ES2465478T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden brivaracetam - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden brivaracetam Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida en la forma de un comprimido que comprende, como ingrediente activo, Brivaracetam y, como excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 10% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido, siendo el agente de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa que es un polímero gelificante hidrófilo que tiene una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C).

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden brivaracetam
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende Brivaracetam.
La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726 divulga derivados de 2-oxo-1pirrolidina y métodos para su preparación. Particularmente, divulga el compuesto (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido bajo el nombre no registrado internacional Brivaracetam.
El Brivaracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Pruebas clínicas evaluaron la eficacia y la seguridad del Brivaracetam (5, 20, 50 y 150 mg al día) en el tratamiento complementario de pacientes adultos (16-65 años) con crisis epilépticas de inicio parcial resistentes, con o sin generalización secundaria.
Uno de los objetivos buscados actualmente en el desarrollo de composiciones farmacéuticas que se puedan administrar oralmente es controlar la liberación de sustancias farmacéuticamente activas de modo que se puedan administrar en pocas dosis diarias, idealmente en una sola dosis diaria.
El Brivaracetam es un ingrediente activo muy soluble en agua (alrededor de 700 mg/ml), y no es obvio que frene la liberación del fármaco.
Por otra parte, otro problema consiste en la reducción de la velocidad de liberación, mientras se mantiene un tamaño razonable para la forma farmacéutica aportada a los pacientes.
Sorprendentemente, se descubrió que era posible controlar exactamente la velocidad de liberación de la sustancia farmacológica de modo que se pudiera administrar en pocas dosis diarias, e incluso en una dosis diaria y de ese modo proporcionar un efecto terapéutico durante al menos 16 horas cuando se administra a un paciente.
Considerando que el Brivaracetam se clasifica como BCS I, la disolución in vitro resultante (USP <711> aparato n° 2) en un medio acuoso tamponado tiene que mostrar una liberación de fármaco de no más de 40% después de 1 hora de disolución, de 35% - 80% después de 4 horas de disolución y de no menos de 80% después de 16 horas de disolución. Preferiblemente, un perfil de no más de 35% después de 1 hora de disolución, de 40% - 75% después de 4 horas de disolución y de no menos de 80% después de 16 horas de disolución. Más preferiblemente, un perfil de no más de 30% después de 1 hora de disolución, de 45% - 70% después de 4 horas de disolución y de no menos de 80% después de 16 horas de disolución.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida en la forma de un comprimido que comprende, como ingrediente activo, Brivaracetam y, como excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 10% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido, siendo el agente de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa que es un polímero gelificante hidrófilo que tiene una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C).
El término "ingrediente activo", según se usa en la presente memoria, se define como una sustancia que tiene un efecto terapéutico.
La cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica de la invención puede variar dependiendo del paciente al que se administran las composiciones y de la enfermedad específica que se vaya a tratar.
El término "núcleo del comprimido", según se usa en la presente memoria, se define como la composición farmacéutica sin revestimiento. Todos los porcentajes se dan en peso del peso total del núcleo del comprimido, excepto cuando se señale otra cosa.
El término "agente de matriz hidrófilo", según se usa en la presente memoria, se define como un excipiente farmacéutico aceptable que genera un gel en contacto con agua. Un "agente de matriz hidrófilo" es un material que es un polímero dispersable en agua que controla la velocidad.
Polímeros gelificantes hidrófilos adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa. Para cualquier tipo de polímero dado, el uso de un material con un peso molecular medio superior proporciona una viscosidad superior en solución acuosa de cualquier concentración dada; de ahí que el uso de un peso molecular superior permita generalmente el uso de una menor cantidad de polímero para alcanzar el retardo de disolución requerido. Los polímeros usados son habitualmente los que dan una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C), generalmente más de 250 mPa.s, y preferiblemente más de 500 mPa.s. Se prefiere especialmente hidroxipropilmetilcelulosa que tiene 18-29% de sustitución de metoxilo y 7-10% de sustitución de hidroxipropilo, y que tiene un peso molecular medio en número de al menos 20.000 g/mol. Tales polímeros incluyen los vendidos por Colorcon bajo los nombres comerciales Methocel® K4M, Methocel® K15M, Methocel® K100M y Polyox®WSR.
Los agentes de matriz hidrófilos pueden estar presentes en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.
Los agentes de matriz hidrófilos usados preferiblemente según la presente invención son hidroxipropilmetilcelulosas, tales como Methorel® K, o poli(óxido de etileno), tal como Polyox® WSR.
Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 10 a 80% en peso de agente de matriz hidrófilo con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Particularmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 10 a 75% en peso de agente de matriz hidrófilo.
Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 15 a 70% en peso de agente de matriz hidrófilo; más preferiblemente de 20,0 a 65% en peso de agente de matriz hidrófilo; y lo más preferiblemente de 20,0 a 60% en peso de agente de matriz hidrófilo con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Habitualmente, la superficie específica del núcleo del comprimido está comprendida entre 2 mm-1 y 0,3 mm-1. Preferiblemente, está comprendida entre 1,7 y 0,5 mm-1. Más preferiblemente, está comprendida entre 1,3 y 0,6 mm-1. Se entiende que la "Superficie Específica" es la relación entre la superficie del comprimido del núcleo y el volumen del comprimido del núcleo.
La composición farmacéutica de la invención también puede comprender adyuvantes de procesamiento tales como un agente deslizante, un lubricante, un diluyente y aglutinantes, como un excipiente dentro de los núcleos de los comprimidos.
El término "agente deslizante", según se usa en la presente memoria, se define como un agente que mejora la fluidez del polvo y así el llenado de la máquina de granulación y la prensa para comprimidos. El agente deslizante puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.
Ejemplos de agentes deslizantes son, pero no se limitan a, talco, almidones, ácido esteárico y sílice coloidal anhidra. Un agente deslizante preferido según la presente invención es sílice coloidal anhidra, tal como Aerosil 200®.
Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,0 a 3,0% en peso de agente deslizante. Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,0 a 1,5% en peso de agente deslizante.
La composición farmacéutica de la invención también puede comprender un lubricante, como excipiente dentro del núcleo del comprimido.
El término "lubricante", según se usa en la presente memoria, se define como un agente capaz de disminuir la adhesión de un polvo a los troqueles y la fricción entre partículas. El lubricante puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.
Ejemplos de lubricantes son, pero no se limitan a, talco, estearato magnésico, estearato cálcico, un poloxámero, laurilsulfato sódico, ácido esteárico o macrogol (también denominado polietilenglicol o PEG).
Un lubricante preferido según la presente invención es estearato magnésico y macrogol 6.000.
Como se entenderá por el experto en la técnica, el número "6.000" después de polietilenglicol se refiere al peso molecular medio del polietilenglicol.
Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,0 a 5,50% en peso de lubricante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,0 a 3,50% en peso de lubricante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Más preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,5 a 2,0% en peso de lubricante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
La composición farmacéutica de la invención también puede comprender diluyentes como excipiente dentro del núcleo del comprimido.
El término "diluyente", según se usa en la presente memoria, se define como un agente usado como carga a fin de alcanzar el volumen o el peso deseado del comprimido. El diluyente puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos. Si las propiedades del diluyente son suficientes, también podría representar un papel funcional en la formulación y se podría prescindir de uno o varios de otros excipientes adyuvantes del procesamiento específicos.
Ejemplos de diluyente son, pero no se limitan a, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, dextrosa, manitol, fosfato sódico, fosfato potásico, fosfato cálcico, fructosa, maltosa, sorbitol o sacarosa.
Diluyentes preferidos son celulosa microcristalina, lactosa y almidón.
Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,0 a 75% en peso de diluyente con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0 a 60% en peso de diluyente con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Más preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0 a 40% en peso de diluyente con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
La composición farmacéutica de la invención también puede comprender aglutinantes como un excipiente dentro del núcleo del comprimido.
El término "aglutinante", según se usa en la presente memoria, se define como un agente usado para incrementar la cohesión de los gránulos durante la compresión, a fin de obtener comprimidos con una dureza definida, o para actuar como adyuvante de procesamiento durante un procedimiento de granulación. El aglutinante puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.
Cuando el aglutinante es un polímero soluble en agua, habitualmente muestra valores de viscosidad menores de 500 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento. Preferiblemente, los aglutinantes solubles en agua muestran valores de viscosidad menores de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C).
Ejemplos de aglutinantes son, pero no se limitan a, almidón, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, dextrina, maltodextrina, sorbitol, polivinilpirrolidona (PVP), metilcelulosa, almidón pregelatinizado.
Aglutinantes preferidos son celulosa microcristalina para comprimidos de compresión directa o de granulación en seco, y almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona para comprimidos de granulación en húmedo.
Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0,0 a 80% en peso de aglutinante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 1 a 70% en peso de aglutinante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Más preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 2 a 60% en peso de aglutinante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende Brivaracetam como ingrediente activo y
de 5,0 a 80,0% de agente de matriz hidrófilo,
de 0,0 a 75% de diluyente,
de 0,0 a 80% de aglutinante,
de 0,0 a 3,0% de agente deslizante y
de 0,0 a 5,50% de lubricante,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam
como ingrediente activo y
de 10,0 a 75,0% de agente de matriz hidrófilo,
de 0,0 a 60% de diluyente,
de 1,0 a 70% de aglutinante,
de 0,0 a 2,5% de agente deslizante y
de 0,0 a 3,5% de lubricante,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y
de 15,0 a 70% de agente de matriz hidrófilo,
de 0,0 a 40% de diluyente,
de 2,0 a 60% de aglutinante,
de 0,0 a 2,0% de agente deslizante y
de 0,4 a 1,3% de lubricante,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
En una realización particular para un comprimido de compresión directa, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 5,0 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 75% de lactosa, de 0,0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 3,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 5,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Habitualmente, en una realización particular para un comprimido de compresión directa, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 75% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 60% de lactosa, de 1,0 a 70% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 2,5% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 3,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Particularmente, en una realización particular para un comprimido de compresión directa, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 25 a 60% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 40% de lactosa, de 2,0 a 60% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 2,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,4 a 1,3% de estearato magnésico,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
En una realización particular para comprimidos de granulación en húmedo, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y
de 5,0 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa,
de 0 a 5% de polivinilpirrolidona,
de 0,0 a 80% de celulosa microcristalina,
de 0,0 a 40% de lactosa,
de 0,0 a 3,0% de sílice coloidal anhidra y
de 0,0 a 5,5% de estearato magnésico,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Habitualmente, en una realización particular para un comprimido de granulación en húmedo, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 75% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0 a 3% de polivinilpirrolidona, de 0,0 a 30% de lactosa, de 1,0 a 70% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 2,5% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 3,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Particularmente, en una realización particular para un comprimido de granulación en húmedo, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 25 a 60% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0 a 2% de polivinilpirrolidona, de 0,0 a 20% de lactosa, de 2,0 a 60% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 2,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,4 a 1,3% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. En otra realización particular para comprimidos de granulación en húmedo, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 5,0 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 75% de lactosa, de 0,0 a 40% de almidón de maíz pregelatinizado, de 0,0 a 3,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 5,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Habitualmente, en una realización particular para un comprimido de granulación en húmedo, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y
de 10 a 75% de hidroxipropilmetilcelulosa,
de 1,0 a 70% de celulosa microcristalina,
de 0,0 a 60% de lactosa,
de 0,0 a 30% de almidón de maíz pregelatinizado,
de 0,0 a 2,5% en peso de sílice coloidal anhidra y
de 0,0 a 3,5% en peso de estearato magnésico,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Particularmente, en una realización particular para un comprimido de granulación en húmedo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y
de 25 a 60% de hidroxipropilmetilcelulosa,
de 2,0 a 60% de celulosa microcristalina,
de 0,0 a 40% de lactosa,
de 0,0 a 20% de almidón de maíz pregelatinizado,
de 0,0 a 2,0% de sílice coloidal anhidra y
de 0,4 a 1,3% de estearato magnésico,
con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
La composición farmacéutica de la invención se puede fabricar mediante cualquier procedimiento según métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Ejemplos de procedimientos son compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo, granulación en estado fundido.
Para procedimientos de granulación en húmedo, el ingrediente activo se podría poner bien dentro de la fase interna como un material sólido, bien en la fase externa como un material sólido, bien disolverse en la fase líquida o bien una de sus mezclas. Los agentes hidrófilos se podrían bien incorporar en la fase líquida, bien en la fase interna, bien como materiales sólidos, o bien en la fase externa, o una de sus mezclas.
En una realización específica, los comprimidos se producen comprimiendo una mezcla de gránulos (la fase interna) y otros excipientes (la fase externa). Los gránulos se preparan a través de un procedimiento de granulación en húmedo, disolviendo Brivaracetam en una solución acuosa y pulverizándola en un lecho de polvo.
Habitualmente, en una realización específica, la relación en peso entre el lecho de polvo y el agua varía de 1,0 a 10,0, la relación en peso entre el lecho de polvo y el Brivaracetam varía de 1,0 a 20,0 y la concentración de Brivaracetam en la solución varía de 5% a 45% (en % en peso).
Particularmente, en una realización específica, la relación en peso entre el lecho de polvo y el agua varía de 1,0 a 5,0, la relación en peso entre el lecho de polvo y el Brivaracetam varía de 2,0 a 10,0 y la concentración de Brivaracetam en la solución varía de 15% a 40% (en % en peso).
Más particularmente, en una realización específica, la relación en peso entre el lecho de polvo y el agua varía de 1,2 a 2,5, la relación en peso entre el lecho de polvo y el Brivaracetam varía de 2,5 a 5,0 y la concentración de Brivaracetam en la solución varía de 20% a 35% (en % en peso).
En una realización específica de la invención, se encontró que el procedimiento de granulación en húmedo llevaba consigo un efecto positivo inesperado sobre la disolución del fármaco, en comparación con el procedimiento de compresión directa. Este fenómeno inesperado se podía explicar por un efecto sinérgico de la celulosa microcristalina y la hidroxipropilmetilcelulosa, ya que el Brivaracetam está finamente dispersado y/o atrapado en la fase interna. Por consiguiente, se crean poros menores por la disolución del ingrediente farmacéutico activo, y también se tiene que difundir fuera de los gránulos microcristalinos. De ahí que la disolución del Brivaracetam se frene adicionalmente.
Así, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende gránulos y una fase externa, conteniendo dichos gránulos brivaracetam, como ingrediente activo, y conteniendo dicha fase externa de 5% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
Habitualmente, el gránulo comprende al menos un excipiente diluyente según se define anteriormente. Habitualmente, la fase externa comprende al menos un excipiente lubricante según se define anteriormente.
Habitualmente, la fase externa también puede comprender al menos un excipiente de agente deslizante según se define anteriormente. Habitualmente, la fase externa puede comprender al menos un excipiente diluyente según se define anteriormente.
El procedimiento puede comprender una etapa de revestimiento adicional en la que un disolvente, preferiblemente agua purificada, se añade al agente de revestimiento y la suspensión resultante se pulveriza sobre el núcleo del comprimido.
En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende Brivaracetam útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
Por el término "enfermedad", se entiende una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en epileptogénesis, trastornos epilépticos, trastornos convulsivos, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia restitutiva con dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), migraña, cefalea en brotes, neuralgia trigeminal y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína y otras sustancias (p. ej. alcohol, benzodiacepinas, opiáceos, marihuana, barbitúricos, anfetaminas, otros estimulantes), apoplejía, mioclonía, distonía, discinesia, temblor, temblor hereditario, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de la pierna inquieta y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotriz y rinoconjuntivitis.
El término "tratamiento", según como se usa en la presente memoria, incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se entiende la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se entiende la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección.
La presente invención también trata de un método para el tratamiento de un paciente humano usando la composición farmacéutica.
La presente invención también trata de la composición farmacéutica para el uso como un medicamento para curar dicha enfermedad.
La presente invención también trata del uso de la composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para una aplicación terapéutica en dicha enfermedad.
Preferiblemente, dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste esencialmente en epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, temblor, temblor hereditario, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas. Más preferiblemente, dicha enfermedad es la epilepsia.
La presente invención también trata de un método para fabricar un medicamente destinado a la aplicación terapéutica en dicha enfermedad, caracterizado porque se usa la composición farmacéutica según la presente invención.
La presente invención también se dirige a métodos para tratar a seres humanos para aliviar la enfermedad mediante la administración de la composición farmacéutica.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se preparan los comprimidos convexos redondos de 300 mg A, B y C mediante un procedimiento de compresión directa según la invención con las siguientes composiciones del núcleo (Tabla 1).
Tabla 1. Composiciones del núcleo de los comprimidos A, B y C. Ingredientes Comprimido A Comprimido B Comprimido C mg %mg %mg% Brivaracetam 50 16,7 50 16,7 50 16,7 Methocel® K15 MCR 90 30 135 45 225 75 Tablettose® 80 103,7 34,6 73,7 24,6 13,7 4,6 Avicel® PH102 51,8 17,3 36,8 12,3 6,8 2,3 Aerosil® 200 1,5 0,5 1,5 0,5 1,5 0,5 Estearato magnésico 3 1 3 1 3 1
Diámetro de los comprimidos (mm) 9 9 9 Superficie específica (mm-1) 0,9 0,9 0,9
Se usa hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca comercial Methocel® como un agente de matriz hidrófilo. El
5 compuesto Methocel® K15 M CRP (nombre comercial) también se conoce como hipromelosa, que es un polímero hidrófilo. La viscosidad de una solución acuosa en agua para 2% (p/p) del compuesto Methocel®K 15M CRP es aproximadamente 15.000 mPa.s, el grado K (contenido de metoxi e hidroxipropoxi) se prefiere para un mejor nivel de hidratación del polímero.
La lactosa se vende bajo la marca comercial Tablettose® 80; se usa como carga.
10 La celulosa microcristalina se vende bajo la marca comercial Avicel® PH102. Se usa como aglutinante para comprimidos.
La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca comercial Aerosil® 200. Se usa como agente deslizante.
El estearato magnésico se usa como un lubricante.
Los comprimidos A, B y C muestran una liberación sostenida del Brivaracetam que se ajusta a los requisitos de 15 disolución in vitro.
Tabla 2: resultados en %
Tiempo Horas
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Comprimido A
30 66 96
Comprimido B
25 57 96
Comprimido C
14 40 86
Los perfiles de disolución in vitro en agua de los comprimidos A, B y C se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml de medio acuoso) a lo largo de un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se 20 efectuó a 37°C en un tampón de fosfato de pH 6,4.
Ejemplo 2 Se prepararon los comprimidos D convexos redondos de 300 mg mediante un procedimiento de compresión directa según la invención con las siguientes composiciones del núcleo (Tabla 3). Tabla 3. Composiciones del núcleo de los comprimidos D Ingredientes Comprimido D
mg % Brivaracetam 50 16,7 Polyox® WSR 303 135 45 Tablettose® 80 73,7 24,6 Avicel® PH102 38,6 12,3 Aerosil® 200 1,5 0,5 Estearato magnésico 3 1 Diámetro de los comprimidos (mm) 9 Superficie específica (mm-1) 0,9
5 Polyox® WSR 303 es un nombre comercial para un poli(óxido de etileno) de alto peso molecular que se usa como
un agente de matriz hidrófilo. La viscosidad de una solución acuosa en agua para 1% (p/p) del compuesto Polyox® WSR 303 es aproximadamente 10.000 mPa.s. La lactosa se vende bajo la marca comercial Tablettose® 80; se usa como carga.
10 La celulosa microcristalina se vende bajo la marca comercial Avicel® PH102. Se usa como aglutinante para comprimidos. La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca comercial Aerosil® 200. Se usa como agente deslizante. El estearato magnésico se usa como un lubricante. Los comprimidos D muestran una liberación sostenida del Brivaracetam, que se ajusta a los requisitos de disolución 15 in vitro. Tabla 4: resultados en %
Tiempo Horas
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Comprimido D
25 58 97
Los perfiles de disolución in vitro en agua de los comprimidos D se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml de medio acuoso) a lo largo de un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se efectuó a 37°C en un 20 tampón de fosfato de pH 6,4.
Ejemplo 3
Se preparan comprimidos E y F redondos de 500 mg mediante un procedimiento de granulación en húmedo según la invención con las siguientes composiciones del núcleo (Tabla 5).
Tabla 5
Ingrediente
Función Comprimido E Comprimido F
Fase interna
Lycatab® C Aglutinante 0 42,8 mg
Povidone® K30
Aglutinante 8,0 mg 0
Lactosa malla 100
Carga 0 80,8 mg
Avicel® PH 112
Aglutinante 209,5 mg 40,4 mg
Solución de granulación
Brivaracetam Ingrediente activo 50 mg 20 mg
Agua
Líquido de granulación en húmedo 93 ml 45 ml
Fase externa
Methocel ® K15M CRP Polímero hidrófilo 225 mg 154,8 mg
Estearato magnésico
Lubricante 5 mg 3,4 mg
Aerosil® 200 Agente deslizante 2,5 mg 1,7 mg
Superficie específica 0,7 mm-1 0,9 mm-1
Peso del comprimido 500 mg 349,9 mg
La fabricación tuvo lugar en 3 etapas principales:
1. Se disuelve Brivaracetam en agua purificada y se pulveriza hasta la dosis apropiada sobre un lecho de polvo.
5 2. Posteriormente, los gránulos obtenidos se secan, se muelen y se mezclan con la fase externa
3. Los gránulos se comprimen como comprimidos.
Se usa hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca comercial Methocel® como un agente de matriz hidrófilo. El compuesto Methocel® K15 M CRP (nombre comercial) también se conoce como hipromelosa, que es un polímero hidrófilo. La viscosidad de una solución acuosa en agua para 2% (p/p) del compuesto Methocel®K 15M CRP es
10 aproximadamente 15.000 mPa.s, el grado K (contenido de metoxi e hidroxipropoxi) se prefiere para un mejor nivel de hidratación del polímero.
La celulosa microcristalina se vende bajo la marca comercial Avicel® PH112. Se usa como aglutinante para comprimidos.
Lactosa de malla 100 se usa como una carga.
15 La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca comercial Aerosil200. Se usa como agente deslizante.
Povidone® K30 (polivinilpirrolidona, PVP) y Lycatab® C (almidón de maíz pregelatinizado) son un agente aglutinante.
Los comprimidos E y F muestran una liberación sostenida del Brivaracetam, que se ajusta a los requisitos de disolución in vitro.
20 Tabla 6: resultados en % Los perfiles de disolución in vitro en agua de los comprimidos E y F se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml de medio acuoso) a lo largo de un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se efectuó a 37°C en un tampón de fosfato de pH 6,4.
Tiempo (Horas)
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Comprimido E
21 47 90
Comprimido F
22 51 88
Ejemplo 4
Se preparan los Comprimidos G redondos de 352 mg mediante un procedimiento de granulación en húmedo según la invención con las siguientes composiciones del núcleo (Tabla 7).
Tabla 7: comprimido G
Etapa
Ingrediente Función Cantidad/comprimido
Fase interna
Avicel® PH 102 Aglutinante 169,2 mg
Solución de granulación
Brivaracetam Ingrediente activo 50,0 mg
H2O
Líquido de granulación en húmedo 116,2 mg
Total
219,2 mg
Gránulo final
Fase interna
Gránulos 219,2 mg
Fase externa
Methocel ® K15M Polímero hidrófilo 96,00 mg
Aerosil® 200 Agente deslizante 1,6 mg
Tablettose® 80 Carga 32 mg
Estearato Mg Lubricante 3,2 mg
Total
352,0 mg
10 La fabricación tuvo lugar en 3 etapas principales:
1.
Se disuelve Brivaracetam en agua purificada y se pulveriza hasta la dosis apropiada sobre un lecho de polvo.
2.
Posteriormente, los gránulos obtenidos se secan, se muelen y se mezclan con la fase externa.
3.
Los gránulos se comprimen como comprimidos.
Se usa hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca comercial Methocel® como un agente de matriz hidrófilo. El
15 compuesto Methocel® K15 M CRP (nombre comercial) también se conoce como hipromelosa, que es un polímero hidrófilo. La viscosidad de una solución acuosa en agua para 2% (p/p) del compuesto Methocel®K 15M CRP es aproximadamente 15.000 mPa.s, el grado K (contenido de metoxi e hidroxipropoxi) se prefiere para un mejor nivel de hidratación del polímero.
La celulosa microcristalina se vende bajo la marca comercial Avicel® PH102. Se usa como aglutinante para 20 comprimidos.
Tablettose® 80 es un monohidrato de lactosa usado como una carga.
La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca comercial Aerosil® 200. Se usa como agente deslizante.
Los comprimidos G muestran una liberación sostenida del Brivaracetam, que se ajusta a los requisitos de disolución in vitro.
Tabla 8: resultados en %
Tiempo (Horas)
1.00.00 4.00.00 16.00.00
comprimido G
25 56 96
5 Los perfiles de disolución in vitro en agua de los comprimidos G se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml de medio acuoso) a lo largo de un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se efectuó a 37°C en un tampón de fosfato de pH 6,4.
Ejemplo 5
Se preparan los Comprimidos H redondos de 360 mg mediante un procedimiento de granulación en húmedo según 10 la invención con las siguientes composiciones del núcleo (Tabla 9).
Tabla 9
Etapa
Ingrediente Función Cantidad/comprimido
Fase interna
Avicel® PH 102 Aglutinante 169,2 mg
Solución Pulverización
de Brivaracetam Ingrediente activo 50,0 mg
H2O
Líquido de granulación en húmedo 116,2 mg
Total
219,2 mg
Gránulo final
Fase interna
Gránulos 219,2 mg
Fase externa
Methocel ® K15M Polímero hidrófilo 106 mg
Aerosil® 200
Agente deslizante 1,8 mg
Lactosa secada por pulverización
Carga 30 mg
Estearato Mg
Lubricante 3,0 mg
Total
360,00 mg
La fabricación tuvo lugar en 3 etapas principales:
1. Se disuelve Brivaracetam en agua purificada y se pulveriza hasta la dosis apropiada sobre un lecho de polvo.
15 2. Posteriormente, los gránulos obtenidos se secan, se muelen y se mezclan con la fase externa
3. Los gránulos se comprimen como comprimidos.
Se usa hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca comercial Methocel® como un agente de matriz hidrófilo. El compuesto Methocel® K15 M CRP (nombre comercial) también se conoce como hipromelosa, que es un polímero hidrófilo. La viscosidad de una solución acuosa en agua para 2% (p/p) del compuesto Methocel®K 15M CRP es
aproximadamente 15.000 mPa.s, el grado K (contenido de metoxi e hidroxipropoxi) se prefiere para un mejor nivel
de hidratación del polímero. La celulosa microcristalina se vende bajo la marca comercial Avicel® PH102. Se usa como aglutinante para comprimidos.
La lactosa secada por pulverización se usa como una carga. La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca comercial Aerosil® 200. Se usa como agente deslizante. Los comprimidos H muestran una liberación sostenida del Brivaracetam, que se ajusta a los requisitos de disolución
in vitro. Tabla 10: resultados en %
Tiempo (Horas)
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Comprimido H
24 55 96
Los perfiles de disolución in vitro en agua de los comprimidos H se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml de medio acuoso) a lo largo de un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se efectuó a 37°C en un tampón de fosfato de pH 6,4.
El procedimiento de granulación en húmedo y la formulación usada para los Comprimidos G y H dan comprimidos
15 con un peso final similar al de los Comprimidos B. Sorprendentemente, el nivel requerido de polímero hidrófilo, requerido para alcanzar un perfil de disolución dado, es aproximadamente 50% inferior para la formulación G y H, que el requerido para la formulación B.
Se encuentra que el procedimiento de granulación en húmedo lleva consigo un efecto positivo inesperado sobre la disolución del fármaco, cuando se compara con el procedimiento de compresión directa. Según se muestra en los 20 ejemplos 4 y 5, comprimido G y H, el nivel de polímero hidrófilo se podría disminuir en alrededor de 50% en comparación con el Ejemplo 1, Comprimido B, mientras se mantiene un perfil de disolución in vitro equivalente. Este fenómeno inesperado se podía explicar por un efecto sinérgico de la celulosa microcristalina y la hidroxipropilmetilcelulosa, cuando el Brivaracetam está finamente dispersado y/o atrapado en la fase interna. Por consiguiente, se crean poros menores por la disolución del ingrediente farmacéutico activo, y también se tiene que
25 difundir fuera de los gránulos microcristalinos. De ahí que la disolución del Brivaracetam se frene adicionalmente.
Ejemplo 6
Se preparan los Comprimidos I redondos de 720 mg mediante un procedimiento de granulación en húmedo según la invención con las siguientes composiciones del núcleo (Tabla 11).
Tabla 11
Etapa
Ingredientes Función Cantidad/comprimido
Fase interna
Avicel® PH 102 Aglutinante 338,4 mg
Solución Pulverización
de Brivaracetam Ingrediente activo 100,0 mg
H2O Líquido de granulación en húmedo 232,4 mg
Total
438,4 mg
Gránulo final
Fase interna
Gránulos 438,4 mg
Etapa
Ingredientes Función Cantidad/comprimido
Fase externa
Methocel ® K15M Polímero hidrófilo 212 mg
Aerosil® 200 Agente deslizante 3,6 mg
Lactosa secada por pulverización Carga 60 mg
Estearato Mg Lubricante 6,0 mg
Total
720,0 mg
La fabricación tuvo lugar en 3 etapas principales:
1.
Se disuelve Brivaracetam en agua purificada y se pulveriza hasta la dosis apropiada sobre un lecho de polvo.
2.
Posteriormente, los gránulos obtenidos se secan, se muelen y se mezclan con la fase externa.
5 3. Los gránulos se comprimen como comprimidos.
Se usa hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca comercial Methocel® como un agente de matriz hidrófilo. El compuesto Methocel® K15 M CRP (nombre comercial) también se conoce como hipromelosa, que es un polímero hidrófilo. La viscosidad de una solución acuosa en agua para 2% (p/p) del compuesto Methocel®K 15M CRP es aproximadamente 15.000 mPa.s, el grado K (contenido de metoxi e hidroxipropoxi) se prefiere para un mejor nivel
10 de hidratación del polímero.
La celulosa microcristalina se vende bajo la marca comercial Avicel® PH102. Se usa como aglutinante para comprimidos.
La lactosa secada por pulverización se usa como una carga.
La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca comercial Aerosil® 200. Se usa como agente deslizante.
15 Los comprimidos I muestran una liberación sostenida del Brivaracetam, que se ajusta a los requisitos de disolución in vitro.

Tabla 12: resultados en %
Tiempo (Horas)
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Comprimido I
22 47 89
Los perfiles de disolución in vitro en agua de los comprimidos I se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 20 50 rpm, 900 ml de medio acuoso) a lo largo de un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se efectuó a 37°C en un tampón de fosfato de pH 6,4.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición farmacéutica de liberación sostenida en la forma de un comprimido que comprende, como ingrediente activo, Brivaracetam y, como excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 10% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido, siendo el agente de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa que es un polímero gelificante hidrófilo que tiene una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C).
  2. 2.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende gránulos y una fase externa, conteniendo dichos gránulos brivaracetam y conteniendo dicha fase externa al menos un agente de matriz hidrófilo.
  3. 3.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende brivaracetam y un polímero de control de la velocidad dispersable en agua como agente de matriz hidrófilo.
  4. 4.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 20 a 60% en peso de agente de matriz hidrófilo.
  5. 5.
    La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la superficie específica del núcleo del comprimido está comprendida entre 2 mm-1 y 0,3 mm-1.
  6. 6.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 0,0 a 1,5% en peso de agente deslizante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
  7. 7.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 0,5 a 2,0% en peso de lubricante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
  8. 8.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 1 a 70% en peso de aglutinante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
  9. 9.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende, como aglutinante, un polímero soluble en agua que tiene valores de viscosidad menores de 500 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento.
  10. 10.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10,0 a 80,0% de agente de matriz hidrófilo, de 0,0 a 75% de diluyente, de 0,0 a 80% de aglutinante, de 0,0 a 3,0% de agente deslizante y de 0,0 a 5,5% de lubricante, con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
  11. 11.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 75% de lactosa, de 0,0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 3,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 5,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido; preparándose esta composición mediante compresión directa.
  12. 12.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 40% de lactosa, de 0,0 a 5% de polivinilpirrolidona,
    de 0,0 a 3,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 5,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido; preparándose esta composición mediante granulación en húmedo.
    5 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0,0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0,0 a 75% de lactosa, de 0,0 a 40% de almidón de maíz pregelatinizado,
    10 de 0,0 a 3,0% de sílice coloidal anhidra y de 0,0 a 5,5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido; preparándose esta composición mediante granulación en
    húmedo.
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