TW201740947A - 含有阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）之經口固態製劑，及含有阿立哌唑之經口固態製劑的製造方法 - Google Patents

含有阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）之經口固態製劑，及含有阿立哌唑之經口固態製劑的製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明之課題在於提供一種經口固態製劑，其能用比以往更簡易之方法製造，且即便對於低胃酸者亦具有高生物可用度及高溶出性，進一步，亦可確保放置一定期間後之溶出性，及製造該經口固態製劑的簡易製造方法。本發明係有關於：一種含有將作為有效成份之阿立哌唑之水合物結晶粉碎而成的微粉碎結晶、及藥學上容許之載體的經口固態製劑，其微粉碎結晶之平均粒徑為15μm以下；一種含有將作為有效成份之高吸濕性之阿立哌唑無水物結晶粉碎而成的微粉碎粉末、及藥學上容許之載體的經口固態製劑，其微粉碎粉末之平均粒徑為10μm以下；一種經口固態製劑之製造方法，包含(1)將阿立哌唑之水合物結晶粉碎，獲得平均粒徑為15μm以下之微粉碎結晶之步驟、(2)將獲得之微粉碎結晶與藥學上容許之載體混合之步驟；以及一種經口固態製劑之製造方法，包含(1')將高吸濕性之阿立哌唑無水物結晶粉碎，獲得平均粒徑為10μm以下之微粉碎粉末之步驟、(2')將獲得之微粉碎粉末與藥學上容許之載體混合之步驟。

Description

含有阿立哌唑(aripiprazole)之經口固態製劑，及含有阿立哌唑之經口固態製劑的製造方法 發明領域
本發明係有關於一種含有將阿立哌唑水合物或高吸濕性的阿立哌唑之無水物結晶作為有效成份之經口固態製劑，以及一種含有將阿立哌唑水合物或高吸濕性的阿立哌唑之無水物結晶作為有效成份之經口固態製劑之製造方法。
發明背景
阿立哌唑，亦即7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2-羥喹啉或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，已知係在思覺失調症之治療上有效之非典型抗精神病藥物，且已知其無水物結晶(專利文獻1；日本專利特開平2-191256號、以及非專利文獻1；第4回日韓合同分離技術研討會講演要旨集)。
上述之阿立哌唑之無水物結晶係具有高吸濕性之結晶，故具有種種問題點(專利文獻2之段落[0006])。例 如，作為問題點，因具有高吸濕性，無水物之結晶容易水合物化，且水合物化之結晶比起無水物之結晶，在生物可用度及溶出性上較低。特別是，在低胃酸者之生物可用度及溶出性上較低。亞洲系人種中，低胃酸者之存在比率高，若以屬於亞洲系人種之日本人來看，60歲以上之中，低胃酸者之比率可說是約25%。
又，除此之外還有許多高吸濕性所導致之問題，例如，阿立哌唑無水物相對於阿立哌唑水合物的批間變動、保存及處理時吸濕之顧慮，故使包裝成本增加，亦或若抑制包裝成本時之保存安定性降低等，在專利文獻2被提出(專利文獻2之段落[0006])作為問題。
上述專利文獻1及非專利文獻1記載之阿立哌唑無水物結晶雖有具備高吸濕性之問題，但另一方面，因在低胃酸者之生物可用度比阿立哌唑水合物結晶高，且溶出性亦高，故已有各種對於低吸濕性之阿立哌唑無水物結晶之研究正進行及研討中。
其次，該研究及研討之結果，已從新穎阿立哌唑之水合物A成功獲得了低吸濕性且不易水合物化之新穎阿立哌唑之無水物B形結晶(專利文獻2)。
該低吸濕性之阿立哌唑之無水物B形結晶可解決上述種種問題點。
作為該新穎阿立哌唑之無水物B形結晶的製造方法，在專利文獻2中，係以將周知之阿立哌唑水合物(較佳為一水合物)粉碎，製造出新穎阿立哌唑水合物A，再將 該水合物A加熱，以製造出新穎之阿立哌唑之無水物B形結晶。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開平2-191256號公報(日本專利特許第2608788號)
專利文獻2：日本專利特許第3760264號公報
非專利文獻
非專利文獻1：青木聰之等人(Satoshi Aoki et al.)，「有關阿立哌唑之結晶變形之研究(Study on Crystal Transformation of Aripiprazol)，第4回日韓合同分離技術研討會(1996年10月6日~8日)講演要旨集，第937~940頁(發行：日本國)
發明概要
然而，上述專利文獻2之製造方法中，製造步驟眾多，若能將對於低胃酸者之生物可用度及溶出性高的經口固態製劑以簡易的方法製造，則能抑制時間及經費等。
故，本發明之目的在於提供一種能用比習知更簡易之方法製造，對於低胃酸者亦具有高生物可用度及高溶出性，且亦能確保放置一定期間後之溶出性之經口固態製劑。
進一步地，本發明之目的亦在於提供一種將生物 可用度及溶出性高，且亦能確保放置一定期間後之溶出性之經口固態製劑，用簡易方法製造之方法。
本發明人等在種種研討後之結果，毅然使用了以往該業者認為不能使用作為醫藥品，生物可用度及溶出性低之阿立哌唑水合物結晶，而解決了課題。
又，本發明人等在種種研討後之結果，毅然使用了以往該業者認為不能使用作為醫藥品之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶，亦即，因吸濕性高，故保存一定期間後時之溶出性會降低之阿立哌唑無水物結晶，而解決了課題。
亦即，本發明之第一實施型態，係將阿立哌唑之水合物結晶單純地粉碎成特定範圍之平均粒徑，藉由使用該微粉碎之結晶，可提供一種具有與含阿立哌唑無水物B形結晶之經口固態製劑幾乎相同程度之高生物可用度及溶出性，且亦能確保放置一定期間後之溶出性的經口固態製劑。
又，本發明之第一實施型態可提供一種簡易之製造方法，係將阿立哌唑之水合物結晶單純地微粉碎，可將所獲得微粉碎之結晶直接使用於經口固態製劑之製造。例如可省下專利文獻2所記載之製造方法中，將阿立哌唑之水合物A加熱乾燥之步驟。
本發明之第一實施型態提供以下之項1~項7所記載之經口固態製劑、及製造該經口固態製劑之方法。
項1.一種經口固態製劑，係含有將作為有效成份之阿立哌唑之水合物結晶粉碎而成之微粉碎結晶、及藥學上容許之載體之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為15μm以下。
項2.如項1之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為14μm以下。
項3.如項1之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為10μm以下。
項4.如項1之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為5μm以下。
項5.如項1~4中任一項之經口固態製劑，其中微粉碎結晶係平均粒徑1μm以上。
項6.一種經口固態製劑之製造方法，包含(1)將阿立哌唑之水合物結晶粉碎，獲得平均粒徑為15μm以下之微粉碎結晶之步驟；(2)將獲得之微粉碎結晶與藥學上容許之載體混合之步驟。
項7.如項6.之經口固態製劑之方法，其中該經口固態製劑為錠劑，且更包含：(3)將步驟(2)所獲得之混合物壓縮製錠之步驟。
又，本發明之第二實施型態，係將吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶單純地粉碎成特定範圍之平均粒徑，藉由使用該微粉碎之結晶，可提供一種能確保放置一定期間後之溶出性，且具有與含阿立哌唑無水物B形結晶之經口固 態製劑幾乎相同程度之高生物可用度及溶出性的經口固態製劑。
又，本發明之第二實施型態可提供一種簡易之製造方法，係藉由將吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶單純地微粉碎，可將所獲得微粉碎之結晶直接使用於經口固態製劑之製造。例如可省下專利文獻2所記載之製造方法中，將阿立哌唑之水合物A加熱乾燥之步驟。
本發明係提供以下之項8~項13之經口固態製劑、及製造該經口固態製劑之方法者。
項8.一種經口固態製劑，係含有將作為有效成份之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶粉碎而作成之微粉碎結晶、及藥學上容許之載體之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為10μm以下。
項9.如項8之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為8μm以下。
項10.如項8之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為6μm以下。
項11.如項8~10中任一項之經口固態製劑，其中微粉碎結晶係平均粒徑1μm以上。
項12.一種經口固態製劑之製造方法，包含：(1')將吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶粉碎，獲得平均粒徑為10μm以下之微粉碎結晶之步驟；(2')將獲得之微粉碎結晶與藥學上容許之載體混合之步驟。
項13.如項12.之經口固態製劑之方法，其中該經口固態製劑為錠劑，且更包含：(3')將步驟(2')所獲得之混合物壓縮製錠之步驟。
本發明之第一實施型態之效果係如下。
本發明之第一實施型態可提供一種能用比習知更簡易之方法製造，對於低胃酸者亦具有高生物可用度及高溶出性，且亦能確保放置一定期間後之溶出性之經口固態製劑。
又，藉由本發明之第一實施型態，可提供一種將生物可用度及溶出性高，且亦能確保放置一定期間後之溶出性之經口固態製劑，用簡易方法製造之方法。
依據本發明之第一實施型態，藉由將作為有效成份之阿立哌唑水合物結晶之粒子的平均粒徑設定為特定之較低範圍，能獲得不受外部環境(例如外部之濕度等)影響、溶出性高、且不損及放置一定期間後之溶出性的經口固態製劑。
又，本發明之第一實施型態之經口固態製劑，若將製劑以泡罩包裝(以PTP薄膜包裝)時則不需要鋁製枕式包裝，若將製劑封入瓶中時則不需要乾燥劑。
又，依據本發明之第一實施型態之經口固態製劑之製造方法，所獲得之經口固態製劑不會受作為有效成份之阿立哌唑的吸濕性影響、溶出性高、不會損及放置一定時間後之錠劑的溶出性。因此，例如在錠劑之製造過程中， 不僅可使用如濕式顆粒壓縮法(先調製出經過控制水分之顆粒並乾燥)般減少顆粒水分之製造步驟，而還可用如直接壓縮法或乾式顆粒壓縮法之製錠法來簡便地製造。
本發明之第二實施型態之效果係如下。
本發明之第二實施型態可提供一種能用比習知更簡易之方法製造，對於低胃酸者亦具有高生物可用度及高溶出性，且亦能確保放置一定期間後之溶出性之經口固態製劑。
又，藉由本發明之第二實施型態，可提供一種製造方法，係可用簡易方法製造出經口固態製劑，其能確保放置一定期間後之溶出性，故其係生物可用度及溶出性較高之經口固態製劑。
又，依據本發明之第二實施型態，藉由將作為有效成份之高吸濕性阿立哌唑無水物結晶之粒子的平均粒徑設定為特定之較低範圍，能獲得不受外部環境(例如外部之濕度等)影響，且不損及放置一定期間後之溶出性的經口固態製劑。
又，本發明之第二實施型態之經口固態製劑，若將製劑以泡罩包裝(以PTP薄膜包裝)時則不需要鋁製枕式包裝，若將製劑封入瓶中時則不需要乾燥劑。
又，依據本發明之第二實施型態之經口固態製劑之製造方法，所獲得之經口固態製劑不僅不會受作為有效成份之高吸濕性阿立哌唑無水物結晶的吸濕性影響、剛製造出時之溶出性高，而且還不會損及放置一定時間後之製 劑的溶出性。因此，例如在錠劑之製造過程中，不僅可使用如濕式顆粒壓縮法(先調製出經過控制水分之顆粒並乾燥)般減少顆粒水分之製造步驟，而還可用如直接壓縮法或乾式顆粒壓縮法之製錠法來簡便地製造。
用以實施發明之形態
本說明書中，關於「含有」之敘述，包含了「含有」、「實質上僅由…構成」及「僅由…構成」意義之概念。
1.本發明之第一實施型態之經口固態製劑
本發明之第一實施型態之經口固態製劑係含有作為有效成份之平均粒徑為15μm以下之阿立哌唑水合物結晶、及藥學上容許之載體。
本發明中可使用之阿立哌唑水合物結晶並無特別限定，可使用任一結晶。
例如，作為阿立哌唑之水合物結晶，可舉出特許3760264之參考例3、及實施例1記載之水合物結晶。
以往，與阿立哌唑無水物結晶相比，阿立哌唑之水合物結晶所獲得之經口固態製劑之溶出實驗中的溶出性較低，且在時間經過的同時，有溶出性降得更低之傾向，但在本發明中，藉由將阿立哌唑水合物結晶之粒徑設定為特定之平均粒徑，可抑制溶出性之低落。
且，在調製錠劑後，還能獲得在放置了一定期間之情況下還能確保溶出性之優異效果。
作為本發明中可使用之阿立哌唑之水合物結晶 並無特別限定，可舉出專利文獻2之結晶形態，具體而言，可舉出阿立哌唑水合物A、及非專利文獻1之阿立哌唑Type3。該等之結晶形態可藉由專利文獻2、及非專利文獻1記載方法來調製出任一者。
作為阿立哌唑之水合物結晶之平均粒徑，係約15μm以下，以約14μm以下為佳，以約10μm以下為較佳，以約5μm以下為更佳。藉由將阿立哌唑之水合物結晶之平均粒徑設為約15μm以下，所獲得之經口固態製劑之溶出性高，及可確保放置一定期間後之溶出性。
藉由設成如此之特定平均粒徑，於經口固態製劑在調劑後初期之溶出試驗及經過時間後之溶出試驗中的溶出率中，能達成在pH5下過60分鐘後之溶出率約60%以上(能維持最高血中濃度(Cmax)之溶出率)。
又，阿立哌唑之水合物結晶之平均粒徑並無特別限定，但從防止因再凝集造成平均粒徑增大之觀點、能使阿立哌唑之水合物結晶之粉碎時間不過度地花費而能降低成本之觀點、使之更容易掌控之觀點來看，係以約1μm以上為佳，以約2μm以上為佳，以約2.5μm以上為最佳。特別是，藉由將阿立哌唑之水合物結晶之平均粒徑設為約2μm以上，較佳為約2.5μm以上時，作為有效成份之阿立哌唑水合物結晶之溶出性不會產生不均，從可安定地供給溶出性優異之經口固態製劑之觀點來看，係屬較佳。
作為更具體的阿立哌唑水合物結晶之平均粒徑的範圍，係以約1~15μm(特別是約2~15μm，其中特別是約 2.5~15μm)為佳，以約1~14μm(特別是約2~14μm，其中特別是約2.5~14μm)為較佳，以約1~10μm(特別是約2~10μm，其中特別是約2.5~10μm)為更佳，又以約1~5μm(特別是約2~5μm，其中特別是約2.5~5μm)為更佳。
前述"平均粒徑"係指以雷射折射繞射式粒度分佈測定器所測定之粒度分佈來計算出的體積平均直徑。
前述特定粒子之粒度比率可由雷射折射繞射式粒度分佈測定器所測定之粒度分佈來計算。
又，以上述方法測定之平均粒徑亦可由光學顯微鏡來測定。測定方法係依據日本藥典之方法[例如，第十六改正 日本藥典解說書 厚生勞動省告示65號(平成23年3月24日)B.一般試驗法3.04粒度測定法1.第1法光學顯微鏡法]。依據日本藥典之方法來測定時，平均粒徑會是例如3~20μm範圍內之數值。
經口固態製劑中，阿立哌唑之水合物結晶係以含有約0.5~80重量%為佳，以約1~70重量%為較佳。
本發明之經口固態製劑中，作為藥學上可容許之載體，可舉出醫藥製劑中通常使用之填充劑、增量劑、結合劑、加濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤澤劑等稀釋劑、賦形劑。
本發明之醫藥組成物之製劑型態可為一般醫藥製劑之型態，例如錠劑、速熔錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等。
在成形為錠劑之型態之際，可廣泛使用於該領域 所熟知之各種載體。作為其例，可舉出例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、木醣醇、甘露醇、丁四醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、清糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯氫吡咯酮等結合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、寒天粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯基山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂酸硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂、可可脂、加氫油等崩解抑制劑；第4級銨鹽基、月桂酸硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。錠劑更可因應需要而作成施加通常劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠包覆錠、腸溶包覆錠、薄膜塗佈錠或雙重錠、多層錠。
在成形為丸劑之型態之際，可廣泛使用於該領域以往周知者作為載體。作為其例，可舉出例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等結合劑；昆布糖、寒天等崩解劑等。
關於膠囊劑，可依據通常方法，將阿立哌唑之水合物結晶與上述例示之各種載體混合並填充於硬質明膠膠囊、軟質膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等來調製。
於醫藥組成物中更可因應需要而含有著色劑、保 存劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他醫藥品。
在成形為顆粒之型態之際，可採用濕式造粒：將液體(通常為水或含有結合劑之水溶液)加入阿立哌唑之水合物結晶、含有載體之造粒成份之混合粉體而成粒來製造。作為載體，可廣泛使用該領域中周知者，可舉例如賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、保濕劑、吸收促進劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等。作為該等之具體例，可舉出前述之物。
本發明之經口固態製劑在溶出試驗法中，在pH5下60分鐘後之溶出率只要有約60%以上即可。在pH5下60分鐘後之溶出率若有約60%以上，所投藥之經口固態製劑中的有效成份能在體內被充分地吸收，從可維持最高血中濃度(Cmax)之觀點來看，係屬較佳。
又，作為溶出試驗法，係依據日本藥典16改正之溶出試驗法(槳法)，並以下述方法為依據之方法。
作為試驗液，使用pH5.0醋酸緩衝液500ml，於該試驗液加入經口固態製劑(錠劑)1個，調製試驗溶液。使用所獲得之試驗溶液，依據溶出試驗法第2法之槳法，在每分鐘75轉下進行試驗。又，前述醋酸緩衝液係使用將醋酸1.97g、及醋酸鈉3水合物9.15g加水溶解並調製成1000ml者。
作為標準溶液，精密測量阿立哌唑標準品0.05g，添加乙醇(95%)溶解，並正確地使之成為50ml。正確地量取該液6ml，加入試驗液並正確地使之成為1000ml。
將試驗溶液及標準溶液以孔徑10或20μm之過濾 器過濾，將濾液導入裝有流動槽(層長10mm)之分光光度計，依據紫外光可見光吸光度測定法來進行試驗，分別測定在波長249nm下之吸光度與325nm下之吸光度之差At10、At20、At30、At45、At60及As。又，At10、At20、At30、At45及At60係表示在溶出試驗開始後，10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、及60分鐘後之試驗溶液之吸光度差，As係表示標準溶液之吸光度之差。
相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)可由接下來的式子求得。相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)=阿立哌唑之標準品之量(mg)×At×As×2。
在此，As為標準溶液之吸光度之差，At為At10、At20、At30、At45、或At60。
更具體來說，上述溶出試驗法中溶出率之測定方法可用以下所示實施例之試驗例1所示方法來測定。
本發明之經口固態製劑之投藥方法並無特別限制，可採用因應患者之年齡、性別等其他條件(疾患之程度等)之方法來經口投藥。
本發明之經口固態製劑之投藥量可依據用法、患者年齡、性別等其他條件(疾患之程度等)等來作適宜選擇，作為有效成份之阿立哌唑的量通常為每1日體重每1kg約0.1~10mg左右為佳。又，經口固態製劑(錠劑)每1個(1錠)當中含有阿立哌唑在約1~100mg左右之範圍內，以含有1~30mg左右為較佳。
本發明之經口固態製劑對於下述係屬有效：包 含伴隨認知障礙之難治性(治療抵抗性、慢性)思覺失調症、非伴隨認知障礙之難治性(治療抵抗性、慢性)思覺失調症等之思覺失調症、包含輕度焦慮(mild anxiety)之焦慮、包含雙極性障礙急性躁症(bipolar disorder acutemania)等急性躁症(acute mania)之躁症、包含雙極性障礙(bipolar disorder)、雙極性障礙憂鬱症(bipolar disorder depression)之憂鬱症、自閉症、唐氏症、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder；ADHD)、阿茲海默症、帕金森氏症等神經變性疾患、恐慌、強迫症(obsessive compulsive disorder；OCD)、睡眠障礙(sleep disorder)、性功能不全、酒精及藥物中毒、嘔吐、動暈症(motion sickness)、肥胖、偏頭痛、認知障礙等中樞神經疾患之預防及治療、重度憂鬱症、伴隨認知症之週邊症狀；BPSD(Behavioral and Psychologicala Symptoms of Dementia)、妥瑞氏症候群、心因性暴食症、慢性疼痛/纖維筋痛症/慢性疲勞症候群。
2.本發明之第一實施型態之經口固態製劑之製造方法。
本發明之第一實施型態之經口固態製劑之製造方法係包含(1)將阿立哌唑之水合物結晶粉碎，獲得平均粒徑為15μm以下之微粉碎結晶之步驟、(2)將獲得之微粉碎結晶與藥學上容許之載體混合之步驟。
步驟(1)所獲得之微粉碎結晶在被粉碎後，直接可使用於接下來的步驟(2)。例如，粉碎後不經過乾燥而可直接使用於經口固態製劑之製造。
步驟(1)所使用的阿立哌唑之水合物結晶可使用與前述「1.本發明之第一實施型態之經口固態製劑」所舉出者相同之水合物結晶。
作為步驟(1)中將阿立哌唑之水合物結晶粉碎之方法並無特別限定，可使用乾式或濕式，可使用各種粉碎方法、粉碎裝置。粉碎之步驟可適宜選擇或適宜組合使本發明所使用之阿立哌唑之水合物結晶能變成本發明之特定範圍的平均粒徑之方法、裝置、條件來進行。從簡易操作之觀點來看，係以乾式來粉碎為佳。
步驟(1)中之粉碎，若採用以乾式來粉碎之方法時，作為所使用的粉碎機，可使用噴射磨機、球磨機(例如Dyno粉碎機)，還可加上其他低能量粉碎機(例如輥磨機)及高能量粉碎機。又，作為高能量粉碎機，可舉例如Netzsch粉碎機、DC粉碎機、及Planetary粉碎機等。
特別是以噴射磨機作為粉碎機時，被粉碎的阿立哌唑之水合物結晶之平均粒徑係依據二種類的氣壓(將粉體送入粉碎室之「押壓」及送入直接粉碎室之「粉碎壓」)、以及「粉體之供給速度(投料速率)」而被設定。基本上若將氣壓設定較高、粉體之供給速度(投料速率)設定較小時，粉碎力會提昇，粒徑會有變小的傾向。
步驟(1)中之粉碎，若採用以濕式來粉碎之方法時，作為所使用的粉碎機，可使用高壓均質機、珠磨機。
步驟(2)係將前述步驟(1)中已粉碎之阿立哌唑之水合物結晶與藥學上可容許之載體混合之步驟。
作為步驟(2)中所使用的藥劑學上可容許之載體，可使用與前述「1.本發明之第一實施型態之經口固態製劑」所舉出者相同之物。
作為步驟(2)中的混合方法並無特別限制，係將已粉碎之阿立哌唑之水合物結晶與作為藥學上可容許載體之賦形劑、結合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、保濕劑、吸附劑等混合。
該阿立哌唑水合物結晶之粉末與藥學上可容許載體之粉末可用乾式混合，亦可用濕式造粒來混合，並形成顆粒。
濕式造粒可使用流床造粒法、混練造粒法、擠出造粒法、滾動造粒法等各種方法。
例如在流床造粒法中，將含有各種載體之造粒成份藉由供氣氣體混合，接著邊讓造粒成份流動邊噴出液體並進行造粒。在混練造粒法中，將含有各種載體之造粒成份藉由攪拌混合，接著邊攪拌造粒成份邊添加液體液體並進行造粒。
造粒後，因應需要進行過篩來整理顆粒之大小。對如此獲得之顆粒施以乾燥處理。
作為乾燥方法，可廣泛利用周知之方法。作為乾燥機，可舉例如流床乾燥機、送風乾燥機、真空乾燥機等。使用流床乾燥機時，例如在風量0.5~50m3/分鐘、供氣溫度70~100℃下乾燥10分鐘~1小時左右即可。
步驟(2)所獲得之混合物中，阿立哌唑之水合物 結晶之含有比例係以設定成與上述「1.本發明之第一實施型態之經口固態製劑」相同之範圍為佳。
又，本發明之經口固態製劑之製造方法中，經口固態製劑為錠劑時，更包含有將前述步驟(2)所獲得之混合物壓縮製錠之步驟。
又，對於前述步驟(2)所獲得之混合物更進一步添加潤滑劑一事，從接著進行之步驟(3)製錠時，抑制原料粉末附著於製錠機上的觀點來看，係屬較佳。
作為步驟(3)壓縮製錠之壓縮方法，可舉出各種方法，可舉例如濕式顆粒壓縮法、直接粉末壓縮法、乾式顆粒壓縮法等，然而透過直接粉末壓縮法(直接壓錠法)獲得，則從不需要像濕式顆粒壓縮法或乾式顆粒壓縮法般要先調製顆粒之繁雜步驟，可簡便地製造錠劑之觀點來看，係屬較佳。一般來說，含有阿立哌唑作為有效成份時，透過直接壓錠法獲得之經口固態製劑會有溶出性降低之傾向。對此，本發明中，作為有效成份之阿立哌唑水合物結晶的平均粒徑在特定範圍內，故可獲得使用直接壓錠法也不會降低溶出率之符合期望的經口固態製劑。
又，藉由本發明之製造方法獲得之經口固態製劑若為錠劑，亦可作成雙重錠、多層錠。
又，在不損及屬於本發明效果之溶出性的範圍內還可以進一步因應需要進行施加錠皮之步驟，例如可製造糖衣錠、明膠包覆錠、腸溶包覆錠、薄膜塗佈錠。
由本發明之製造方法所獲得之經口固態製劑，可 獲得具有前述「1.本發明之第一實施型態之經口固態製劑」所舉出之溶出試驗法的溶出率之經口固態製劑。
3.本發明之第二實施型態之經口固態製劑
本發明之本發明之第二實施型態之經口固態製劑係含有平均粒徑10μm以下之高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶作為有效成份、及藥學上容許之載體。
本發明可使用之高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶並無特別限制，可為任一結晶。例如，作為高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶，可舉出專利文獻2(特許3760264)之參考例1、及參考例2所記載之無水物結晶、專利文獻1(特開平2-191256號公報)之阿立哌唑無水物結晶、非專利文獻1之阿立哌唑Type1。
又，高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶之製造方法並無特別限定，可使用周知之製造方法。可舉例如專利文獻1(特開平2-191256號公報)之實施例1所記載，即讓7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫-2-羥喹啉與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反應之製造方法、與專利文獻2及非專利文獻1記載之製造方法。
又，作為高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶，係具有下述吸濕性之阿立哌唑無水物結晶：在維持於溫度60℃、濕度100%之乾燥器中放置24小時後的水分含量比0.40%更多。又，水分含量較佳為4.5%以下，更佳為3.9%以下。
以往，高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶若暴露於濕氣，會變化為帶水分之阿立哌唑水合物，故調製製劑之 後若經過一段時間，會有無法確保溶出性之傾向，但藉由將上述平均粒徑縮小，仍能獲得即使是因水分而變化成阿立哌唑水合物，放置一定期間後之錠劑溶出試驗之溶出率還能被確保之優異效果。
作為高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶之平均粒徑，係約10μm以下，以約8μm以下為佳，以約6μm以下為較佳。藉由將高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶之平均粒徑設定為約10μm以下，不但剛製造出時之經口固態製劑之溶出性高，而且還不會損及而能確保放置一定時間後之製劑的溶出性。
藉由設成如此之特定平均粒徑，於經口固態製劑在調劑後初期之溶出試驗及經過時間後之溶出試驗中的溶出率中，能達成在pH5下過60分鐘後之溶出率約60%以上(能維持最高血中濃度(Cmax)之溶出率)。
又，高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶之平均粒徑並無特別限定，但從防止因再凝集造成平均粒徑增大之觀點、能使阿立哌唑之結晶之粉碎時間不過度地花費而能降低成本之觀點、使之更容易掌控之觀點來看，係以約1μm以上為佳，以約2μm以上為佳，以約2.5μm以上為最佳。特別是，藉由將阿立哌唑之無水物結晶之平均粒徑設為約2μm以上，較佳為約2.5μm以上時，作為有效成份之高吸濕性的阿立哌唑無水物結晶之溶出性不會產生不均，從可安定地供給溶出性優異之經口固態製劑之觀點來看，係屬較佳。
作為更具體的阿立哌唑無水物結晶之平均粒徑的範圍，係以約1~10μm(特別是約2~10μm，其中特別是約2.5~10μm)為佳，以約1~8μm(特別是約2~8μm，其中特別是約2.5~8μm)為較佳，以約1~6μm(特別是約2~6μm，其中特別是約2.5~6μm)為更佳。
前述"平均粒徑"係指以雷射折射繞射式粒度分佈測定器所測定之粒度分佈來計算出的體積平均直徑。
前述特定粒子之粒度比率可由雷射折射繞射式粒度分佈測定器所測定之粒度分佈來計算。
又，以上述方法測定之平均粒徑亦可由光學顯微鏡來測定。測定方法係依據日本藥典之方法[例如，第十六改正 日本藥典解說書 厚生勞動省告示65號(平成23年3月24日)B.一般試驗法3.04粒度測定法1.第1法光學顯微鏡法]。依據日本藥典之方法來測定時，平均粒徑會是例如3~15μm範圍內之數值。
經口固態製劑中，阿立哌唑之結晶係以含有約0.5~80重量%為佳，以約1~70重量%為較佳。
本發明之經口固態製劑中，作為藥學上可容許之載體，可舉出醫藥製劑中通常使用之填充劑、增量劑、結合劑、加濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤澤劑等稀釋劑、賦形劑。
本發明之醫藥組成物之製劑型態可為一般醫藥製劑之型態，例如錠劑、速熔錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等。
在成形為錠劑之型態之際，可廣泛使用於該領域所熟知之各種載體。作為其例，可舉出例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、木醣醇、甘露醇、丁四醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、清糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯氫吡咯酮等結合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、寒天粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯基山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂酸硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂、可可脂、加氫油等崩解抑制劑；第4級銨鹽基、月桂酸硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。錠劑更可因應需要而作成施加通常劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠包覆錠、腸溶包覆錠、薄膜塗佈錠或雙重錠、多層錠。
在成形為丸劑之型態之際，可廣泛使用於該領域以往周知者作為載體。作為其例，可舉出例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等結合劑；昆布糖、寒天等崩解劑。
關於膠囊劑，可依據通常方法，將吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶與上述例示之各種載體混合並填充於硬質明膠膠囊、軟質膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等來調製。
於醫藥組成物中更可因應需要而含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他醫藥品。
在成形為顆粒之型態之際，可採用濕式造粒：將液體(通常為水或含有結合劑之水溶液)加入吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶、含有載體之造粒成份之混合粉體而成粒來製造。作為載體，可廣泛使用該領域中周知者，可舉例如賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、保濕劑、吸收促進劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等。作為該等之具體例，可舉出前述之物。
本發明之經口固態製劑在溶出試驗法中，在pH5下60分鐘後之溶出率只要有約60%以上即可。在pH5下60分鐘後之溶出率若有約60%以上，所投藥之經口固態製劑中的有效成份能在體內被充分地吸收，從可維持最高血中濃度(Cmax)之觀點來看，係屬較佳。
又，作為溶出試驗法，係依據日本藥典16改正之溶出試驗法(槳法)，並以下述方法為依據之方法。
作為試驗液，使用pH5.0醋酸緩衝液500ml，於該試驗液加入經口固態製劑(錠劑)1個，調製試驗溶液。使用所獲得之試驗溶液，依據溶出試驗法第2法之槳法，在每分鐘75轉下進行試驗。又，前述醋酸緩衝液係使用將醋酸1.97g、及醋酸鈉3水合物9.15g加水溶解並調製成1000ml者。
作為標準溶液，精密量取阿立哌唑標準品0.05g，添加乙醇(95%)溶解，並正確地使之成為50ml。正確地量取 該液6ml，加入試驗液並正確地使之成為1000ml。
將試驗溶液及標準溶液以孔徑10或20μm之過濾器過濾，將濾液導入裝有流動槽(層長10mm)之分光光度計，依據紫外光可見光吸光度測定法來進行試驗，分別測定在波長249nm下之吸光度與325nm下之吸光度之差At10、At20、At30、At45、At60及As。又，At10、At20、At30、At45及At60係表示在溶出試驗開始後，10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、及60分鐘後之試驗溶液之吸光度差，As係表示標準溶液之吸光度之差。
相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)可由接下來的式子求得。相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)=阿立哌唑之標準品之量(mg)×At×As×2。
在此，As為標準溶液之吸光度之差，At為At10、At20、At30、At45、或At60。
更具體來說，上述溶出試驗法中溶出率之測定方法可用以下所示實施例之試驗例2所示方法來測定。
本發明之經口固態製劑之投藥方法並無特別限制，可採用因應患者之年齡、性別等其他條件(疾患之程度等)之方法來經口投藥。
本發明之經口固態製劑之投藥量可依據用法、患者年齡、性別等其他條件(疾患之程度等)等來作適宜選擇，作為有效成份之阿立哌唑的量通常為每1日體重每1kg約0.1~10mg左右為佳。又，經口固態製劑(錠劑)每1個(1錠)當中含有阿立哌唑在約1~100mg左右之範圍內，以含有 1~30mg左右為較佳。
本發明之經口固態製劑對於下述係屬有效：包含伴隨認知障礙之難治性(治療抵抗性、慢性)思覺失調症、非伴隨認知障礙之難治性(治療抵抗性、慢性)思覺失調症等之思覺失調症、包含輕度焦慮(mild anxiety)之焦慮、包含雙極性障礙急性躁症(bipolar disorder acutemania)等急性躁症(acute mania)之躁症、包含雙極性障礙(bipolar disorder)、雙極性障礙憂鬱症(bipolar disorder depression)之憂鬱症、自閉症、唐氏症、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder；ADHD)、阿茲海默症、帕金森氏症等神經變性疾患、恐慌、強迫症(obsessive compulsive disorder；OCD)、睡眠障礙(sleep disorder)、性功能不全、酒精及藥物中毒、嘔吐、動暈症(motion sickness)、肥胖、偏頭痛、認知障礙等中樞神經疾患之預防及治療、重度憂鬱症、伴隨認知症之週邊症狀；BPSD(Behavioral and Psychologicala Symptoms of Dementia)、妥瑞氏症候群、心因性暴食症、慢性疼痛/纖維筋痛症/慢性疲勞症候群。
4.本發明之第二實施型態之經口固態製劑之製造方法。
本發明之第一實施型態之經口固態製劑之製造方法係包含(1')將吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶粉碎，獲得平均粒徑為10μm以下之微粉碎結晶之步驟、及(2')將獲得之微粉碎結晶與藥學上容許之載體混合之步驟。
步驟(1')所獲得之微粉碎結晶在被粉碎後，直接 可使用於接下來的步驟(2')。例如，粉碎後不經過乾燥而可直接使用於經口固態製劑之製造。
步驟(1')所使用的吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶可使用與前述「3.本發明之第二實施型態之經口固態製劑」所舉出者相同之無水物結晶。
作為步驟(1')中將吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶粉碎之方法並無特別限定，可使用乾式或濕式，可使用各種粉碎方法、粉碎裝置。粉碎之步驟可適宜選擇或適宜組合使本發明所使用之吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶能變成本發明之特定範圍的平均粒徑之方法、裝置、條件來進行。從簡易操作之觀點來看，係以乾式來粉碎為佳。
步驟(1')中，採用以乾式來粉碎之方法時，作為所使用的粉碎機，可使用噴射磨機、球磨機(例如Dyno粉碎機)，還可加上其他低能量粉碎機(例如輥磨機)及高能量粉碎機。又，作為高能量粉碎機，可舉例如Netzsch粉碎機、DC粉碎機、及Planetary粉碎機等。
特別是以噴射磨機作為粉碎機時，被粉碎的吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶之平均粒徑係依據二種類的氣壓(將粉體送入粉碎室之「押壓」及送入直接粉碎室之「粉碎壓」)、以及「粉體之供給速度(投料速率)」而被設定。基本上若將氣壓設定較高、粉體之供給速度(投料速率)設定較小時，粉碎力會提昇，粒徑會有變小的傾向。
步驟(1')中之粉碎，採用以濕式來粉碎之方法時，作為所使用的粉碎機，可使用高壓均質機、珠磨機。
步驟(2')係將前述步驟(1')中已粉碎之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶與藥學上可容許之載體混合之步驟。
作為步驟(2')中所使用的藥劑學上可容許之載體，可使用與前述「3.本發明之第二實施型態之經口固態製劑」所舉出者相同之物。
作為步驟(2')中的混合方法並無特別限制，係將已粉碎之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶與作為藥學上可容許載體之賦形劑、結合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、保濕劑、吸附劑等混合。
該吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶之粉末與藥學上可容許載體之粉末可用乾式混合，亦可用濕式造粒來混合，並形成顆粒。
濕式造粒可使用流床造粒法、混練造粒法、擠出造粒法、滾動造粒法等各種方法。
例如在流床造粒法中，將含有各種載體之造粒成份藉由供氣氣體混合，接著邊讓造粒成份流動邊噴出液體並進行造粒。在混練造粒法中，將含有各種載體之造粒成份藉由攪拌混合，接著邊攪拌造粒成份邊添加液體並進行造粒。
造粒後，因應需要進行過篩來整理顆粒之大小。對如此獲得之顆粒施以乾燥處理。
作為乾燥方法，可廣泛利用周知之方法。作為乾燥機，可舉例如流床乾燥機、送風乾燥機、真空乾燥機等。 使用流床乾燥機時，例如在風量0.5~50m3/分鐘、供氣溫度70~100℃下乾燥10分鐘~1小時即可。
步驟(2')所獲得之混合物中，吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶之含有比例係設定成與前述「3.本發明之第二實施型態之經口固態製劑」相同之範圍為佳。
又，本發明之經口固態製劑之製造方法中，經口固態製劑為錠劑時，更包含有將前述步驟(2')所獲得之混合物壓縮製錠之步驟。
又，對於前述步驟(2')所獲得之混合物更進一步添加潤滑劑一事，從接著進行之步驟(3')製錠時，抑制原料粉末附著於製錠機上的觀點來看，係屬較佳。
作為步驟(3')壓縮製錠之壓縮方法，可舉出各種方法，可舉例如濕式顆粒壓縮法、直接粉末壓縮法、乾式顆粒壓縮法等，然而透過直接粉末壓縮法(直接壓錠法)獲得，則從不需要像濕式顆粒壓縮法或乾式顆粒壓縮法般要先調製顆粒之繁雜步驟，可簡便地製造錠劑之觀點來看，係屬較佳。一般來說，含有阿立哌唑作為有效成份時，透過直接壓錠法獲得之經口固態製劑會有溶出性降低之傾向。對此，本發明中，作為有效成份之阿立哌唑無水物結晶的平均粒徑在特定範圍內，故可獲得使用直接壓錠法也不會降低溶出率之符合期望的經口固態製劑。
又，藉由本發明之製造方法獲得之經口固態製劑若為錠劑，亦可作成雙重錠、多層錠。
又，在不損及屬於本發明效果之溶出性的範圍內 還可以進一步因應需要進行施加錠皮之步驟，例如可製造糖衣錠、明膠包覆錠、腸溶包覆錠、薄膜塗佈錠。
由本發明之製造方法所獲得之經口固態製劑，可獲得具有前述「3.本發明之第二實施型態之經口固態製劑」所舉出之溶出試驗法的溶出率之經口固態製劑。
實施例
以下，列舉出實施例及比較例並詳細說明本發明，但本發明並不為該等實施例所限制。
以下列出本發明之第一實施型態之實施例及比較例。
又，以下之參考例、及實施例所使用之阿立哌唑水合物結晶係基於特許3760264號公報而調製者。
參考例1~3、參考例5(阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末)。
將依據特許3760264號公報之實施例1所調製之阿立哌唑水合物A結晶放入噴射磨機(緻密噴射磨機(JOM-min))，以使其成為所期望之平均粒徑的方式來適宜調整氣壓(押壓力、及粉碎壓力)及投料速率並進行乾式粉碎。粉碎在15分鐘終了，獲得阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末。粉碎 之條件係以成為所期望之平均粒徑的方式來適宜調整。
參考例4(阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末)
合成例1
粗製阿立哌唑之合成
相對於7-氫氧基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7-HDC)(基準量)，加入1.7倍容量的精製水、2.0倍莫耳之無水碳酸鉀、7.5倍容量之乙醇，在40℃下攪拌約0.5小時。於此加入1.1倍莫耳之4-氯丁基2-硝基苯磺酸鹽(CBNBS)，在約40℃下反應約5小時。將溶劑蒸餾除去後，於殘渣加入25倍容量以上的精製水，在約50℃下進行攪拌洗淨。將結晶分離，並以精製水洗淨。
於獲得之wet晶加入14倍容量的精製水、1.07倍莫耳之無水碳酸鉀、及1.0倍莫耳1-(2,3二氯苯基)哌嗪．1鹽酸鹽(2,3-DCPP)，在80℃以上反應約4小時。冷卻後將結晶分離，以精製水洗淨。將獲得之wet晶加入34倍容量之乙酸乙酯並加熱至溶劑回流為止，將乙酸乙酯蒸餾並除去水。冷卻後，加入與蒸餾所除去之份量相同之乙酸乙酯與5%重量之活性碳，經0.5小時以上，進行回流。將反應混合物於熱時過濾，將20倍容量之乙酸乙酯蒸餾除去後，進行冷卻。將結晶分離，在55℃下乾燥以獲得粗製阿立哌唑。
於所獲得之粗製阿立哌唑(阿立哌唑無水物結晶)加入含水乙醇(乙醇：80%，水：20%)，加熱至溶劑回流溫度為止並使其完全溶解。冷卻該溶液，使阿立哌唑水合物結晶析出後，以濕式粉碎裝置進行懸濁粉碎。以過濾除去 溶劑後，乾燥(室溫下通宵風乾)以獲得阿立哌唑水合物微細結晶(阿立哌唑水合物A形結晶)。
藉由濕式粉碎之運轉條件(懸濁液溫度、轉數、粉碎翼片形狀等)控制粒徑，調製所期望之粒徑的阿立哌唑水合物A形結晶。
將所獲得之阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末以雷射折射繞射式粒度分佈測定器(Laser Micron Sizer(LMS-2000e))之DRY UNIT 2000測定粒度，由所獲得之測定結果算出平均粒徑。將測定結果顯示於表1。
又，雷射折射繞射式粒度分佈測定器之測定條件為粒子折射率：1.750，虛數部：0.1，分散壓：0.15MPa。
實施例1(含有阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末之錠劑(3mg錠))
將參考例1所獲得之阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末9.3g(以阿立哌唑無水物莫耳換算秤取3mg/tab份量)、直接壓錠用乳糖207.0g、玉米澱粉30.0g、結晶纖維素30.0g、羥丙基纖維素6.0g投入高速攪拌機(利拿粉碎機(NSK-150，五橋製作所製))，使刀片以約500rpm旋轉並混合約10分鐘。
將前述所獲得之混合品投入鼓式之容器旋轉型的混合機，接著，添加硬脂酸鎂3.0g並混合。混合後，將混合品供給至製錠機(高速迴轉式錠劑機，VIRGO，株式會社菊水製作所製)，以臼杵製錠獲得1錠重量95.1mg之錠劑。
實施例2~5(含有阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末之錠劑(3mg錠))
將阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末用參考例2~5所獲得之微粉碎粉末取代，除此之外用與實施例1同樣之方法，獲得錠劑。
試驗例1(錠劑之安定性試驗)
將實施例1~5之各種錠劑在40℃/75%RH之開封條件下靜置1週、2週、及1個月，依據以下方法測定溶出率。
溶出試驗方法
使用pH5.0之醋酸緩衝液500ml作為試驗液，於該試驗液放入錠劑1個，調製出試驗溶液。使用獲得的試驗溶液依據溶出試驗法第2法之槳法，在每分鐘75轉下進行試驗。又，前述之醋酸緩衝液係使用將醋酸1.97g、及醋酸鈉3水合物9.15g加水溶解並調製成1000ml者。
試驗開始10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘後之溶出液分別作為試料溶液T10、T20、T30、T45、T60。
又，作為標準溶液，精密量取阿立哌唑標準品0.05g，添加乙醇(95%)溶解，並正確地使之成為50ml。正確地量取該液6ml，加入試驗液並正確地使之成為1000ml。
將試驗溶液及標準溶液以孔徑10或20μm之過濾器過濾，將濾液導入裝有流動槽(層長10mm)之分光光度計，依據紫外光可見光吸光度測定法來進行試驗，分別測定在波長249nm下之吸光度與325nm下之吸光度之差At10、At20、 At30、At45、At60及As。
測定後之試料溶液T10、T20、T30、T45放回試驗容器。進一步地，每5個試料進行同樣的操作。
溶出裝置只要是適用於經美國、歐洲及日本三邊同調之槳法的試驗裝置，是任一者皆可，而在此使用以下裝置。實施例1~3及實施例5為型號：NTR-6100(富山產業株式會社製)。實施例4為型號：NTR-6200A(富山產業株式會社製)。
相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)可由接下來的式子求得。相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)=阿立哌唑之標準品之量(mg)×At×As×2。
在此，As為標準溶液之吸光度之差，At為At10、At20、At30、At45、或At60。
靜置前(初期值)、以及在40℃/75%RH之開封條件下靜置1週、2週、及1個月後，60分鐘後之各溶出率顯示於表1。
比較例1~3(含有阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末之錠劑(3mg錠))
與上述參考例4同樣地進行，將阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末粉碎並調整成表2記載之平均粒徑(參考例6~8)。使用參考例6~8獲得之阿立哌唑水合物結晶之微粉碎粉末，與上述實施例1同樣地製造錠劑。對於獲得之比較例1~3之錠劑，與上述實施例4之安定性試驗(溶出試驗)同樣地測定溶出率。溶出率顯示於表2。
實施例6
實施例1中，除了錠劑所含成份改成如以下所示以外，與實施例1同樣地製造錠劑，與實施例4同樣地進行安定性試驗(包含溶出試驗)。於表3顯示安定性試驗(溶出試驗)之結果。
將以參考例1之噴射磨機粉碎之阿立哌唑微粉碎粉末(水合物結晶)9.3g、直接壓錠用乳糖114.0g、結晶纖維素114.0g、羧甲澱粉鈉21.0g、羧甲基纖維素鈣21.0g、及輕質無水矽酸3g投入高速攪拌機並混合後，添加硬脂酸鎂3.0g並混合後，將混合品供給至製錠機，以臼杵製錠獲得錠劑。
以下描述本發明之第二實施型態之實施例及比較例。
合成例2
．粗製阿立哌唑之合成
相對於7-氫氧基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7-HDC)(基準量)，加入1.7倍容量的精製水、2.0倍莫耳之無水碳酸鉀、7.5倍容量之乙醇，在40℃下攪拌約0.5小時。於此加入1.1倍莫耳之4-氯丁基2-硝基苯磺酸鹽(CBNBS)，在約40℃下反應約5小時。將溶劑蒸餾除去後，於殘渣加入25倍容量以上的精製水，在約50℃下進行攪拌洗淨。將結晶分離，並以 精製水洗淨。
於獲得之wet晶加入14倍容量的精製水、1.07倍莫耳之無水碳酸鉀、及1.0倍莫耳1-(2,3二氯苯基)哌嗪．1鹽酸鹽(2,3-DCPP)，在80℃以上反應約4小時。冷卻後將結晶分離，以精製水洗淨。將獲得之wet晶加入34倍容量之乙酸乙酯並加熱至溶劑回流為止，將乙酸乙酯蒸餾並除去水。冷卻後，加入與蒸餾所除去之份量相同之乙酸乙酯與5%重量之活性碳，經0.5小時以上，進行回流。將反應混合物於熱時過濾，將20倍容量之乙酸乙酯蒸餾除去後，進行冷卻。將結晶分離，在55℃下乾燥以獲得粗製阿立哌唑。
．再結晶步驟
於上述獲得之粗製阿立哌唑加入16倍容量之乙醇、及2倍容量之精製水，加熱至溶劑回流為止並使其完全溶解。在此，加入2倍容量之精製水，加熱至再次溶劑回流為止，回流時攪拌30分鐘以上。其次，冷卻至10℃以下為止並使結晶充分析出後，進行固液分離以獲得結晶。將獲得之結晶在80℃下乾燥24小時。
．粉碎步驟
將上述乾燥且再結晶而獲得之阿立哌唑以實驗用鎚磨機(小型粉碎機Labo Mill：不二Paudal(株)製，型號LM-05)在以下條件下進行粉碎。
粉碎條件
主軸轉數：12000rpm
篩：5mmHB
投入速度：約20g/min
將前述合成例2所合成之無水物結晶(Lot No.1)之物性用以下方法測定並評價。
．X光繞射測定
使用Bruker AXS社製之X光繞射裝置(D8 ADVANCE)，藉由粉末X光繞射測定法，以銅作為對陰極且在繞射角3~40之範圍內測定X光繞射圖案。
．吸濕試驗
將前述合成例2所獲得之阿立哌唑約1g分別量取至直徑約5cm之秤量瓶，用擦拭紙蓋住，將秤量瓶放入裝有水的乾燥機內並靜置。將整個乾燥機放入60℃之乾燥機內並靜置24小時。
從乾燥機取出秤量瓶，靜置於裝有MgCl2/6H2O飽和鹽溶液之乾燥機內(室溫/約30%RH)16小時以上，除去附著之剩餘水分。對於吸濕試驗前後之試料，依照以下所示實驗順序實施水分測定。
．水分測定法
將前述合成例2所獲得之阿立哌唑及實施前述吸濕試驗後之阿立哌唑分別精密地量取0.1g，使用(株)三菱化學Analytech製之水分測定裝置(CA-200)，用水分測定法(卡耳費雪法)之電量滴定法進行試驗。
．熔點測定
使用步琪(BUCHI)社製之熔點測定裝置(B-545)依下述順序測定熔點。於一端封閉之毛細管裝入試料，使之成為 由底部起2.5~3.5mm高度。將區塊加熱至130℃，將毛細管插入區塊。以130℃~135℃為3℃/min，135℃~熔點為1℃/min之方式加熱，測定試料熔化完畢之溫度。
又，對於用與前述合成例2同樣之方法合成之無水物結晶(Lot No.2)，依據與前述同樣之方法來測定物性並評價。
上述測定結果顯示於表4。又，以X光繞射測定獲得之X光繞射圖案分別顯示於圖1(Lot No.1)、及圖2(Lot No.2)。
依據上述試驗條件所記載之各測定，關於所獲得之結晶，確認到形成有阿立哌唑之無水物type1(吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶)。
參考例9~12
．吸濕性高之阿立哌唑無水結晶物之微粉碎粉末
對於上述合成例2所獲得之Lot No.1及2之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶，使用鎚磨機在主軸轉數1200rpm、篩 為5mm魚骨型(herringbone)、投入速度約20g/min下進行粉碎。其後，使用噴射磨機(螺旋噴射磨機(Spiral JM)或AO噴射磨機(AOJM))並依據表5所示機器、氣壓(押壓力、及粉碎壓力)、及投料速度來進行乾式粉碎。
將所獲得之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶之微粉碎粉末以雷射折射繞射式粒度分佈測定器(Laser Micron Sizer(LMS-2000e))之DRY UNIT 2000測定粒度，由所獲得之測定結果算出平均粒徑。將測定結果顯示於表5。又，雷射折射繞射式粒度分佈測定器之測定條件為粒子折射率：1.750，虛數部：0.1，分散壓：0.15MPa。
對於上述所獲得之微粉碎粉末係依據以下方法來測定吸濕試驗。
將各粉碎粉末約1g分別量取至直徑5cm之秤量瓶，在設定成溫度60℃、濕度100%之水/乾燥機內放置24小時後，於室溫、濕度約30%之MgCl2．6H2O飽和鹽溶液/乾燥機靜置24小時。其後，測定水分含量。又，作為水分含量之測定方法，使用卡耳費雪法，精密地量取試料0.1g，測定水分。
將測定結果顯示於表6。經測定之微粉碎粉末之各試料，任一者皆顯示為0.4%以上。
實施例7~10
．錠劑之製造方法、及安定性試驗(含溶出試驗)之方法
使用依上述調整之微粉碎粉末之參考例9~12，如以下方式製造錠劑。
將經噴射磨機粉碎之阿立哌唑微粉碎粉末(吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶)(Type1)9g、直接壓錠用乳糖207g、玉米澱粉30g、結晶纖維素30g及羥丙基纖維素6g投入利拿粉碎機，以約500轉/分鐘混合約10分鐘。其後，以對於錠劑1錠之重量成為1重量%之方式添加硬脂酸鎂並混合，調製出製錠用粉末。將製錠用粉末供給至製錠機(Virgo 12HUK株式會社菊水製作所製)，使用φ6.0mm邊緣角平整之臼杵，獲得1錠重量95mg之錠劑(實施例7~10之錠劑)。
試驗例2(錠劑之安定性試驗)
將實施例7~10之各種錠劑在40℃/75%RH之開封條件下靜置1週、2週、及1個月，依據以下方法測定溶出率。
溶出試驗方法
使用pH5.0之醋酸緩衝液500ml作為試驗液，於該試驗液放入錠劑1個，調製出試驗溶液。使用獲得的試驗溶液依據溶出試驗法第2法之槳法，在每分鐘75轉下進行試驗。又，前述之醋酸緩衝液係使用將醋酸1.97g、及醋酸鈉3水合物9.15g加水溶解並調製成1000ml者。
試驗開始10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘後之溶出液分別作為試料溶液T10、T20、T30、T45、T60。
又，作為標準溶液，精密量取阿立哌唑標準品0.05g，添加乙醇(95%)溶解，並正確地使之成為50ml。正確地量取該液6ml，加入試驗液並正確地使之成為1000ml。
將試驗溶液及標準溶液以孔徑10或20μm之過濾器過濾，將濾液導入裝有流動槽(層長10mm)之分光光度計，依據紫外光可見光吸光度測定法來進行試驗，分別測定在波長249nm下之吸光度與325nm下之吸光度之差At10、At20、At30、At45、At60及As。
測定後之試料溶液T10、T20、T30、T45放回試驗容器。進一步地，每5個試料進行同樣的操作。
溶出裝置只要是適用於經美國、歐洲及日本三邊同調之槳法的試驗裝置，是任一者皆可，而在此使用以下裝置。型號：NTR-6200A(富山產業株式會社製)。
相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)可由接下來的式子求得。相對於阿立哌唑表示量之溶出率(%)=阿立哌 唑之標準品之量(mg)×At×As×2。
在此，As為標準溶液之吸光度之差，At為At10、At20、At30、At45、或At60。
靜置前(初期值)、以及在40℃/75%RH之開封條件下靜置1週、2週、及1個月後，60分鐘後之各溶出率顯示於表6。
比較例4
使用經鎚磨機粉碎之上述阿立哌唑之無水物結晶(Lot No.1)，與實施例7同樣地算出平均粒徑。所獲得之微粉碎粉末之平均粒徑係27.2μm。又，所獲得之微粉碎粉末之吸濕試驗係與實施例7同樣之方法進行。吸濕試驗之結果，0小時之水分值係0.00重量%，而24小時後之水分值係0.49重量%。
使用如此獲得之微粉碎粉末之結晶，用與實施例7同樣之方法製造錠劑。所獲得之錠劑之安定性試驗用與上述實施例同樣地進行，結果，溶出率(%)在初期值係78.67%，保管1週後係42.66%，保管2週後係41.04%，保管1個月後係41.75%。
實施例11
實施例7中，除了錠劑所含成份改成如以下所示以外，與實施例7同樣地製造錠劑，並進行安定性試驗(包含溶出試驗)。於表7顯示安定性試驗(溶出試驗)之結果。
將以參考例9之經噴射磨機粉碎之阿立哌唑微粉碎粉末(吸濕性高之阿立哌唑之無水物結晶)(type1)9g、直接壓錠用乳糖114.0g、結晶纖維素114.0g、羧甲澱粉鈉21.0g、羧甲基纖維素鈣21.0g、及輕質無水矽酸3.0g混合後，添加硬脂酸鎂3.0g並混合後，將混合品供給至製錠機，以臼杵製錠獲得錠劑。
圖1...LotNo.1之阿立哌唑無水物結晶的X光繞射圖案。
圖2...Lot No.2之阿立哌唑無水物結晶的X光繞射圖案。

Claims (7)

  1. 一種經口固態製劑，係含有由作為有效成份之阿立哌唑之水合物結晶所構成之微粉碎結晶、及藥學上容許之載體之經口固態製劑，其中微粉碎結晶之平均粒徑為1~10μm。
  2. 如請求項1之經口固態製劑，其製劑型態為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。
  3. 一種經口固態製劑之製造方法，包含(1)將阿立哌唑之水合物結晶粉碎，獲得平均粒徑為1~10μm之微粉碎結晶之步驟；(2)將獲得之微粉碎結晶與藥學上容許之載體混合之步驟。
  4. 一種經口固態製劑，係含有由作為有效成份之吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶所構成之微粉碎粉末、及藥學上容許之載體之經口固態製劑，其中微粉碎粉末之平均粒徑為1~10μm，且在吸濕性方面，在維持於溫度60℃、濕度100%之乾燥器中放置24小時後的水分含量比0.40%更多，平均粒徑係以雷射折射繞射式粒度分佈測定器所測定之粒度分佈來計算出的體積平均直徑。
  5. 如請求項4之經口固態製劑，其中在微粉碎粉末之吸濕性方面，在維持於溫度60℃、濕度100%之乾燥器中放置24小時後的水分含量為0.809質量%以上。
  6. 如請求項4或5之經口固態製劑，其製劑型態為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。
  7. 一種經口固態製劑之製造方法，包含(1')將吸濕性高之阿立哌唑無水物結晶粉碎，獲得平均粒徑為1~10μm之微粉碎粉末之步驟；(2')將獲得之微粉碎粉末與藥學上容許之載體混合之步驟，且，在吸濕性方面，在維持於溫度60℃、濕度100%之乾燥器中放置24小時後的水分含量比0.40%更多，平均粒徑係以雷射折射繞射式粒度分佈測定器所測定之粒度分佈來計算出的體積平均直徑。
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