KR102230721B1 - 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 특정 담체와 함께 사용하여 안정성 및 약물 용출률이 우수한 경구용 고형제제를 제공할 수 있다. 나아가, 상기 경구용 고형제제는 증식성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로 유용하게 상용화할 수 있다.

Description

피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법{ORAL SOLID FORMULATION COMPRISING PYRIDOPYRIMIDIN-BASED HYDROCHLORIDE AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
FLT3(FMS-유사 티로신 키나제 3, Flk2로도 공지)은 타입 Ⅲ 수용체 티로신 키나제(RTK) 중 하나로서, 조혈 간세포의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 상기 FLT3의 활성 돌연변이 또는 과발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만세포증 및 위장관 기질 종양(GIST)에서 발견된다. 활성 돌연변이에 더하여, 과발현된 FLT3의 자가분비 또는 주변분비 리간드 자극은 악성 표현형에도 기여할 수 있다.
FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포 및 다른 세포에 의해 발현되며, 줄기 세포, 프로제니터 세포, 수지상 세포 및 자연살세포의 증식을 자극하기 위해 다른 성장인자와 협력한다. FLT3는 골수 증식 장애 및 혈액학적 악성종양과 관련되어 있다. 또한, FLT3는 수지상 세포 프로제니터의 많은 부분에서 발현되며, 상기 FLT3의 자극은 상기 프로제니터의 증식 및 수지상 세포(DC)로의 분화를 야기시킨다. 상기 수지상 세포는 자가 면역 반응을 포함하는 T-세포 매개 면역 반응의 주요 개시인자이므로, FLT3의 억제는 수지상 세포 매개 염증 및 자가 면역 반응을 하향 조절하기 위한 주요 매커니즘이다.
한편, 본 출원인은 FLT3를 효과적으로 억제하여 암 등의 증식성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로 사용하기에 적합한 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 발명하였다(한국 공개특허공보 제2014-0144709호). 그러나, 상기 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염은 용해도가 낮고 흡습성이 있어, 이러한 문제점을 개선할 수 있는 새로운 형태의 제형 개발이 요구된다.
또한, 약물은 치료 유용성 외에 약물의 가공, 제조, 보관 안정성 및/또는 유용성을 고려하여, 적합한 형태로 제공되어야 한다. 따라서, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 특성을 고려하여 저장 안정성 및 약물 용출률이 우수한 제제 개발에 대한 필요성이 요구된다.
한국 공개특허공보 제2014-0144709호
따라서, 본 출원인은 안정성 및 약물 용출률이 우수한 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염-함유 경구용 고형제제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이들 둘 다를 포함하는 담체; 및 하기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염;을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019012397691-pat00001
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이들 둘 다를 용매에 용해시켜 담체 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 담체 용액에 상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 용해시켜 혼합액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 혼합액으로부터 고형물을 분리하는 단계;를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 특정 담체와 함께 사용하여 안정성 및 약물 용출률이 우수한 경구용 고형제제를 제공할 수 있다. 나아가, 상기 경구용 고형제제는 증식성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로 유용하게 상용화할 수 있다.
이하, 구현예를 통해 발명을 상세하게 설명한다. 구현예는 이하에 개시된 내용에 한정되는 것이 아니라 발명의 요지가 변경되지 않는 한, 다양한 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식되는 것으로 이해하여야 한다.
경구용 고형제제
본 발명은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 또는 이들 둘 다를 포함하는 담체; 및 하기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염;을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019012397691-pat00002
구체적으로, 본 발명에 따른 경구용 고형제제는 활성 성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 포함하고, 담체로서 SBECD, HPBCD 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 고형제제는 상기 담체를 상기 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 1 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부, 1 내지 5 중량부, 3 내지 10 중량부 또는 3 내지 5 중량부의 양으로 포함할 수 있다. 상기 함량 내일 때, 활성성분의 용출이 용이하고, 안정성 측면에서도 유리하다.
상기 고형제제는 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제 및 캡슐제로 이루어진 군으로부터 선택된 형태를 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 고형제제는 정제 또는 캡슐제의 형태를 가질 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 고형제제는 상기 담체에 활성성분이 담지된 과립을 압축하여 얻어진 정제의 형태를 가질 수 있다. 이때, 상기 정제는 원료 혼합물을 직접 타정하는 직접압축법에 의한 정제일 수도 있고, 원료 혼합물의 과립 제조 후 타정하는 과립압축법에 의한 정제일 수 있다. 이때, 상기 과립은 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다
일 구현예에 따르면, 상기 고형제제는 캡슐제의 형태를 가질 수 있으며, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 건조시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.
상술한 바와 같은 다양한 형태의 고형제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
구체적으로, 상기 희석제는 유당, 유당 수화물, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스 및 인산이수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 규산염(예; 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 규산마그네슘), 인산염(예: 인산수소칼슘) 및 탄산염(예: 탄산칼슘)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콘산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분(예: 예비 젤라틴화된 전분), 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스 및 분말상 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염(예: 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘), 활석, 콜로이드 실리카, 수소 첨가된 식물성 오일, 왁스(예: 고융점 왁스), 자당 지방산에스테르, 글리세릴 지방산에스테르, 글리세롤 디베헤네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
나아가, 상기 고형제제는 외면을 둘러싸는 코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 코팅층은 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 고형제제는 오파드라이®(Opadry®)와 같은 시판품에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 고형제제의 제조방법
본 발명은 (1) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이들 둘 다를 용매에 용해시켜 담체 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 담체 용액에 상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 용해시켜 혼합액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 혼합액으로부터 고형물을 분리하는 단계;를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
먼저, 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 (1) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 또는 이들 둘 다를 용매에 용해시켜 담체 용액을 제조하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 단계 (1)에서는 상기 담체를 물, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 분산시켜 분산액을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 (2) 상기 담체 용액에 상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 용해시켜 혼합액을 제조하는 단계를 포함한다. 이때, 상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염은 임의의 결정형 및 무정형, 수화물, 용매화물, 공결정 등과 같은 형태일 수 있다.
상기 단계 (2)는 상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 담체에 담지시키는 단계로, 상기 담체 용액에 상기 염산염을 혼합한 후 교반함으로써 상기 담체에 상기 염산염을 담지시킬 수 있다.
이후 상기 혼합액에 산을 첨가하여 pH를 적정하게 낮춰줌으로서 생체 내 정제의 용출율을 증가시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 혼합액에 염산, 시트르산, 초산, 빙초산, 인산, 젖산, 타르타르산 및 호박산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 산을 첨가하여 혼합액의 pH를 1.5 내지 5.0, 1.5 내지 4.5, 또는 1.8 내지 4.5로 조절할 수 있다. 상기 범위 내일 때, 상기 혼합액은 생리식염수(예: 인산완충액, pH 6.8)에서의 용출율이 증가될 수 있고, 투명한 상태를 유지할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 (3) 상기 혼합액으로부터 고형물을 분리하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 단계 (3)에서는 상기 혼합액으로부터 습식과립을 제조한 후 이를 건조시켜 과립 형태의 고형물을 얻을 수 있다(습식과립법).
보다 구체적으로, 상기 혼합액을 분무건조기(Spray dryer), 고속믹서기(High Speed Mixer), 유동층과립기(fluid-bed granulator), 콘시그마(ConSigma) 등의 기기에 의해 습식과립화한 후 이를 건조시켜 과립 형태의 고형물을 제조할 수 있다.
나아가, 상기 경구용 고형제제의 제조방법은 상기 단계 (3) 이후에, 과립 형태의 고형물을 압축 타정하여 정제를 제조하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
이때, 상기 고형물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대, 앞서 설명한 바와 같은 첨가제와 혼합한 후 압축 타정할 수 있다.
이 외에도, 상기 단계 (2)에서 얻은 혼합액을 건조시켜 얻은 고형물을 직접 타정하는 방법(직접압축법)으로 정제를 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 SBECD 및/또는 HPBCD와 함께 사용하여 안정성 및 약물 용출률이 우수한 경구용 고형제제를 제공할 수 있다. 나아가, 상기 경구용 고형제제는 증식성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로 유용하게 상용화할 수 있다.
상기 내용을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 실시예의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 분말형 고형제제의 제조
설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD) 530 mg 및 물 10 mg을 혼합한 SBECD 수용액에 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(약물) 106 mg을 용해시키고, 시트르산 106 mg을 넣어 pH를 2.67로 맞춘 투명한 용액을 얻었다.
상기 투명한 용액을 분무 건조기를 이용하여 고체분산시켜 SBECD 수용액에 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염이 분산된 분말형 경구용 고형제제(고체분산체)를 제조하였다. 상기 분무 건조는 air volume: 0.08~0.60 m3/분, inlet air temperature: 110℃, out air temperature: 62~68℃, atomization pressure: 0.05 Mpa, pump speed: 2~3 mL/분의 조건에서 실시하였다.
실시예 2 내지 5 : 분말형 고형제제의 제조
하기 표 2에 기재된 바와 같이, 원료들의 종류 및/또는 함량을 다르게 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 분말형 경구용 고형제제를 제조하였다.
실시예 6 : 정제형 고형제제의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 분말형의 고체 분산체를 40 메쉬의 약전체로 체과하였다. 그 다음, 드럼믹서를 이용하여 32 rpm의 속도로 15분간 교반하고 스테아르산 마그네슘을 첨가한 다음, 32 rpm 속도로 3분간 더 교반하여 과립 형태의 고형물을 제조하였다. 상기 고형물을 압축 타정하여 정제형 경구용 고형제제를 제조하였다.
실시예 7 내지 10 : 정제형 고형제제의 제조
하기 표 3에 기재된 바와 같이, 원료 및/또는 첨가제들의 종류 및/또는 함량을 다르게 조절한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 정제형 경구용 고형제제를 제조하였다.
실시예 11 : 정제형 고형제제의 제조
물 10 mg에 오파드라이®(Opadry®) 22 mg 을 녹인 수용액에 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 제조한 정제를 함침시켜 코팅 처리된 정제형 경구용 고형제제를 제조하였다.
평가예 1: 용출률 평가
실시예 1 내지 10에서 제조한 경구용 고형제제에 대하여, 하기 표 1과 같은 조건에서 용출시험법을 실시하였다. 이때, 상기 실시예 1 내지 5에서 제조한 분말형 고형제제의 검체 채취시간은 10분, 20분 및 30분이고, 상기 실시예 6 내지 10에서 제조한 정제형 고형제제의 검체 채취시간은 10분, 20분, 30분 및 45분이었다.
용출시험법: 대한민국 약전 용출 제2법(패들법)
용출액 인산완충액(pH 6.8)
용출액 양 900 mL
용출액 온도 37 oC
패들 속도 50 rpm
시험 군수 2
검체 채취시간 10분, 20분, 30분 및/또는 45분
mg/unit 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
구성



 약물 106 106 106 106 106
SBECD 530 0 318 530 318
HPBCD 0 530 0 0 0
시트르산 106 106 320 0 0
염산 0 0 0 1.5 14.6
용매 물 10 10 20 10 20
pH 2.67 2.51 2.41 4.23 1.98
Total(고형분 기준) 742 742 744 637.5 438.6
용출률(%)

 10분 89.9 51.5 57.5 85.9 50.2
20분 92.3 67.8 61.6 90.4 52.7
30분 93.1 77.7 60.9 88.8 51.5
mg/tablet 실시예
6		 실시예
7		 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
구성



 약물 106 106 106 106 106 106
SBECD 530 530 530 530 530 530
시트르산 106 106 - - - -
염산 - - 1.5 1.5 1.5 1.5
물 10 10 10 10 10 10
pH 2.67 2.67 4.23 4.23 4.23 4.23
결합제 히드록시프로
필셀룰로오스(HPC EXF)		 - - - - 10 10
희석제 만니톨 80 80 80 - - -
붕해제
 크로스카멜로오스
나트륨(CC-Na)		 70 - - - - -
크로스포비돈(PVPP XL) - 70 70 70 70 70
활택제 마그네슘 스테아르산 10 10 10 10 4 4
코팅제 오파드라이 - - - - - 22
Total(고형분 기준) 902 902 797.5 717.5 721.5 743.5
용출률(%)


 10분 73.1 70.6 71.7 77.2 70.3 -
20분 70.0 83.8 85.4 82.3 79.4 -
30분 68.5 82.7 80.9 81.6 79.2 -
45분 63.0 80.6 81.5 81.9 78.9 -
상기 표 2 및 3의 결과를 살펴보면, 실시예에서 제조한 고형제제는 모두 50% 이상의 우수한 용출률을 나타냈다. 또한, 실시예 1 및 4의 분말형 고형제제를 타정하여 제조한 실시예 6 및 8을 보면, 분말을 압축타정하여 제조되었음에도 여전히 우수한 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
평가예 2: 코팅 여부에 따른 용출률 평가
상기 실시예 10 및 11에서 제조한 고형제제에 대하여 시험 군수 3, 및 검체 채취시간을 10분, 15분, 20분, 30분, 45분 및 60분으로 하는 것을 제외하고는, 상기 평가예 1과 동일한 방법으로 용출시험법을 수행하였다.
용출률(%) 실시예 10(코팅 X) 실시예 11(코팅 O)
10분 77.6 62.2
15분 87.9 84.5
20분 87.4 86.1
30분 86.5 87.0
45분 87.1 86.9
60분 87.6 86.3
상기 표 4를 살펴보면, 코팅을 하지 않은 정제(실시예 10) 및 코팅을 한 정제(실시예 11)가 모두 우수한 용출률을 갖는 것을 확인할 수 있다. 또한, 코팅 처리가 된 실시예 11의 경우, 코팅 처리를 하지 않은 실시예 10과 비교하였을 때, 초기(10분 경과) 용출률은 다소 적었으나, 10분을 초과하는 시간 경과후의 용출률은 동등하거나 우수하게 나타난 것으로 보아 초기 용출률을 제외하고는 코팅 처리된 정제가 약물 용출에 크게 영향을 주지 않는다는 것을 예상할 수 있다.
평가예 3: 안정성 평가-온도 및/또는 시간에 따른 순도 평가
상기 실시예 10 및 11의 고형제제에 대하여 하기 표 5와 같은 조건에서 고성능 액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC)를 수행하여 저장 조건에 따른 안정성을 평가하였다.
구체적으로, 상기 실시예 10 및 11의 경구용 고형제제를 하기 표 6에 기재된 바와 같은 시험 조건(온도, 습도 및 광량) 및/또는 경과일수를 각각 다르게 조절하여 저장한 후, 이를 HPLC 분석하여 순도(%) 및 불순물의 함량(%)을 평가하였다.
HPLC 분석 조건
Column Agilent Eclipse Plus C18, 4.6*150 mm, 5 ㎛
Mobile phase 10mM Ammonium Formate in water(pH 6.0)/ ACN(55:45) (v/v)
Flow rate 1.0 mL/분
Column temperature 30℃
UV detection 260 nm
Injection volume 10 ㎕
Injector temperature 37℃
Stop time 6.5 분
안정성 시험 조건 경과일수
 불순물 함량(%) 순도(%)
실시예 10 실시예 11 실시예 10 실시예 11
조건
1		 -20℃ 30일 0 0 99.81 99.85
조건
2		 -20℃ 60일 0 0 99.82 99.82
조건
3		 40℃/75% RH 30일 0 0 99.83 99.83
조건
4		 40℃/75% RH 60일 0 0 99.81 99.81
조건
5		 Strong light
(4500 lux±500 lux)		 5일 0 0 99.77 99.80
조건
6		 Strong light
(4500 lux±500 lux)		 10일 0 0 99.77 99.79
조건
7		 Strong light
(4500 lux±500 lux)		 30일 0.52 0.06 99.26 99.66
상기 표 6을 살펴보면, 본 발명에 따른 정제형 고형제제는 온도 및 빛에 대한 안정성이 우수할 뿐만 아니라 시간 경과에 따른 장기 저장 안정성도 탁월하다는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 코팅 처리된 정제형태의 고형제제(실시예 11)는 강한 빛을 조사하는 조건에서 30일이 경과하여도 불순물이 0.06% 밖에 생성되지 않아 매우 안정하다는 것을 알 수 있다.
평가예 4: 안정성 평가-가속 조건에 따른 용출률 평가
상기 실시예 10 및 11의 경구용 고형제제를 하기 표 7에 기재된 가속조건 및/또는 상온에서 보관한 후, 상기 평가예 2와 동일한 방법으로 용출률을 산출하였다.
구분
 실시예 10 실시예 11
40℃, 75% RH(가속조건) 40℃, 75% RH(가속조건) 상온
경과일수 0일 30일 60일 0일 30일 60일 30일 60일
10분 77.6 73.2 71.3 62.2 72.1 62.8 69.5 60.7
15분 87.9 85.5 86.3 84.5 85.7 82.2 84.6 83.3
20분 87.4 87.2 88.3 86.1 88.7 86.5 88.3 89.0
30분 86.5 87.3 90.2 87.0 85.3 89.2 87.8 89.2
45분 87.1 83.7 90.7 86.9 85.2 89.5 84.7 90.4
60분 87.6 87.8 90.9 86.3 88.2 90.7 86.0 89.1
상기 표 6 및 7의 결과를 함께 살펴보면, 본 발명에 따른 정제형 고형제제는 코팅 처리를 하지 않은 실시예 10 및 코팅 처리된 실시예 11 모두 40℃의 고온에서 저장후 사용하여도 불순물 발생없이 안정하며 약물의 용출률도 우수하게 유지되는 것을 알 수 있다.
또한, 상기 실시예 10 및/또는 11의 경구용 고형제제는 가속 조건 및/또는 상온에서 60일 가량 보관하여도 여전히 탁월한 용출률을 나타낸 것으로 보아, 약물의 용출률 및 안정성 측면에서 매우 우수하다는 것을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이들 둘 다를 포함하는 담체; 및
    하기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염;을 포함하는 경구용 고형제제에 있어서,
    상기 고형제제가 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하고, 상기 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며,
    상기 희석제가 만니톨이고,
    상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스이고,
    상기 붕해제가 크로스포비돈 또는 크로스카멜로오스 나트륨이고,
    상기 활택제가 스테아르산 또는 스테아르산 금속염이고,
    상기 고형제제가 과립을 압축하여 얻어진 정제의 형태를 갖고,
    상기 고형제제가 상기 담체를 상기 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 1 중량부에 대하여 3 내지 5 중량부의 양으로 포함하는, 경구용 고형제제.
    [화학식 1]
    Figure 112021021379661-pat00003
  2. 삭제
  3. 삭제
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  6. 삭제
  7. 삭제
  8. (1) 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 이들 둘 다를 용매에 용해시켜 담체 용액을 제조하는 단계;
    (2) 상기 담체 용액에 하기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 용해시켜 혼합액을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 혼합액으로부터 고형물을 분리하는 단계;를 포함하는 제1항의 경구용 고형제제의 제조방법에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 혼합액에 염산, 시트르산, 초산 및 빙초산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 산을 첨가하여 혼합액의 pH를 1.5 내지 5.0으로 조절하고,
    상기 단계 (3)의 고형물이 과립의 형태를 가지며, 상기 단계 (3)에서 혼합액으로부터 습식과립을 제조한 후 이를 건조시켜 과립 형태의 고형물을 얻은 이후에, 과립 형태의 고형물을 압축 타정하여 정제를 제조하는 단계를 추가로 수행하고,
    상기 고형제제가 상기 담체를 상기 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 1 중량부에 대하여 3 내지 5 중량부의 양으로 포함하는, 경구용 고형제제의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112021021379661-pat00004
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 용매가 물, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 경구용 고형제제의 제조방법.
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