KR20110075838A - 실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 경구투여시에 용해도가 낮은 실로스타졸의 방출속도를 지연 조절하여 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 것을 기대할 수 있으며, 간단한 방법으로 서방성 제제를 제조할 수 있어 경제적으로도 유용하다.
실로스타졸, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 서방성 제제, 경구투여

Description

실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법{A SUSTAINED COMPOSITION COMPRISING CILOSTAZOL AND THE METHOD THEREOF}
본 발명은 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다.
실로스타졸은 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이며, 포스포디에스테라제 저해작용, 항종양 작용, 항고혈압 작용, 소염 작용뿐만 아니라 높은 혈소판 응집 억제 작용을 나타내므로, 포스포디에스테라제 저해제뿐만 아니라 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다. 실로스타졸 정제는 프레탈 정(Pletaal tablet) 50® 및 프레탈 정 100®(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 제조)으로 이미 시판되고 있다(JP-A-56-49378 참조). 또한, 그와 같은 정제는 뇌경색(심원성 뇌경색을 제외함)의 재발 억제 효능을 가지는 약제로도 추가로 승인받은 바 있다.
실로스타졸은 수용해도가 1㎍/㎖ 이하인 수난용성 약물로서, 주로 위장관 상부에서 흡수되며 장관 하부로 갈수록 흡수가 감소하는 특징이 있으며, 이로 인해 서방성 제제로 제형화 될 경우 흡수시간의 제약이 있으므로 현재 시판되는 실로스 타졸 제제는 모두 속방성 정제 형태이다. 따라서, 시판되는 실로스타졸 제제는 경구투여시 혈중 약물 농도의 빠른 상승을 유발하여 두통 등의 부작용을 일으키며, 지속적인 약리학적 활성을 유지하기 위해 50~100㎎ 제제를 1일 2회씩 복용해야 하는 문제점이 있다. 또한 이들 서방형 제제들은 흡수부위가 제한된 난용성 약물인 실로스타졸을 서서히 방출시킴으로 인해 약물의 흡수가 제대로 이루어지지 않아 서방성 제제로의 장점을 확보하기 어렵다. 따라서 상기 문제점을 해결하기 위해, 실로스타졸의 서방화 또는 제어방출 제제에 대한 여러 연구가 진행되고 있다.
국제특허공개 제WO 00/057881호 및 미국특허공개 제2002/0058066호에서는 위장관 상부(소장)에서는 정제의 외부층이 서방성 약물 방출을 일으키는 반면 소장 하부 및 대정에서는 정제의 핵정이 붕해되어 속방성 약물 방출을 일으키는 형태의 제제를 제시하고 있고, 국제특허공개 제WO 2005/023225호에서는 실로스타졸을 유기용매에 용해시킨 후 이를 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스카멜로오스소디움 등과 같은 첨가제를 포함하는 다공성 불활성 캐리어에 흡착시켜 약물의 용해도를 증가시킨 다음 서방성 고분자 등과 혼합하여 얻어진 실로스타졸의 서방성 제제를 제시하고 있으나, 제조공정이 복잡하거나 다량의 첨가제 함유로 전체 정제의 크기가 커져 환자에게 불편함을 초래할 수 있는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 난용성인 실로스타졸의 서방성 제제화 문제를 해결하고자 예의 연구한 결과, 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 일정량 조절하여 실로스타졸의 서방성 제제가 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시키면서 방출제어가 용이함을 확인하여 본 발명을 완성 하였다.
본 발명은 실로스타졸을 활성 성분으로 하는 서방성 조성물로서 경구투여시에 난용성인 실로스타졸의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 서방성 제제를 제조하는데 그 목적이 있다. 또한, 이러한 서방성 제제를 제조함에 있어 그 제조방법을 단순화하여 보다 경제적으로 서방성 제제를 제조하는데 그 목적이 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 제제 총 중량을 기준으로 20-40 중량%를 혼합할 경우, 실로스타졸의 방출을 지연시켜 실로스타졸이 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시키면서 방출제어가 용이하여 혈중농도가 급격히 상승하는 것을 방지함으로써 실로스타졸의 부작용을 감소시키고 위내체류시간을 연장시키고 위장관 통과시간을 지연시켜 소장 하부에 늦게 도달하도록 함으로써 실로스타졸의 총 흡수율을 높일 수 있는 실로스타졸 함유 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 서방성 제제는 경구투여시에 난용성인 실로스타졸의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 효과뿐만 아니라, 고가의 장 비없이 제조할 수 있으므로 경구투여용 서방성 제제 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
아울러, 본 발명에 따라 제조된 실로스타졸 서방성 제제는 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 서방화 담체로 사용함으로써 약물의 속방성 방출로 인한 두통 등의 부작용을 줄이면서 위장관벽에 대한 자극이 거의 없으며, 약물의 유효 혈중 농도를 유지함으로써 복용 횟수를 감소시켜 환자의 복용 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한 통상적인 습식과립공정을 그대로 적용시킴으로 제조를 편리하게 하고 경제성이 우수한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
이하 본 발명을 첨부한 도면에 의해 상세히 설명한다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 약리학적 활성성분으로서 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 서방화 담체로서 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제를 제공한다.
(1) 활성성분
본 발명에서는 활성성분으로서 실로스타졸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 상기 약물은 제제 총 중량을 기준으로 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%로 사용될 수 있으며, 이때 10 중량% 미만인 경우에는 실로스타졸의 1일 권장 복용량이 200mg인 것을 고려할 때 상대적으로 많은 첨가 제가 포함되어야 하므로 제제의 크기가 경구투여에 불편함을 초래할 정도로 커질 수 있으며, 80 중량%를 초과할 경우에는 제어방출을 구현하기 위한 구성성분들의 양이 상대적으로 감소하여 원하는 기간 동안 목적하는 제어방출 효과를 얻을 수 없다.
(2) 서방화 담체
본 발명에서 사용되는 서방화 담체로서 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 제제 총 중량을 기준으로 30 내지 50 중량%로 구성되는 것이 바람직하며, 목적하는 용출률에 따라 적절한 분자량을 갖는 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 이들 서방화 담체에 하기의 담체를 혼합하여 병용하여 사용할 수도 있다.
서방화 담체로는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜 알지네이트, 카르보폴, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 셀룰로오스 검, 잔탄 검, 젤란 검, 트래거캔스 검, 카라야 검, 구아 검 및 아카시아 검으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 이때, 상기 히드록시에틸셀룰로오스는 특별히 제한되지는 않으나 평균 분자량이 300 내지 720 kDa, 점도가 250 내지 6,500 mPa.s인 것이 바람직하고, 상기 히드록시프로필셀룰로오스는 특별히 제한되지는 않으나 370 내지 850 kDa, 점도가 150 내지 6,500 mPa.s인 것이 바람직하다.
(3) 희석제
희석제는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 또는 이산화규소를 들 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.
(4) 결합제
결합제는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
(5) 활택제
활택제는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염, 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 400 및 6,000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석을 들 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.
(6) 제피제
제피제는 특별히 제한되지는 않으나, 에틸셀룰로오스, 쉘락, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스프탈레이트, 소디움 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세틸프탈레이트, 셀룰로오스에테르프탈레이트, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공중합체, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 아세틸프탈산셀룰로오스 및 오파드라이(Colorcon Co.)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로는 예를 들면, 유드라짓(Eudragit) RSTM 또는 유드라짓 RLTM등이 사용될 수 있다.
상기 제피제 및 결합제는 물 또는 유기용매에 녹여 용액상태로 사용될 수 있으며, 이때 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 클로로포름 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 제제는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 기술, 예를 들면 직접 압착법, 습식 과립화법, 건조 압밀법 등에 의해 제조할 수 있다. 따라서 예를 들면 활성 성분인 실로스타졸과, 서방화 담체와 혼합한 후 과립화 공정으로 제조할 수 있다. 이때, 과립화공정은 건식 과립, 습식 과립, 용융 과립, 유동층 과립 공정 등의 방법 및 직접 압축, 몰딩 및 압출성형 등의 방법을 통해 수행될 수 있고, 바람직하게는, 건식 과립, 습식 과립, 용융 과립 또는 유동층 과립 공정을 통해 제조할 수 있으며, 상기에서 2가지 이상의 방법을 동시에 적용할 수도 있다.
또한, 본 발명에서는, 상기에서 얻어진 최종 과립을 제피제를 포함하는 코팅액으로 코팅할 수 있으며, 코팅층을 도입함으로써 색상 부여, 안정성 부여, 용출 조절, 초기약물의 과다방출 억제 및 약제의 맛을 차폐하는 효과를 얻을 수 있다. 이 코팅층은 가소제, 색소, 항산화제, 활석, 이산화티탄, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제를 제조하는 데 바람직한 방법은
(a) 실로스타졸 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 서방화 담체, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 기타 부형제를 혼합시키는 단계
(b) 혼합된 성분들을 습식 과립화시키는 단계
(c) 혼합물을 건조시키는 단계
(d) 건조된 혼합물을 분쇄하는 단계
(e) 혼합물을 마그네슘 스테아레이트 같은 활택제와 혼합시키는 단계
(f) 혼합된 혼합물을 압착하여 정제를 성형하는 단계
를 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 실로스타졸을 포함하는 매트릭스 정제의 제조
고속 회전 혼합기 내에 실로스타졸과 미결정셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 넣은 후 고속회전하면서 미리 제조된 폴리비닐피롤리돈 에탄올 용액을 서서히 주입 혹은 분사하여 습식 과립화하였다. 제조된 과립을 18 메쉬로 통과시킨 후 건조하고 30 메쉬를 통과시켰다. 얻어진 과립에 경질무수규산과 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택한 후 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다.
[표 1]
성분명 (mg) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
실로스타졸 200 200 200 200
히드록시에틸셀룰로오스 G*1 25 25
히드록시에틸셀룰로오스 M*2 25 25
히드록시프로필셀룰로오스 GXF*3 25 25
히드록시프로필셀룰로오스 MXF*4 25 25
폴리비닐피롤리돈 15 15 15 15
미결정셀룰로오스 127.5 127.5 127.5 127.5
경질무수규산 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아르산마그네슘 5 5 5 5
수분 적량 적량 적량 적량
총 중량 400 400 400 400
* 1히드록시에틸셀룰로오스 G: 300kDa
* 2히드록시에틸셀룰로오스 M: 720kDa
* 3히드록시프로필셀룰로오스 GXF: 370kDa
* 4히드록시프로필셀룰로오스 MXF: 850kDa
상기 표1에서의 수분은 제조과정 중 제거되었다.
비교예 1
서방성 담체를 첨가하지 아니한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 하기 표2에 기재된 성분들로 실로스타졸 정제를 제조하였다.
[표 2]
성 분 명 함량(mg)
실로스타졸 200
폴리비닐피롤리돈 15
미결정셀룰로오스 177.5
경질무수규산 2.5
스테아르산마그네슘 5
수분 적량
총량 중량 400
용출시험
상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 실로스타졸 매트릭스 정제를 시판중인 속방형 프레탈 정과 비교하여 서방화 담체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스가 용출속도에 어떤 영향을 미치는지 비교하기 위해, 용출시험을 당업자에게 알려져 있는 USP 용출시험 장치를 이용하여 관찰하였다. 물에 0.5% 라우릴 황산 나트륨을 첨가한 용액 900mL 중에 24시간 동안 75rpm 속력하에 패들법을 사용하여 시간에 따른 약물의 용출율을 측정하였으며, 각 시간에 있어 용출 시험액 내로 용해되어 나온 실로스타졸 함량은 하기의 표와 같이 HPLC(Waters사)를 이용하여 정량하였다.
HPLC 조건
용출액의 온도: 37.0±0.5
용출시험장치: VK7025, VARIAN
검출기: 자외가시부흡광광도계(측정파장 254nm)
칼럼: Xterra C18 (150×4.6㎜)
유속: 1.0㎖/min
주입량: 10㎕
이동상: 물:아세토니트릴:메탄올(10:7:3)
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
시간(hr) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 시판제제
(속방정)
0 0 0 0 0 0 0
1 9.1 6.2 7.9 5.3 98.2 96.8
2 22.3 15.3 18.4 12.7 99.7 100.3
3 35.9 25.1 30.2 21.4 - -
4 48.8 35.7 42.8 30.8 - -
5 59.9 43.9 54.1 38.9 - -
6 69.1 53.4 63.7 47.5 - -
8 83.3 68.2 77.1 62.8 - -
10 95.4 82.0 88.6 75.3 - -
12 99.2 91.8 94.8 86.4 - -
16 - 97.4 99.7 95.8 - -
20 - 100.2 - 100.7 - -
24 - - - - -
상기 표의 결과로부터, 서방화 담체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스의 점도가 증가함에 따라서 용출율이 저하되므로, 점도의 증감에 따라 방출 시간을 용이하게 조절할 수 있음을 알 수 있다. 상기 제조방법에 따라 서방화 담체의 점도의 조절을 통하여 서방화 담체의 침식속도를 제어함으로써 6시간에서 12시간 이상 방출 시간을 용이하게 조절할 수 있음을 알 수 있다.
도 1은 상기 시판제제(속방정)와 실시예 1 내지 실시예 4의 서방성 조성물들의 용출시험에 대한 결과를 비교하여 나타낸 도이다.

Claims (6)

  1. 약리학적 활성성분으로서 실로스타졸과 서방화 담체로서 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 제제 총 중량을 기준으로 20-40 중량%, 희석제, 결합제, 활택제 및 제피제를 포함하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 서방화 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 콜리돈 SR, 유드라짓 RS, 알긴산나트륨 및 잔탄검으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 서방화 담체인 히드록시에틸셀룰로오스는 평균 분자량이 300 내지 1,100kDa이고 히드록시프로필셀룰로오스는 평균 분자량이 370 내지 1,150kDa인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 희석제는 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 또는 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제피제 및 결합제는 물 또는 유기용매에 녹여 용액상태로 사용될 수 있으며, 상기 유기용매는 물, 에탄올, 티클로로메탄, 메탄올 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  6. 실로스타졸을 함유하는 경구투여용 서방성 제제의 제조방법에 있어서,
    (a) 실로스타졸 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합한 서방화 담체 및 부형제, 제피제를 혼합시키는 단계
    (b) 혼합된 성분들을 습식 과립화시키는 단계
    (c) 혼합물을 건조시키는 단계
    (d) 건조된 혼합물을 분쇄하는 단계
    (e) 혼합물을 스테아르산마그네슘 같은 활택제와 혼합시키는 단계
    (f) 혼합된 혼합물에 결합제를 첨가하여 압착한 후 정제를 성형하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 서방성 제제 제조방법.
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