CN115569124B - 一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents

一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法，属于药物技术领域。所述塞尔帕替尼胶囊组合物包括10～20％塞尔帕替尼、70～80％填充剂、6～10％崩解剂、0.5～2％润滑剂。本发明开发了一种以塞尔帕替尼为活性成分的塞尔帕替尼胶囊组合物，并采用湿法制粒工艺得到该塞尔帕替尼胶囊组合物。所述塞尔帕替尼胶囊组合物在体外15min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度高，有利于体内吸收，稳定性好，有利于延长货架期。

Description

一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
转染期间重排(Rearranged during transfection,RET,转染重排)是于1985年鉴定的受体型酪氨酸激酶的原癌基因，RET的基因异常会引起异常激酶的生成，并参与癌化。塞尔帕替尼(Selpercatinib)是一种强效、口服、高度选择性RET激酶抑制剂，可用于治疗RET激酶异常突变的癌症患者。塞尔帕替尼的分子式为C29H31N7O3，化学名为：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，化学结构如下所示：
研究发现塞尔帕替尼原研制剂(EL19939-037A)的溶出速率较慢，在60min才能达到85％以上(90.7％)。另外，其稳定性也较差，在进行6个月加速试验后，与0天相比，有关物质增长幅度在50％左右，这导致产品货架期较短。
因此，为了更好的满足临床与市场的需求，开发出一种溶出速率更高、稳定性更好的塞尔帕替尼胶囊组合物，具有重要的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法，以塞尔帕替尼为该塞尔帕替尼胶囊组合物的活性成分，并采用湿法制粒工艺得到该塞尔帕替尼胶囊组合物，具体技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种塞尔帕替尼胶囊组合物，包括以下重量百分比的组分：
以上各组分重量百分比之和为100％。
进一步地，所述填充剂为一水葡萄糖、预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、甘露醇中的一种或多种。
更进一步地，所述喷雾干燥乳糖为过100-200目筛的喷雾干燥乳糖。
更进一步地，所述填充剂由过100-200目筛的喷雾干燥乳糖和预胶化淀粉组成，过100-200目筛的喷雾干燥乳糖与预胶化淀粉之间的质量比为1:(1～1.3)。
过100-200目筛的喷雾干燥乳糖具有良好填充性能，还能够提高药物的溶出，从而提高药物的生物利用度。
预胶化淀粉作为填充剂，还具有良好的粘合性。
过100-200目筛的喷雾干燥乳糖和预胶化淀粉合用，过100-200目筛的喷雾干燥乳糖的含量(质量百分比)如果过少，会导致药物的体外溶出变慢；如果含量过多，会导致药物的稳定性变差，在经过加速试验后，有关物质含量会激增。因此，过100-200目筛的喷雾干燥乳糖与预胶化淀粉之间的最优质量比为1:(1～1.3)。
进一步地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾、羧甲基纤维素中的一种或者多种。
更进一步地，所述崩解剂由波拉克林钾和羧甲基纤维素组成，波拉克林钾与羧甲基纤维素之间的质量比为1:(0.75～1.6)。
羧甲基纤维素具有良好的崩解性，崩解速率快，且不受颗粒水分影响，有利于提高溶出效果，更适合本发明。
采用波拉克林钾作崩解剂，其不但具有良好崩解性能；同时，在本发明中，还有助于提高塞尔帕替尼胶囊组合物的稳定性。
波拉克林钾和羧甲基纤维素合用，波拉克林钾的含量(质量百分比)如果过少，主要影响塞尔帕替尼胶囊组合物的稳定性，其次是体外溶出会变慢。如果羧甲基纤维素的含量(质量百分比)如果过多，会导致吸水膨胀太快，反而影响崩解速度，从而导致体外溶出变慢。因此，波拉克林钾与羧甲基纤维素之间的最优质量比控制为1:(0.75～1.6)时，能够同时兼具体外溶出效果以及药物的稳定性。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬质富马酸钠中的一种或多种。
其中，在本发明中，优选硬脂酸钙，其具有良好润滑性能；而如果选用硬脂酸镁，易在混合时出现过混合现象，导致溶出变慢。
进一步地，将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，得到D90＜40μm的塞尔帕替尼，是为了满足体内吸收需要，粒度太大，体外溶出效果较差，不利于吸收。
另一方面，本发明提供了一种塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90＜40μm的塞尔帕替尼；对填充剂、崩解剂和润滑剂分别过筛，得到符合粒径要求的填充剂、崩解剂和润滑剂；
步骤S2、按处方量称取D90＜40μm的塞尔帕替尼、过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂和过筛后的润滑剂，备用；
步骤S3、将D90＜40μm的塞尔帕替尼、过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂混合后采用湿法制粒机制备软材，软材采用摇摆颗粒机制粒并过筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后进行整粒，得到干颗粒；
步骤S4、将干颗粒、过筛后的润滑剂进行混合分散，得到塞尔帕替尼混合颗粒；
步骤S5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
进一步地，在步骤S1中，对填充剂、崩解剂和润滑剂分别过50～70目的筛；
当填充剂中含有喷雾干燥乳糖时，喷雾干燥乳糖过100-200目的筛。
在本发明中，塞尔帕替尼以及各辅料都需要满足相关粒径要求，主要是为了防止塞尔帕替尼以及各辅料发生团聚、结块，从而影响后续的体外溶出。
在本发明中，喷雾干燥乳糖的粒径不能过小，例如不能小于200目，否则，易影响塞尔帕替尼胶囊组合物的稳定性；喷雾干燥乳糖的粒径不能过大，例如不能大于100目，否则，易影响塞尔帕替尼胶囊组合物的体外溶出。因此，优选地，喷雾干燥乳糖还要过100-200目的筛。
进一步地，在步骤S3中，将D90＜40μm的塞尔帕替尼、过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水(用量为总物料的18％)作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，湿颗粒在流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2～4％；在步骤S4中，将干颗粒、过筛后的润滑剂采用三维混合机进行混合分散，混合转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
由于填充剂采用预胶化淀粉，其还具有良好的粘合性，因此，只采用纯化水作为粘合剂来制备软材，也可满足生产需要；无需再额外添加粘合剂。本领域均知：辅料的种类越多，药物的稳定性越难控制。因此，本发明中，不额外使用粘合剂，还有助于提高塞尔帕替尼胶囊组合物的稳定性。
湿颗粒在流化床中干燥后，一些颗粒会聚集，用大孔径的筛(20目筛)进行整粒，从而剔除掉粒径更小的干颗粒，使得干颗粒的粒径分布更均匀，降低对药物崩解和溶出的影响，同时，还有助于提高药物的稳定性。
本发明的有益效果：
1)、本发明开发了一种以塞尔帕替尼为活性成分的塞尔帕替尼胶囊组合物，并采用湿法制粒工艺得到该塞尔帕替尼胶囊组合物。所述塞尔帕替尼胶囊组合物可用于治疗RET激酶异常突变的癌症患者。
2)、所述塞尔帕替尼胶囊组合物在体外15min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，有利于提高药物的生物利用度，更有利于体内吸收。
3)、原研制剂，在进行6个月加速试验后，与0天相比，溶出度下降幅度为9.3％，有关物质增长幅度为48.4％；与原研制剂相比，本发明所述塞尔帕替尼胶囊组合物，有关物质增长速度比原研制剂更低，稳定性更好，这有利于延长货架期，值得市场推广。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
配方1(各组分以wt％计)
所述塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90为28±1μm的塞尔帕替尼；对喷雾干燥乳糖过100目筛，对预胶化淀粉、波拉克林钾、羧甲基纤维素和硬脂酸钙分别过60目筛，备用。
步骤2、按处方量称取D90为28±1μm的塞尔帕替尼、过100目筛的喷雾干燥乳糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的波拉克林钾、过60目筛的羧甲基纤维素和过60目筛的硬脂酸钙，备用。
步骤3、将D90为28±1μm的塞尔帕替尼、过100目筛的喷雾干燥乳糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的波拉克林钾、过60目筛的羧甲基纤维素混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水(用量为总物料的18％)作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2～4％。
步骤4、将干颗粒、过60目筛的硬脂酸钙采用三维混合机进行混合分散，混合时的转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
步骤5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
实施例2
配方2(各组分以wt％计)
所述塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90为32±1μm的塞尔帕替尼；对喷雾干燥乳糖过120目筛，对预胶化淀粉、波拉克林钾、羧甲基纤维素和硬脂酸钙分别过60目筛，备用。
步骤2、按处方量称取D90为32±1μm的塞尔帕替尼、过120目筛的喷雾干燥乳糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的波拉克林钾、过60目筛的羧甲基纤维素和过60目筛的硬脂酸钙，备用。
步骤3、将D90为32±1μm的塞尔帕替尼、过120目筛的喷雾干燥乳糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的波拉克林钾、过60目筛的羧甲基纤维素混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水(用量为总物料的18％)作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2～4％。
步骤4、将干颗粒、过60目筛的硬脂酸钙采用三维混合机进行混合分散，混合时的转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
步骤5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
实施例3
配方3(各组分以wt％计)
所述塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90为30±1μm的塞尔帕替尼；对微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅分别过60目筛，备用。
步骤2、按处方量称取D90为30±1μm的塞尔帕替尼、过60目筛的微晶纤维素、过60目筛的甘露醇、过60目筛的交联羧甲基纤维素钠和过60目筛的胶态二氧化硅，备用。
步骤3、将D90为30±1μm的塞尔帕替尼、过60目筛的微晶纤维素、过60目筛的甘露醇、过60目筛的交联羧甲基纤维素钠混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水(用量为总物料的18％)作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2～4％。
步骤4、将干颗粒、过60目筛的胶态二氧化硅采用三维混合机进行混合分散，混合时的转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
步骤5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
实施例4
配方4(各组分以wt％计)
所述塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90为28±1μm的塞尔帕替尼；对一水葡萄糖、预胶化淀粉、波拉克林钾、羧甲基纤维素和硬脂酸钙分别过60目筛，备用。
步骤2、按处方量称取D90为28±1μm的塞尔帕替尼、过60目筛的一水葡萄糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的波拉克林钾、过60目筛的羧甲基纤维素和过60目筛的硬脂酸钙，备用。
步骤3、将D90为28±1μm的塞尔帕替尼、过60目筛的一水葡萄糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的波拉克林钾、过60目筛的羧甲基纤维素混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水(用量为总物料的18％)作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2～4％。
步骤4、将干颗粒、过60目筛的硬脂酸钙采用三维混合机进行混合分散，混合时的转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
步骤5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
实施例5
配方5(各组分以wt％计)
所述塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90为32±1μm的塞尔帕替尼；对喷雾干燥乳糖过120目筛，对预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素和硬脂酸钙分别过60目筛，备用。
步骤2、按处方量称取D90为32±1μm的塞尔帕替尼、过120目筛的喷雾干燥乳糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的羧甲基淀粉钠、过60目筛的羧甲基纤维素和过60目筛的硬脂酸钙，备用。
步骤3、将D90为32±1μm的塞尔帕替尼、过120目筛的喷雾干燥乳糖、过60目筛的预胶化淀粉、过60目筛的羧甲基淀粉钠、过60目筛的羧甲基纤维素混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水(用量为总物料的18％)作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2～4％。
步骤4、将干颗粒、过60目筛的硬脂酸钙采用三维混合机进行混合分散，混合时的转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
步骤5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
实施例6
《溶出度测试试验》
对实施例1～5中对应的制剂、原研制剂EL19939-037A进行溶出度测试试验。
溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
仪器：高效液相色谱仪和溶出度测定仪。
溶出介质：pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液。
溶出介质体积：900mL。
转速：75转/min(沉降篮)。
取样时间：5min、10min、15min、30min、45min、60min。
取实施例1～5中对应的制剂、原研制剂EL19939-037A，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，取900mLpH为6.8的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，桨法每分钟75转，依法操作，根据取样时间取溶液测定，溶出曲线测定数据如表1所示：
表1
结论：实施例1和实施例2中对应的制剂，在体外15min溶出能够达到85％以上，比原研制剂有更好的溶出速率[原研制剂在60min才达到85％以上(90.7％)]。实施例1和实施例2中对应的制剂，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度更高，更有利于体内吸收，临床起效时间更快，有利于患者减轻痛苦。
《稳定性测试试验》
取实施例1～5中对应的制剂、原研制剂EL19939-037A，按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则(中国药典2020版四部指导原则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则药物制剂)要求条件，在40℃/RH75％的条件下放置6个月，进行加速试验考察，溶出度与有关物质检测结果如表2：
表2
结论：实施例1和实施例2中对应的制剂，在进行6个月加速试验后，溶出度和有关物质的变化幅度不大(与0天相比)，说明稳定性良好，有关物质增长速度比原研制剂更低，稳定性比原研制剂更好。其中，原研制剂，在进行6个月加速试验后，与0天相比，溶出度下降幅度为9.3％，有关物质增长幅度为48.4％。
实施例3中对应的制剂，溶出度在加速过程中大幅降低，加速第6个月的溶出度比0天下降21.9％，加速第6个月的有关物质增加超过1倍(109.7％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种塞尔帕替尼胶囊组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：
塞尔帕替尼 10~20%；
填充剂 70~80%；
崩解剂 6~10%；
润滑剂 0.5~2%；
以上各组分重量百分比之和为100%；
所述填充剂由过100-200目筛的喷雾干燥乳糖和预胶化淀粉组成，过100-200目筛的喷雾干燥乳糖与预胶化淀粉之间的质量比为1:（1~1.3）；
所述崩解剂由波拉克林钾和羧甲基纤维素组成，波拉克林钾与羧甲基纤维素之间的质量比为1:（0.75~1.6）；
所述润滑剂为硬脂酸钙；
所述塞尔帕替尼为将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理后D90＜40μm的塞尔帕替尼。
2.如权利要求1所述的一种塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤S1、将塞尔帕替尼原料进行微粉化处理，过筛后得到D90＜40μm的塞尔帕替尼；对填充剂、崩解剂和润滑剂分别过筛，得到符合粒径要求的填充剂、崩解剂和润滑剂；
步骤S2、按处方量称取D90＜40μm的塞尔帕替尼、过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂和过筛后的润滑剂，备用；
步骤S3、将D90＜40μm的塞尔帕替尼、过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂混合后采用湿法制粒机制备软材，软材采用摇摆颗粒机制粒并过筛得到湿颗粒，将湿颗粒投入流化床中干燥，干燥后进行整粒，得到干颗粒；
步骤S4、将干颗粒、过筛后的润滑剂进行混合分散，得到塞尔帕替尼混合颗粒；
步骤S5、将塞尔帕替尼混合颗粒采用胶囊填充机进行胶囊填充，得到塞尔帕替尼胶囊组合物。
3.根据权利要求2所述的一种塞尔帕替尼胶囊组合物的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，将D90＜40μm的塞尔帕替尼、过筛后的填充剂、过筛后的崩解剂混合后采用湿法制粒机制备软材，预混合5min，匀速加入纯化水作为粘合剂，软材采用摇摆颗粒机制粒并过24目筛得到湿颗粒，湿颗粒在流化床中干燥，干燥后过20目筛进行整粒，得到干颗粒，控制干颗粒的水分含量在2~4%；在步骤S4中，将干颗粒、过筛后的润滑剂采用三维混合机进行混合分散，混合转速为10转/分钟，混合时间为5min，得到塞尔帕替尼混合颗粒。
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