CN115381781A - 一种依折麦布片及其制备方法 - Google Patents

一种依折麦布片及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115381781A
CN115381781A CN202110572212.7A CN202110572212A CN115381781A CN 115381781 A CN115381781 A CN 115381781A CN 202110572212 A CN202110572212 A CN 202110572212A CN 115381781 A CN115381781 A CN 115381781A
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
ezetimibe
weight
preparation
inclusion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110572212.7A
Other languages
English (en)
Inventor
张贵民
姜庆伟
周宗仪
王颖
衣伟峰
陈丹
刘忠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202110572212.7A priority Critical patent/CN115381781A/zh
Publication of CN115381781A publication Critical patent/CN115381781A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种依折麦布片及其制备方法。所述依折麦布片通过将依折麦布混悬于含有包合材料及其他辅料的水溶液中，进行湿磨，将原料粒径降低，同时伴随着部分原料的溶解、包合过程，最后将湿磨液喷雾加入流化床中与一定量的药用辅料喷雾制粒，压片制成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，微粉化的原料基本不会发生聚合或者与辅料结合的现象，杂质含量低，并有效抑制了依折麦布的开环降解，药物稳定性好。

Description

一种依折麦布片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种依折麦布片及其制备方法。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)是一种新型调脂药物。化学名称1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(5)-羟丙基]-(5)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，分子式C24H21F2NO3，分子质量409.4，其结构式为：
Figure BDA0003083127900000011
依折麦布通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的NPC1L1蛋白(Niemann-PickC1-Like1，在肠道吸收固醇的过程中起关键作用)特异性地结合，选择性抑制肠道对食物中固醇(胆固醇和植物固醇)以及胆汁中胆固醇的吸收，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。口服依折麦布后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，通过抑制NPC1Ll转运蛋白活性，从而抑制胆固醇经肠腔吸收进入肠黏膜上皮细胞，使胆固醇由肠道向肝脏运输相应减少。同时由于肝脏胆固醇储存减少，导致肝脏低密度脂蛋白受体合成增加，加速低密度脂蛋白代谢，使血浆低密度脂蛋白胆固醇水平降低。由于分子量小，依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后，通过肠黏膜绒毛很快进入门静脉，经肝脏进入胆汁再到小肠，如此反复，使得肠黏膜绒毛上总是保持有依折麦布的葡萄糖醛酸化物，持续发挥抑制肠道吸收胆固醇的作用。依折麦布不通过CYP450酶系代谢，故与临床上多类药物无相互作用。由于其不影响三酸甘油(TG)、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收，大大提高了临床应用的耐受性和安全性。
1988年依折麦布由Schering-Plough(现Merck)开发，2002年获得FDA批准，同年在美国上市，2003年在中国上市，商品名为益适纯，用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症。
依折麦布难溶于水，口服给药依折麦布的固体剂型时，往往会因为药物的溶解度问题限制其生物利用度，从而影响药物的疗效。药物的溶解度与物料的表面积有关，药物的粒径变小，药物与介质的接触面积增加，可以提高药物的溶解速度，降低原料粒度是本领域常用的增加药物溶解速度的技术手段。但采用常规的微粉化技术降低原料粒度的工艺制备的依折麦布片，在贮存过程中，微粉化后的原料易发生聚合或者与辅料(例如乳糖)结合，导致原料药粒度增加或者与辅料结合紧密，表现为溶出速度变慢，溶出度变低，产品的稳定性不佳。
同时依折麦布分子中的氮杂环丁酮结构，是内酰胺四元环结构，性质极不稳定，在高温、酸碱(尤其是碱性)条件下，容易开环形成降解产物I，影响药物稳定性及用药安全性，其反应式如下：
Figure BDA0003083127900000021
针对上述问题，寻找一种新的依折麦布片及其制备方法以满足临床对依折麦布片在溶出速率及稳定性方面的要求，仍是目前急需解决的问题。
发明内容
通过研究发现，依折麦布仅仅通过减少粒度并不能有效提高依折麦布的溶出度，为了满足上述临床需求，发明人在进行研究的过程中，设计在降低依折麦布原料粒度的同时，加入包合材料，进行一定程度的包合，可以显著提高依折麦布片的溶出速度及稳定性，并可明显降低杂质I的生成。
具体地，本发明的技术方案如下：
一种依折麦布片，包含：依折麦布10重量份，填充剂62～85重量份，包合材料10～35重量份，崩解剂2～10重量份，表面活性剂1～5重量份，粘合剂1～10重量份，润滑剂0.5～3重量份，纯化水70～90重量份。
优选地，所述依折麦布片包含以下重量份的组分：依折麦布10重量份，填充剂70～82重量份，包合材料15～28重量份，崩解剂5～7重量份，表面活性剂2～4重量份，粘合剂2.5～5.5重量份，润滑剂0.5～2重量份，纯化水75～85重量份。
更优选地，所述依折麦布片包含：依折麦布10重量份，填充剂80重量份，包合材料22重量份，崩解剂6重量份，表面活性剂3重量份，粘合剂3重量份，润滑剂1重量份，纯化水80重量份。
具体地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为1:1.5～5，优选为1:3。
所述包合材料选自羟丙基倍他环糊精、倍他环糊精中的一种或两种，优选羟丙基倍他环糊精。
所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯中的一种或两种，优选十二烷基硫酸钠。
所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选羟丙基纤维素。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
一种依折麦布片的制备方法，具体包括以下步骤：将依折麦布混悬于含有包合材料、粘合剂及表面活性剂的纯化水的溶液中，进行湿磨，使原料粒径降低，同时伴随着部分原料的溶解、包合过程，然后将填充剂置于流化床中，喷入湿磨液制粒，干燥后加入崩解剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀后压片。
优选地，所述湿磨后原料粒径控制为D90≤5μm。
优选地，一种依折麦布片的制备方法如下：将依折麦布混悬于含有羟丙基倍他环糊精、粘合剂和表面活性剂的纯化水的溶液中，进行湿磨时粒径降低，粒径控制在D90≤5μm，同时伴随着部分原料的溶解、包合过程，然后将填充剂置于流化床中，喷雾湿磨液造粒，干燥后加入崩解剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀后压片。
具体地，所述依折麦布片的制备方法包括以下步骤：
步骤1.混悬液制备：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的粘合剂，完全溶解后，加入处方量的包合材料，搅拌完全溶解后再加入处方量的表面活性剂，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切，得类白色混悬液；
步骤2.湿磨液制备：将上述步骤1制备的混悬液置纳米砂磨机中湿磨，最终得湿磨液，原料粒径控制为D90≤5μm；
步骤3.喷雾造粒：称取处方量填充剂置流化床中，将步骤2制备的湿磨液喷雾加入流化床中造粒；
步骤4.干燥：将烘干后颗粒过筛网整粒；
步骤5.预混：称取处方比例的崩解剂，加入至上述步骤4制备的颗粒中，混合均匀；
步骤6.总混：称取处方比例的润滑剂，加入至上述步骤5制备的预混颗粒中，混合均匀；
步骤7.压片：将上述步骤6制备的颗粒压片，即得。
优选地，所述依折麦布片的制备方法包括以下步骤：
步骤1.混悬液制备：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的羟丙基纤维素，完全溶解后，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌完全溶解后再加入处方量的十二烷基硫酸钠，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切，得类白色混悬液；
步骤2.湿磨液制备：将上述步骤1制备的混悬液置纳米砂磨机中湿磨，主机转速2000～3000rpm，进液速度108rpm，冷水机设定温度0～15℃，湿磨珠直径：0.2～0.5mm，循环次数40～50次，最终得湿磨液，原料粒径控制为D90≤5μm；
步骤3.喷雾造粒：称取处方量乳糖、微晶纤维素101置流化床中，将步骤2制备的湿磨液喷雾加入流化床中造粒；
步骤4.干燥：将烘干后颗粒过24目筛网整粒；
步骤5.预混：称取处方比例的交联羧甲基纤维素钠，加入至上述步骤4制备的颗粒中，混合5～10min；
步骤6.总混：称取处方比例的硬脂酸镁，加入至上述步骤5制备的预混颗粒中，混合5-10min；
步骤7.压片：将上述步骤6制备的颗粒压片，即得。
进一步优选地，所述依折麦布片的制备方法包括以下步骤：
步骤1.混悬液制备：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的羟丙基纤维素，完全溶解后，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌完全溶解后再加入处方量的十二烷基硫酸钠，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切，得类白色混悬液；
步骤2.湿磨液制备：将上述步骤1制备的制备的混悬液置纳米砂磨机中湿磨，主机转速2500rpm，进液速度108rpm，冷水机设定温度5～10℃，湿磨珠直径：0.3～0.4mm，循环次数45次，最终得湿磨液，原料粒径控制为D90≤5μm；
步骤3.喷雾造粒：称取处方量乳糖、微晶纤维素101置流化床中，将步骤2制备的湿磨液喷雾加入流化床中造粒，物料温度控制在29～37℃，喷液完成后进行烘干，水分控制≤3.0％；
步骤4.干燥：将烘干后颗粒过24目筛网整粒；
步骤5.预混：称取处方比例的交联羧甲基纤维素钠，加入至上述步骤3制备的颗粒中，混合5～10min；
步骤6.总混：称取处方比例的硬脂酸镁，加入至上述步骤4制备的预混颗粒中，混合5-10min；
步骤7.压片：将上述步骤5制备的颗粒压片，硬度控制：35～70N，即得。
本发明取得的有益效果
本发明所述技术方案通过将原料药在含有包合材料(例如羟丙基倍他环糊精)的溶液中湿磨，一方面将原料粒径控制为D90≤5μm，另一方面，部分原料药溶解及被包合，显著增加了依折麦布的溶解度及稳定性，制备得到的依折麦布片，有较高的溶出速度，且显著限制了杂质I的生成。
同时，将微粉化与包合技术相结合，在贮存过程，微粉化的原料基本不会发生聚合或者与辅料结合的现象，不会导致原料药粒度增加或者与辅料结合紧密，表现为减少溶出差异，溶出速度基本稳定，产品稳定性较好。
具体实施方式
以下结合具体的实施例将对本发明的技术方案进行更详细的解释，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。本发明不局限于实施例中的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品和制备工艺，但不论在其组成、用量或工艺上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
实施例1：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000051
Figure BDA0003083127900000061
制备工艺：
(1)混悬液的配制：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的羟丙基纤维素，完全溶解后，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌完全溶解后再加入处方量的十二烷基硫酸钠，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切(剪切速度：10000rpm)6min，得类白色混悬液；
(2)湿磨液的配制：将上述制备的混悬液置纳米砂磨机中，主机转速2500rpm，进液速度108rpm，冷水机设定温度5-10℃，湿磨珠直径：0.3～0.4mm，循环次数45次，最终得湿磨液。
表1湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.22 0.97 2.74
(3)喷雾造粒：称取处方量乳糖、微晶纤维素101置流化床中，将湿磨液喷雾加入流化床中造粒，物料温度控制在29～37℃，喷液完成后进行烘干，水分控制≤3.0％；
(4)整粒：将烘干后颗粒过24目筛网整粒，并对整粒后的颗粒进行粉体学性质测定。
(5)预混：称取处方比例的交联羧甲基纤维素钠，加入至上述颗粒中，混合5min；
(6)总混：称取处方比例的硬脂酸镁，加入至上述预混颗粒中，混合5min；
(7)压片：采用压片机压片，硬度控制：35～70N。
实施例2：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000062
制备工艺：同实施例1
表2湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.24 1.07 2.98
实施例3：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000071
制备工艺：同实施例1
表3湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.27 1.23 2.95
实施例4：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000072
制备工艺：同实施例1
表4湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.31 1.14 3.13
实施例5：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000073
制备工艺：同实施例1
表5湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.25 1.04 2.86
实施例6：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000081
制备工艺：同实施例1
表6湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.22 1.10 3.05
实施例7：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000082
制备工艺：
(1)混悬液的配制：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的羟丙基纤维素，完全溶解后，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌完全溶解后再加入处方量的十二烷基硫酸钠，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切(剪切速度：10000rpm)6min，得类白色混悬液；
(2)湿磨液的配制：将上述制备的混悬液置纳米砂磨机中，主机转速3000rpm，进液速度108rpm，冷水机设定温度10-15℃，湿磨珠直径：0.4～0.5mm，循环次数50次，最终得湿磨液。
表7湿磨液中原料药粒径检测结果
Figure BDA0003083127900000083
Figure BDA0003083127900000091
(3)喷雾造粒：称取处方量乳糖、微晶纤维素101置流化床中，将湿磨液喷雾加入流化床中造粒，物料温度控制在29～37℃，喷液完成后进行烘干，水分控制≤3.0％；
(4)整粒：将烘干后颗粒过24目筛网整粒，并对整粒后的颗粒进行粉体学性质测定。
(5)预混：称取处方比例的交联羧甲基纤维素钠，加入至上述颗粒中，混合5min；
(6)总混：称取处方比例的硬脂酸镁，加入至上述预混颗粒中，混合5min；
(7)压片：采用压片机压片，硬度控制：35～70N。
实施例8：依折麦布片的制备
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000092
制备工艺：
(1)混悬液的配制：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的羟丙基纤维素，完全溶解后，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌完全溶解后再加入处方量的十二烷基硫酸钠，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切(剪切速度：10000rpm)6min，得类白色混悬液；
(2)湿磨液的配制：将上述制备的混悬液置纳米砂磨机中，主机转速2000rpm，进液速度108rpm，冷水机设定温度0-5℃，湿磨珠直径：0.3～0.4mm，循环次数40次，最终得湿磨液。
表8湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.32 1.24 3.60
(3)喷雾造粒：称取处方量乳糖、微晶纤维素101置流化床中，将湿磨液喷雾加入流化床中造粒，物料温度控制在29～37℃，喷液完成后进行烘干，水分控制≤3.0％；
(4)整粒：将烘干后颗粒过24目筛网整粒，并对整粒后的颗粒进行粉体学性质测定。
(5)预混：称取处方比例的交联羧甲基纤维素钠，加入至上述颗粒中，混合5min；
(6)总混：称取处方比例的硬脂酸镁，加入至上述预混颗粒中，混合5min；
(7)压片：采用压片机压片，硬度控制：35～70N。
对比实施例1
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000101
制备工艺：同实施例1。
表9湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.30 1.21 3.12
对比实施例2
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000102
制备工艺：同实施例1。
表10湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.28 1.06 3.03
对比实施例3
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000103
Figure BDA0003083127900000111
制备工艺：
(1)混悬液的配制：称取处方量的纯化水置烧杯中，搅拌状态下缓慢加入处方量的羟丙基纤维素，完全溶解后，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌完全溶解后再加入处方量的十二烷基硫酸钠，完全溶解后，最后加入处方量的原料药，搅拌分散均匀，高速剪切(剪切速度：10000rpm)6min，得类白色混悬液；
(2)湿磨液的配制：将上述制备的混悬液置纳米砂磨机中，主机转速1800rpm，进液速度108rpm，冷水机设定温度15～20℃，湿磨珠直径：0.1～0.2mm，循环次数38次，最终得湿磨液。
表11湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.74 3.47 6.22
(3)喷雾造粒：称取处方量乳糖、微晶纤维素101置流化床中，将湿磨液喷雾加入流化床中造粒，物料温度控制在29～37℃，喷液完成后进行烘干，水分控制≤3.0％；
(4)整粒：将烘干后颗粒过24目筛网整粒，并对整粒后的颗粒进行粉体学性质测定。
(5)预混：称取处方比例的交联羧甲基纤维素钠，加入至上述颗粒中，混合5min；
(6)总混：称取处方比例的硬脂酸镁，加入至上述预混颗粒中，混合5min；
(7)压片：采用压片机压片，硬度控制：35～70N。
对比实施例4
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000112
制备工艺：同实施例1。
表12湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.23 1.31 2.94
对比实施例5
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000121
制备工艺：同实施例1。
表13湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.32 1.16 3.15
对比实施例6
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000122
制备工艺：步骤(1)中不含羟丙基倍他环糊精，其余操作同实施例1。
表14湿磨液中原料药粒径检测结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
0.37 1.36 3.28
对比实施例7
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000123
制备工艺：
将依折麦布溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入聚维酮，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
对比实施例8
处方：以重量份计
Figure BDA0003083127900000131
制备工艺：
聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量依折麦布，搅拌使溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例9
工艺如下：
步骤1.按质量比1：1称取依折麦布和羟丙基倍他环糊精，混匀后置入250mL圆底烧瓶，加入100mL 50％乙醇振荡均匀，超声15min，补充50％乙醇至250mL，中速磁力搅拌15min，放置于旋转蒸发仪中，60℃蒸发至无醇味，40℃条件下干燥和粉碎，过筛(孔径0.15mm)，得依折麦布包合物；
步骤2.将崩解剂微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素按70％：10％：20％比例混合均匀，过100目筛备用；将依折麦布包合物与填充剂10％甘露醇、50％混合崩解剂加适量蒸馏水湿法制粒，整粒(过20目筛)，干燥后添加另外50％混合崩解剂和0.1％硬脂酸镁混匀，压片。
试验例1溶出度考察试验
取上述实施例1-8、对比实施例1-4样品及市售品(默沙东公司10mg规格依折麦布片(商品名：益适纯))各适量，按中国药典2015年版溶出度测定法进行测定，溶出方法：桨法，溶出介质：0.2％SDS醋酸盐缓冲液900ml，转速：50rpm，试验结果如下。
表15体外溶出度试验结果
Figure BDA0003083127900000132
Figure BDA0003083127900000141
根据溶出度测定结果可以发现，实施例1-8药物的溶出速率显著高于市售品及对比实施例1-6，与对比实施例7-9相比5min时溶出效果更优。
试验例2长期稳定性考察
将实施例1-5的产品及市售品，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下进行长期稳定性试验，室温下贮存24个月后，测定体外溶出度，溶出度测定方法同试验例1，测定结果如下。
表16长期稳定性考察结果
Figure BDA0003083127900000142
Figure BDA0003083127900000151
由表11可知，经过长期稳定性试验后，本发明实施例1-8药物的溶出度基本无变化，稳定性较好，整体优于对比实施例1-9及市售品测定结果。
试验例3加速试验
将实施例1-8、对比实施例1-4样品及市售品，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下考察6个月，分别于0、1、2、3、6月取样，按中国药典2015年版含量测定及杂质测定方法考察依折麦布含量及有关物质，结果如下。
表17加速试验稳定性考察结果(％)
Figure BDA0003083127900000152
Figure BDA0003083127900000161
Figure BDA0003083127900000171
由表12可知，实施例1-8所得样品经过6个月的加速试验后，其含量变化均较小，且总杂均控制在0.14％以下，同时对杂质I的生成有良好的抑制，各组数据均显著优于与之相对应的对比实施例1-9及市售品测定结果。

Claims (10)

1.一种依折麦布片，包含：依折麦布10重量份，填充剂62～85重量份，包合材料10～35重量份，崩解剂2～10重量份，表面活性剂1～5重量份，粘合剂1～10重量份，润滑剂0.5～3重量份，纯化水70～90重量份。
2.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，包含依折麦布10重量份，填充剂70～82重量份，包合材料15～28重量份，崩解剂5～7重量份，表面活性剂2～4重量份，粘合剂2.5～5.5重量份，润滑剂0.5～2重量份，纯化水75～85重量份。
3.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，由以下重量份的组分组成：依折麦布10重量份，填充剂80重量份，包合材料22重量份，崩解剂6重量份，表面活性剂3重量份，粘合剂3重量份，润滑剂1重量份，纯化水80重量份。
4.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述包合材料选自羟丙基倍他环糊精、倍他环糊精中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
9.一种权利要求1-8任一项所述的依折麦布片的制备方法，其特征在于，将依折麦布混悬于含有包合材料、粘合剂及表面活性剂的纯化水的溶液中，进行湿磨，使原料粒径降低，同时伴随着部分原料的溶解、包合过程，然后将填充剂置于流化床中，喷入湿磨液制粒，干燥后加入崩解剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀后压片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，湿磨后原料粒径控制为D90≤5μm。
CN202110572212.7A 2021-05-25 2021-05-25 一种依折麦布片及其制备方法 Pending CN115381781A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110572212.7A CN115381781A (zh) 2021-05-25 2021-05-25 一种依折麦布片及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110572212.7A CN115381781A (zh) 2021-05-25 2021-05-25 一种依折麦布片及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115381781A true CN115381781A (zh) 2022-11-25

Family

ID=84113869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110572212.7A Pending CN115381781A (zh) 2021-05-25 2021-05-25 一种依折麦布片及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115381781A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210228489A1 (en) Compositions for treating cystic fibrosis
CN106551912B (zh) 一种提高难溶性药物溶出度的方法
EP2231118B2 (en) Suspension comprising non-micronized ezetimibe micro-particles
KR100908418B1 (ko) 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법
CN112315918B (zh) 一种替格瑞洛药物制剂
CN109771386B (zh) 一种氟哌噻吨美利曲辛片剂及其制备方法
CN109674754B (zh) 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂
CN103585146A (zh) 辛伐他汀的药物组合物
EP3558300B1 (en) Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
CN115381781A (zh) 一种依折麦布片及其制备方法
CN106880598B (zh) 一种依折麦布片剂
CN114272219A (zh) 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法
EP2953615B1 (en) Solid dispersion comprising amorphous cilostazol
CN105481758A (zh) 一种洛美他派晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN117045612B (zh) 一种依折麦布片剂及其制备方法
CN114010604B (zh) 一种帕博西尼固体制剂及其制备方法
CN109925293B (zh) 依普利酮口服固体制剂及其制备方法
CN114306254B (zh) 一种Molnupiravir口服固体制剂及其制备方法
CN113116833B (zh) 一种比拉斯汀片剂及其制备方法
CN108514550A (zh) 含有醋酸阿比特龙的固体药物及其制备方法
CN115569124B (zh) 一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法
JP6848469B2 (ja) エゼチミブ含有医薬組成物の製造方法
CN115671069A (zh) 一种瑞卢戈利片剂及其制备方法
CN115227659A (zh) 一种依折麦布辛伐他汀组合物及其制备方法
CN112190580A (zh) 用于制备依折麦布片的方法及依折麦布片

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination