CN116036038A - 一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片剂；并提供了该制剂的制备方法。该片剂由活性成分苹果酸卡博替尼与海藻糖、卵磷脂以及其他药学上可接受的黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂组成。通过控制海藻糖和卵磷脂的用量，保证了产品的快速溶出，制备顺畅，质量稳定，安全有效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，体外生化和/或细胞检测表明，卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-1、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受体的酪氨酸激酶活性。
2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的苹果酸卡博替尼胶囊用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者，商品名为COMETRIQTM。COMETRIQTM的活性成分为卡博替尼的L-苹果酸盐形式。2016年，美国FDA批准了Exelixis公司的苹果酸卡博替尼片(商品名CABOMETYX，20mg/40mg/60mg三个规格)用于治疗曾接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。其化学结构如下所示。
CN108472242A和CN103221035A、CN106068255A、CN106255499A公开了苹果酸卡博替尼制剂组合物成分。CN103221035A公开将粉碎的化合物I苹果酸卡博替尼与AvicelPH102、无水乳糖60M和交联羧甲基纤维素钠预混合以形成粘合剂溶液；再进行高剪切湿法制粒以产生湿颗粒；进行湿法筛选以产生湿法筛选的颗粒；湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；干燥颗粒进行干磨以产生干燥研磨颗粒；干燥研磨颗粒与胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素共混以产生颗粒外共混物；所述颗粒外共混物和硬脂酸镁进行润滑共混以产生最终共混物；最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；对未包衣片芯片剂进行膜包衣。CN103459373A中公开了卡博替尼以及L-苹果酸盐的片剂组合物以及胶囊组合物。并对药物组合物的稳定性进行研究。
CN103751140A公开了一种Cabozantinib分散片及其制备方法和应用。其所述的Cabozantinib分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：Cabozantinib10～60％，填充剂10～40％，崩解剂10～50％，酸化剂10～50％，粘合剂0.1～10％，润滑剂及助流剂0.1～20％。采用其方法制备的Cabozantinib分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
CN103830203A提供一种Cabozantinib胶囊组合物及其制备方法，其组合物主要包括Cabozantinib、载体、有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉等，制备方法主要是先将处方量的载体加入有机溶剂中，加热至60℃，再加入Cabozantinib使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合，胶囊包装即可。
CN107951850A公开了一种苹果酸卡博替尼片的制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法制备片剂，克服了苹果酸卡博替尼原料药粉碎后流动性差不宜直接压片的技术问题，制备工艺较湿法制粒压片更简便，且所得苹果酸卡博替尼片硬度、脆碎度和含量均匀度合格，活性药物溶出度得到提高。苹果酸卡博替尼原料药粉碎至粒径分布D90≤25μm。并考察以下介质条件下的溶出度：1)标准介质(pH值2.0盐酸介质)。2)水介质：以含0.5％Triton的水900ml为溶出介质。3)pH4.5醋酸盐介质：以含0.5％Triton的pH4.5醋酸-醋酸钠溶液900ml为溶出介质。4)pH6.8磷酸盐缓冲液介质：以0.5％Triton的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。
CN115487157A提供了一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法。该片剂由活性成分苹果酸卡博替尼、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和包衣剂组成，其中所述润滑剂为硬脂富马酸钠。本发明调整了苹果酸卡博替尼片剂处方，将润滑剂硬脂酸镁替换成硬脂富马酸钠，改善了未知单杂增长，提高了产品稳定性，保证产品快速溶出。
苹果酸卡博替尼为白色或类白色固体，几乎不溶于水，属于难溶性药物，制备的片剂容易出现药物溶出度不合格，生物利用度低的问题，产品稳定差。如日本市售制剂稳定性考察时，两周时间内水分从1.13％增至5.34％。严重威胁产品稳定性。为解决这一问题，现有技术进行了研磨颗粒；载体分散技术；加入表面活性剂；原料药粉碎或制备各种晶型等操作。但是，从目前的溶出效果都不是很理想，且生产工艺也比较复杂，产品稳定性差。现在需要解决的问题是寻求一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法；具有制剂工艺简单，质量稳定，溶出度高，生物利用度高，便于工业化生产等优点。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种苹果酸卡博替尼片剂；并提供了该制剂的制备方法。本发明具有制剂工艺简单，质量稳定，溶出度高，生物利用度高，便于工业化生产等优点。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种苹果酸卡博替尼片剂，包括片芯和包衣，其片芯主要由苹果酸卡博替尼与海藻糖、卵磷脂以及其他药学上可接受的黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂组成。
所述的苹果酸卡博替尼与海藻糖、卵磷脂质量比为：1:5.0～6.0:0.2～0.6；优选1:5.5：0.4。
所述黏合剂选自阿拉伯胶、糊精、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝淀粉或海藻酸钠中的一种或几种。优选黏合剂为羟丙基纤维素。
所述崩解剂选自羟甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硅酸镁铝或海藻酸钠中的一种或几种。优选自交联羧甲纤维素钠。
所述助流剂选自胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸或氢化蓖麻油中的一种或几种。优选自胶态二氧化硅。
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。
所述包衣剂选自欧巴代03K92254。
在一优选实施方案中，所述苹果酸卡博替尼片片芯由以下成分组成：
在一优选实施方案中，所述苹果酸卡博替尼片片芯由以下成分组成：
本发明的另一目的是提供上述苹果酸卡博替尼片的制备方法，主要包括以下步骤：
1)将苹果酸卡博替尼、卵磷脂、海藻糖(内加)、崩解剂(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、剩余海藻糖、剩余崩解剂共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行膜包衣。
所述的海藻糖(内加)用量占海藻糖处方量重量的60-80％。优选70％。
所述的崩解剂(内加)用量占崩解剂处方量重量的20-30％。优选25％。
另外，本发明所用的海藻糖是二水海藻糖CAS为6138-23-4。
与现有技术相比，本发明苹果酸卡博替尼片剂中，海藻糖能有效降低苹果酸卡博替尼片剂的吸湿性，较好的提高了片剂的稳定性。卵磷脂的加入有效的改善了片剂的溶出度。通过控制海藻糖和卵磷脂的用量，保证了产品的快速溶出，制备顺畅，质量稳定，安全有效。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
制片数量5000片
制备工艺：
1)将处方量苹果酸卡博替尼、卵磷脂、海藻糖处方量70％(内加)、崩解剂交联羧甲纤维素钠处方量25％(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂羟丙基纤维素加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、剩余海藻糖(外加)、剩余崩解剂(外加)共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)包衣。
实施例2
制片数量5000片
制备工艺：同实施例1。
实施例3
制片数量5000片制备工艺：同实施例1。
实施例4
制片数量5000片制备工艺：同实施例1。
实施例5
制片数量5000片制备工艺：同实施例1。
实施例6
制片数量5000片制备工艺：同实施例1。
实施例7
制片数量5000片制备工艺：同实施例1。
实施例8
制片数量5000片制备工艺：同实施例1。
实施例9
制片数量5000片
制备工艺：同实施例1。
实施例10
制片数量5000片
制备工艺：
1)将处方量苹果酸卡博替尼、卵磷脂、海藻糖处方量80％(内加)、崩解剂交联羧甲纤维素钠处方量30％(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂羟丙基纤维素加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、剩余海藻糖(外加)、剩余崩解剂(外加)共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)包衣。
实施例11
制片数量5000片
制备工艺：
1)将处方量苹果酸卡博替尼、卵磷脂、海藻糖处方量60％(内加)、崩解剂交联羧甲纤维素钠处方量20％(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂羟丙基纤维素加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、剩余海藻糖(外加)、剩余崩解剂(外加)共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)包衣。
对比实施例1
制片数量5000片
制备工艺：同实施例1。
对比实施例2
制片数量5000片
制备工艺：
1)将处方量苹果酸卡博替尼、海藻糖处方量70％(内加)、崩解剂交联羧甲纤维素钠处方量25％(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂羟丙基纤维素加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、剩余海藻糖(外加)、剩余崩解剂(外加)共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)包衣。
对比实施例3
制片数量5000片
制备工艺：
1)将处方量苹果酸卡博替尼、卵磷脂、海藻糖处方量、崩解剂交联羧甲纤维素钠处方量25％(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂羟丙基纤维素加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、剩余崩解剂(外加)共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)包衣。
对比实施例4
制片数量5000片
制备工艺：
1)将处方量苹果酸卡博替尼、卵磷脂、崩解剂交联羧甲纤维素钠处方量25％(内加)置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2)黏合剂羟丙基纤维素加适量水调制成黏合剂溶液；
3)将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4)对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5)将所述干燥颗粒与助流剂、海藻糖、剩余崩解剂(外加)共混以产生颗粒外共混物；
6)将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7)对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8)对未包衣片芯片剂进行薄膜包衣预混剂(欧巴代03K92254)包衣。
验证实施例：
试验例1：溶出度测试
溶出条件：照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931第二法)测定。
1)标准介质(pH值2.0盐酸介质)：以含0.5％Triton的盐酸溶液，用盐酸调节pH值至2.00±0.1的900ml为溶出介质，溶出方法为桨法，转速为每分钟75转，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min。
溶出度色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱；以0.02mol/L乙酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至5.2)-乙腈(48:52)为流动相，流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃，检测波长为241nm。进样体积为10μl。理论板数按卡博替尼峰计算不低于2000。
表1各实施例片剂的溶出度
试验例2：稳定性考擦
(1)考察方案：将实施例的片剂与对比例片剂样品裸置于恒温培养箱中，定期取样测定水分、含量，溶出度(20min时累积溶出度)。
(2)按照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定含量。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱；以0.02mol/L乙酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至5.2)为流动相A；乙腈为流动相B，梯度洗脱。流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃，检测波长为241nm。进样体积为10μl。梯度列表如下：
表2稳定性考察结果
稳定性考察条件：30℃±2℃，75％RH±5℃，加速6个月。
由表1、表2可以看出，对比实施例1和2溶出效果相对较差。对比实施1中将处方中的海藻糖替换成乳糖，失去了海藻糖分散性能，从而使溶出缓慢。对比实施例2不加卵磷脂，失去了卵磷脂表面活性助溶剂的作用，溶出缓慢。通过对实施1-11的数据分析，卵磷脂用量过少，起不到助溶剂的作用，用量过多会造成乳化严重凝胶状粘度增加，不利于溶出，还会造成片剂吸湿性难以控制，在制备生产过程中会粘冲，储存过程中水分超标不利于制剂的稳定性。海藻糖用量过少不利于制剂吸湿性的控制，用量过大海藻糖吸湿性差且影响崩解剂的吸水崩解效果不利于溶出，如果想保证溶出，需进一步加大崩解剂的用量，会使片重增加，患者服用大量的崩解剂和海藻糖，不利于用药安全。本发明在确保制剂吸水性能和溶出效果的前提下，在现有制剂处方基础上控制海藻糖和卵磷脂的含量，使制剂产品达到质量要求，满足消费者需求。另外，发明人也对其他黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂类型和用量进行了验证，同样得到了良好的效果。以上实施例中列举的黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂并不是对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，包括片芯和包衣，其片芯主要由苹果酸卡博替尼与海藻糖、卵磷脂以及其他药学上可接受的黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂组成。
2.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述的苹果酸卡博替尼与海藻糖、卵磷脂质量比为：1:5.0～6.0:0.2～0.6；优选1:5.5:0.4。
3.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述黏合剂选自阿拉伯胶、糊精、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝淀粉或海藻酸钠中的一种或几种；优选黏合剂为羟丙基纤维素。
4.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羟甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硅酸镁铝或海藻酸钠中的一种或几种；优选自交联羧甲纤维素钠。
5.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述助流剂选自胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸或氢化蓖麻油中的一种或几种；优选自胶态二氧化硅。
6.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；优选为硬脂酸镁；所述包衣剂选自欧巴代03K92254。
7.根据权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片片芯由以下成分组成：
苹果酸卡博替尼 76.03份
海藻糖 380.15-456.18份
卵磷脂 15.2-45.6份
羟丙基纤维素 6-8份
交联羧甲纤维素钠 12-16份
胶态二氧化硅 0.6-1份
硬脂酸镁 1-2份。
8.根据权利要求7所述的苹果酸卡博替尼片剂，其特征在于，所述苹果酸卡博替尼片片芯由以下成分组成：
苹果酸卡博替尼 76.03份
海藻糖 418.2份
卵磷脂 30.4份
羟丙基纤维素 7.2份
交联羧甲纤维素钠 15份
胶态二氧化硅 1份
硬脂酸镁 1.5份。
9.一种权利要求1所述的苹果酸卡博替尼片剂的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
1）将苹果酸卡博替尼、卵磷脂、内加海藻糖、内加崩解剂置湿法制粒机中，开启设备，预混20分钟；
2）黏合剂加适量水调制成黏合剂溶液；
3）将步骤2所得黏合剂溶液加入步骤1中物料开启湿法制粒机，制备湿颗粒，湿颗粒经过粉碎整粒机整粒；
4）对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒；
5）将所述干燥颗粒与助流剂、剩余海藻糖、剩余崩解剂共混以产生颗粒外共混物；
6）将所述颗粒外共混物和润滑剂进行润滑共混以产生最终共混物；
7）对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂；
8）对未包衣片芯片剂进行膜包衣。
10.根据权利要求9所述的苹果酸卡博替尼片剂的制备方法，其特征在于，
所述的海藻糖内加用量占海藻糖处方量重量的60-80%；优选70%；
所述的崩解剂内加用量占崩解剂处方量重量的20-30%；优选25%。
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| CN202310149016.8A CN116036038A (zh) | 2023-02-22 | 2023-02-22 | 一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法 |
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| CN202310149016.8A CN116036038A (zh) | 2023-02-22 | 2023-02-22 | 一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法 |
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2023
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