JP5931219B2 - アリピプラゾールを含む経口固形製剤、及びアリピプラゾールを含む経口固形製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
(2)得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程、を含む経口固形製剤の製造方法。
(2’)得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程、
を含む経口固形製剤の製造方法。
(3’)工程(2’)で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む項12に記載の経口固形製剤の製造方法。
本発明の第一実施形態の経口固形製剤は、有効成分として平均粒子径が15μm以下のアリピプラゾール水和物結晶、及び薬学的に許容される担体を含む。
ここで、Asは標準溶液の吸光度の差であり、Atは、At10、At20、At30、At45、又はAt60である。
本発明の第一実施形態の経口固形製剤の製造方法は、(1)アリピプラゾールの水和物結晶を粉砕し、平均粒子径が15μm以下の微粉砕結晶を得る工程、及び(2)得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程を含む。
本発明の本発明の第二実施形態の経口固形製剤は、有効成分として平均粒子径が10μm以下の吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶、及び薬学的に許容される担体を含む。
ここで、Asは標準溶液の吸光度の差であり、Atは、At10、At20、At30、At45、又はAt60である。
本発明の経口固形製剤の製造方法は、(1’)吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕し、平均粒子径が10μm以下の微粉砕結晶を得る工程、及び(2’)得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程を含む。
特許3760264号公報の実施例1に基づき調製したアリピプラゾール水和物A結晶をジェットミル(コンパクトジェットミル(JOM-min))に入れ、所望の平均粒子径となるように、エアー圧(押込み圧力、及び粉砕圧力)、及びフィードレートを適宜調整し、乾式粉砕した。粉砕は15分で終了し、アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を得た。粉砕の条件は、所望の平均粒子径となるように適宜調整される。
合成例1
・粗アリピプラゾールの合成
7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(7−HDC)(基準量)に対して、1.7倍容量の精製水、2.0倍モルの無水炭酸カリウム、7.5倍容量のエタノールを加えて、40℃で約0.5時間攪拌した。これに1.1倍モルの4−クロロブチル2−ニトロベンゼンスルフォナート(CBNBS)を加えて、約40℃で約5時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に25倍容量以上の精製水を加えて、約50℃で攪拌洗浄した。結晶を分離し、精製水で洗浄した。
湿式粉砕の運転条件(懸濁液温度、回転数、粉砕羽根形状等)により粒子径を制御して、所望する粒子径のアリピプラゾール水和物A型結晶を調製した。
参考例1で得られたアリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を9.3g(アリピプラゾール無水物モル換算で3mg/tab分を秤取)、直打用乳糖207.0g、トウモロコシデンプン30.0g、結晶セルロース30.0g、ヒドロキシプロピルセルロース6.0gを高速攪拌機(ニーダーミニ(NSK−150、五橋製作所製)に投入し、ブレードを約500rpmで回転させて約10分間混合した。
アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を参考例2〜5で得られた微粉砕粉末に代えた以外は、実施例1と同様の方法により、錠剤を得た。
実施例1〜5の各種錠剤を、40℃/75%RHの開封条件下で1週間、2週間、及び1ヶ月静置し、以下の方法により、溶出率を測定した。
試験液としてpH5.0の酢酸緩衝液を500ml用い、当該試験液に錠剤1個を入れ、試験溶液を調製した。得られた試験溶液を用いて、溶出試験法第2法のパドル法により毎分75回転で試験を行った。なお、前記の酢酸緩衝液は、酢酸1.97g、及び酢酸ナトリウム3水和物9.15gに水を加えて溶かし、1000mlとしたものを用いた。
ここで、Asは標準溶液の吸光度の差であり、Atは、At10、At20、At30、At45、又はAt60である。
上記参考例4と同様にして、アリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を表2に記載の平均粒子径となるように粉砕し調整した(参考例6〜8)。参考例6〜8の得られたアリピプラゾール水和物結晶の微粉砕粉末を用い、上記実施例1と同様に、錠剤を製造した。得られた比較例1〜3の錠剤を、上記実施例4の安定性試験(溶出試験)と同様にして、溶出率を測定した。溶出率を表2に示す。
実施例1において、錠剤の含有成分を以下のようにする以外は、実施例1と同様に錠剤を製造し、実施例4と同様に安定性試験(溶出試験を含む)を行った。表3に安定性試験(溶出試験)の結果を示す。
・粗アリピプラゾールの合成
7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(7−HDC)(基準量)に対して、1.7倍容量の精製水、2.0倍モルの無水炭酸カリウム、7.5倍容量のエタノールを加えて、40℃で約0.5時間攪拌した。これに1.1倍モルの4−クロロブチル2−ニトロベンゼンスルフォナート(CBNBS)を加えて、約40℃で約5時間反応させた。溶媒を留去した後、残渣に25倍容量以上の精製水を加えて、約50℃で攪拌洗浄した。結晶を分離し、精製水で洗浄した。
上記の得られた粗アリピプラゾールをエタノール16倍容量、及び、精製水2倍容量を加え、溶媒還流まで加熱して、完全に溶解させた。ここに、精製水2倍容量を加え再度還流まで加熱し、還流で30分以上撹拌した。次に、10℃以下まで冷却して十分に結晶を析出させた後、固液分離して結晶を得た。得られた結晶を80℃にて24時間乾燥した。
上記の乾燥させた再結晶で得られたアリピプラゾールを、実験用ハンマーミル(小型粉砕機ラボミル:不二パウダル(株)製、型式LM−05)を用いて以下の条件で粉砕した。
主軸回転数:12000rpm
スクリーン:5mmHB
投入速度:約20g/min
前記合成例2で合成された無水物結晶(Lot No.1)の物性を、以下の方法により測定、評価した。
Bruker AXS社製のX線回折装置(D8 ADVANCE)を用いて、粉末X線回折測定法により銅を対陰極として回折角3〜40°の範囲でX線回折パターンを測定した。
前記合成例2で得られたアリピプラゾール約1gを直径約5cmの秤量瓶にそれぞれ量り取り、キムワイプで蓋をし、水を入れたデシケーター内に秤量瓶を入れて静置した。デシケーターごと60℃の乾燥機に入れて24時間静置した。
前記合成例2で得られたアリピプラゾール及び前記吸湿試験実施後のアリピプラゾールのそれぞれを0.1gを精密に量り取り、(株)三菱化学アナリテック製の水分測定装置(CA−200)を用いて、水分測定法(カールフィッシャー法)の電量滴定法により試験を行った。
BUCHI社製の融点測定装置(B−545)を用いて以下の手順で融点を測定した。一端を閉じた毛細管に、底から2.5〜3.5mmの高さとなるように試料を詰めた。130℃までブロックを加熱し、毛細管をブロックに挿入した。130℃〜135℃を3℃/minにて、135℃〜融点までを1℃/minにて加熱し、試料が融け終わる温度を測定した。
・吸湿性の高いアリピプラゾール無水結晶物の微粉砕粉末
上記合成例2で得られたLot.No.1及び2の吸湿性の高いアリピプラゾール無水物結晶を、ハンマーミルを用いて主軸回転数1200rpm、スクリーン5mmヘリンボーン、投入速度 約20g/minで粉砕した。その後、ジェットミル(スパイラルジェットミル(スパイラルJM)又はAOジェットミル(AOJM))で表5に示す機器、エアー圧(押込み圧力、及び粉砕圧力)、及びフィードレートによって乾式粉砕した。
・錠剤の製造方法、及び安定性試験(溶出試験を含む)の方法
上記で調整された微粉砕粉末の参考例9〜12を用いて以下のように錠剤を製造した。
実施例7〜10の各種錠剤を、40℃/75%RHの開封条件下で1週間、2週間、及び1ヶ月静置し、以下の方法により、溶出率を測定した。
試験液としてpH5.0の酢酸緩衝液を500ml用い、当該試験液に錠剤1個を入れ、試験溶液を調製した。得られた試験溶液を用いて、溶出試験法第2法のパドル法により毎分75回転で試験を行った。なお、前記の酢酸緩衝液は、酢酸1.97g、及び酢酸ナトリウム3水和物9.15gに水を加えて溶かし、1000mlとしたものを用いた。
ここで、Asは標準溶液の吸光度の差であり、Atは、At10、At20、At30、At45、又はAt60である。
上記アリピプラゾールの無水物結晶(Lot.No.1)を、ハンマーミルで粉砕したものを用い、実施例7と同様に平均粒子径を算出した。得られた微粉砕粉末の平均粒子径は、27.2μmであった。また、得られた微粉砕粉末の吸湿試験を、実施例7と同様の方法にて行った。吸湿試験の結果、0時間の水分値は0.00重量%であったが、24時間後の水分値は、0.49重量%であった。
実施例7において、錠剤の含有成分を以下のようにする以外は、実施例7と同様に、錠剤を製造し、安定性試験(溶出試験を含む)を行った。表7に安定性試験(溶出試験)の結果を示す。
Claims (17)
- 有効成分としてアリピプラゾールの水和物結晶からなる微粉砕結晶、及び薬学的に許容される担体とを含む経口固形製剤であって、
微粉砕結晶の平均粒子径が1〜10μmである経口固形製剤。 - 微粉砕結晶の平均粒子径が1〜5μmである請求項1に記載の経口固形製剤。
- 微粉砕結晶が平均粒子径2.5μm以上である請求項1又は2に記載の経口固形製剤。
- 製剤形態が、錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項1〜3のいずれかに記載の経口固形製剤。
- 製剤形態が、錠剤、丸剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項1〜3のいずれかに記載の経口固形製剤。
- (1)アリピプラゾールの水和物結晶を粉砕し、平均粒子径が1〜10μmの微粉砕結晶を得る工程、
(2)得られた微粉砕結晶と、薬学的に許容される担体を混合する工程、を含む経口固形製剤の製造方法。 - 経口固形製剤が、錠剤であって、
(3)工程(2)で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む
請求項6に記載の経口固形製剤の製造方法。 - 有効成分として吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶からなる微粉砕粉末、及び薬学的に許容される担体とを含む経口固形製剤であって、微粉砕粉末の平均粒子径が1〜10μmであり、
吸湿性として、温度60℃、湿度100%に保持されたデシケーター中で24時間放置した後の水分含有量が0.40%より多くなり、
平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算される体積平均直径である、
経口固形製剤。 - 微粉砕粉末の平均粒子径が1〜8μmである請求項8に記載の経口固形製剤。
- 微粉砕粉末の平均粒子径が1〜6μmである請求項8に記載の経口固形製剤。
- 微粉砕粉末が平均粒子径2.5μm以上である請求項8〜10のいずれかに記載の経口固形製剤。
- 微粉砕粉末の吸湿性として、温度60℃、湿度100%に保持されたデシケーター中で24時間放置した後の水分含有量が0.809質量%以上である、請求項8〜11のいずれかに記載の経口固形製剤。
- 製剤形態が、錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項8〜12のいずれかに記載の経口固形製剤。
- 製剤形態が、錠剤、丸剤、顆粒剤、又はカプセル剤である請求項8〜13のいずれかに記載の経口固形製剤。
- (1’)吸湿性の高いアリピプラゾールの無水物結晶を粉砕し、平均粒子径が1〜10μmの微粉砕粉末を得る工程、
(2’)得られた微粉砕粉末と、薬学的に許容される担体を混合する工程、
を含む経口固形製剤の製造方法であって、
吸湿性として、温度60℃、湿度100%に保持されたデシケーター中で24時間放置した後の水分含有量が0.40%より多くなり、
平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定器により測定される粒度分布から計算される体積平均直径である
経口固形製剤の製造方法。 - 経口固形製剤が、錠剤であって、
(3’)工程(2’)で得られる混合物を圧縮打錠する工程をさらに含む請求項15に記載の経口固形製剤の製造方法。 - 微粉砕粉末の吸湿性として、温度60℃、湿度100%に保持されたデシケーター中で24時間放置した後の水分含有量が0.809質量%以上である、請求項15又は16に記載の経口固形製剤の製造方法。
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