JP2011521927A - ブリバラセタムを含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、有効成分としてブリバラセタムを含む医薬組成物に関し、本発明は特に長期放出性製剤に関する。

Description

本発明はブリバラセタムを含む新規医薬組成物に関する。
国際特許出願公開ＷＯ０１／６２７２６は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの調製方法を開示する。それは、特に、ブリバラセタムという国際的非商標名で知られる化合物（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミドを開示する。
Figure 2011521927
ブリバラセタムはてんかんの治療に有効である。臨床試験で、二次的全身化の有る又は無い難治性の部分的発症発作のある成人患者（１６〜６５歳）の補助的治療におけるブリバラセタム（１日当たり５、２０、５０及び１５０ｍｇ）の有効性及び安全性が評価された。
経口的に投与できる医薬組成物の開発において現在追求されている目的の１つは、それらが毎日２〜３回の、理想的には１回の服用で投与できるように、薬学的に有効な物質の放出を制御することである。
ブリバラセタムは、非常に水溶性の有効成分（約７００ｍｇ／ｍｌ）であり、薬剤の放出を遅延させることは簡単ではない。
その上、患者に与えられる医薬の形態に妥当なサイズを保ちながら、放出速度を減少させることにはもう１つの問題がある。
驚くべきことに、薬剤物質の放出速度を正確に制御することが可能であり、その結果それは、毎日２〜３回の、さらに毎日１回の服用で投与することさえできて、患者に投与されたときに少なくとも１６時間の治療効果を提供することが見出された。
ブリバラセタムがＢＣＳＩとして分類されることを考慮すると、インビトロで生じる緩衝水性媒体中における溶解（ＵＳＰ＜７１１＞装置Ｎｏ．２）は、溶解の１時間後に４０％以下、溶解の４時間後に３５％〜８０％、及び溶解の１６時間後に８０％以上の薬剤放出を示さなければならない。溶解の１時間後に３５％以下、溶解の４時間後に４０％〜７５％、及び溶解の１６時間後に８０％以上のプロファイルが好ましい。溶解の１時間後に３０％以下、溶解の４時間後に４５％〜７０％、及び溶解の１６時間後に８０％以上のプロファイルがより好ましい。
本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコア内の賦形剤として、錠剤のコアの合計重量に対して５重量％から８０重量％の少なくとも１種の親水性マトリックス剤を含む錠剤の形態にある医薬組成物に関する。
本明細書において使用される用語「有効成分」は、治療効果を有する物質と定義される。
本発明の医薬組成物中に存在する有効成分の量は、組成物が投与される患者及び治療されるべき特定の疾患に依存して変化し得る。
本明細書において使用される用語「錠剤のコア」は、コーティングを除く医薬組成物と定義される。全てのパーセンテージは、特に断りがなければ、錠剤のコアの合計重量に対する重量により与えられる。
本明細書において使用される用語「親水性マトリックス剤」は、水と接触してゲルを生じる薬学的に許容される賦形剤と定義される。「親水性マトリックス剤」は、水分散性の速度制御ポリマーである材料である。
適当な親水性ゲル形成ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びポリエチレンオキシドが含まれるが、これらに必ずしも限定されない。任意の所与のポリマー種に対して、使用する材料の平均分子量が高いほど任意の所与の濃度の水溶液中の粘度が高くなり、したがって、一般的に、使用する分子量が高いほど要求される溶解の遅延を達成するために使用するポリマーの量を少なくすることができる。使用されるポリマーは、通常、２パーセント水溶液（２０℃）中で１００ｍＰａ・ｓを超える、より一般的には２５０ｍＰａ・ｓを超える、好ましくは５００ｍＰａ・ｓを超える粘度を生じるものである。好ましい親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される。特に好ましいものは、１８〜２９％のメトキシル置換及び７〜１０％のヒドロキシプロピル置換を有し、且つ少なくとも２０，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。そのようなポリマーには、ＣｏｌｏｒｃｏｎからＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ及びＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲという商標で販売されるものが含まれる。
本発明に従って使用することができる親水性マトリックス剤の他の例は、非セルロース多糖（ガラクトマンナン、グアーガム、カロブガム（carob gum）、アラビアゴム、カラヤガム、寒天、アルファ化デンプン、及びアルギン酸塩等）、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、架橋アクリル酸系ポリマーなどのアクリル酸ポリマー、及び２種以上の前記物質の混合物である。親水性マトリックス剤は、単一の化合物の形態又は化合物の混合物形態で存在し得る。
本発明に従って好ましく使用される親水性マトリックス剤は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲなどのポリエチレンオキシドである。
通常、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して５から８０重量％の親水性マトリックス剤を含む。
特に、本発明による医薬組成物は、１０から７５重量％の親水性マトリックス剤を含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して１５から７０重量％の親水性マトリックス剤、より好ましくは２０．０から６５重量％の親水性マトリックス剤、及び最も好ましくは２０．０から６０重量％の親水性マトリックス剤を含む。
通常、錠剤のコアの比表面積は、２ｍｍ−１と０．３ｍｍ−１との間に含まれる。それは、好ましくは、１．７ｍｍ−１と０．５ｍｍ−１との間に含まれる。より好ましくは、それは、１．３ｍｍ−１と０．６ｍｍ−１との間に含まれる。「表面積」は、錠剤のコアの面積と錠剤のコアの体積との間の比であると理解される。
本発明の医薬組成物は、錠剤のコア内の賦形剤として、滑沢剤、潤滑剤、希釈剤、及び結合剤などの加工処理剤も含むことができる。
本明細書において使用される用語「滑沢剤」は、粉末の流動性を、したがって造粒機及び錠剤プレスの充填を向上させる作用剤と定義される。滑沢剤は、医薬組成物中に、単一化合物の形態で又は化合物の混合物の形態で存在し得る。
滑沢剤の例は、タルク、デンプン、ステアリン酸及び無水コロイダルシリカであるが、これらに限定されない。本発明による好ましい滑沢剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（登録商標）などの無水コロイダルシリカである。
通常、本発明による医薬組成物は、０．０から３．０重量％の滑沢剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、０．０から１．５重量％の滑沢剤を含む。
本発明の医薬組成物は、錠剤コア内の賦形剤として潤滑剤を含むこともできる。
本明細書において使用される用語「潤滑剤」は、粉末の穿孔機への接着及び粒子間の摩擦を減少させることができる作用剤と定義される。潤滑剤は、医薬組成物中に単一化合物の形態で又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
潤滑剤の例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸又はマクロゴール（ポリエチレングリコール又はＰＥＧとも称される）であるが、これらに限定されない。
本発明による好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム及びマクロゴール６０００である。
当業者により理解されるであろうように、ポリエチレングリコールの後の数「６０００」は、ポリエチレングリコールの平均分子量を表す。
通常、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０．０から５．５０重量％の潤滑剤を含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０．０から３．５０重量％の潤滑剤を含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０．５から２．０重量％の潤滑剤を含む。
本発明の医薬組成物は、錠剤コア内の賦形剤として希釈剤を含むこともできる。
本明細書において使用される用語「希釈剤」は、錠剤の所望の体積又は重量を得るために増量剤として使用される作用剤と定義される。希釈剤は、医薬組成物中に単一化合物の形態で又は化合物の混合物の形態で存在し得る。希釈剤の性質が十分であれば、それは製剤において役に立つ役割を果たすこともできて、１種又は数種の他の特定の加工補助の賦形剤を排除することができる。
希釈剤の例は、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、セルロースアセテート、デキストロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、フルクトース、マルトース、ソルビトール、又はスクロースであるが、これらに限定されない。
好ましい希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース及びデンプンである。
通常、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０．０から７５重量％の希釈剤を含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０から６０重量％の希釈剤を含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０から４０重量％の希釈剤を含む。
本発明の医薬組成物は、錠剤コア内の賦形剤として結合剤を含むこともできる。
本明細書において使用される用語「結合剤」は、所定の硬度を有する錠剤を得るために、又は造粒工程中において加工補助剤として作用する目的で、圧縮中の顆粒の接着を増強するために使用される作用剤と定義される。結合剤は、医薬組成物中において、単一化合物の形態で又は化合物の混合物の形態で存在することができる。
結合剤が水溶性ポリマーであると、通常それは２パーセント水溶液中において５００ｍＰａ・ｓ未満の粘度値を示す。好ましくは、水溶性結合剤は、２パーセント水溶液（２０℃）で１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度値を示す。
結合剤の例は、デンプン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、アルファ化デンプンであるが、これらに限定されない。
好ましい結合剤は、直接圧縮錠剤又は乾燥造粒錠剤のための微結晶性セルロース、並びに湿式造粒錠剤のためのアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
通常、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して０．０から８０重量％の結合剤を含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して１から７０重量％の結合剤を含む。
より好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤のコアの合計重量に対して２から６０重量％の結合剤を含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
５．０から８０．０％の親水性マトリックス剤、
０．０から７５％の希釈剤、
０．０から８０％の結合剤、
０．０から３．０％の滑沢剤、及び
０．０から５．５０％の潤滑剤
を含む。
特に、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
１０．０から７５．０％の親水性マトリックス剤、
０．０から６０％の希釈剤、
１．０から７０％の結合剤、
０．０から２．５％の滑沢剤、及び
０．０から３．５％の潤滑剤
を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
１５．０から７０％の親水性マトリックス剤、
０．０から４０％の希釈剤、
２．０から６０％の結合剤、
０．０から２．０％の滑沢剤、及び
０．４から１．３％の潤滑剤
を含む医薬組成物に関する。
直接圧縮錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
５．０から８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０．０から７５％のラクトース、
０．０から８０％の微結晶性セルロース、
０．０から３．０％の無水コロイダルシリカ、及び
０．０から５．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
通常、直接圧縮錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
１０から７５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０．０から６０％のラクトース、
１．０から７０％の微結晶性セルロース、
０．０から２．５％の無水コロイダルシリカ、及び
０．０から３．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
特に、直接圧縮錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
２５から６０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０．０から４０％のラクトース、
２．０から６０％の微結晶性セルロース、
０．０から２．０％の無水コロイダルシリカ、及び
０．４から１．３％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
湿式造粒錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
５．０から８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０から５％のポリビニルピロリドン、
０．０から８０％の微結晶性セルロース、
０．０から４０％のラクトース、
０．０から３．０％の無水コロイダルシリカ、及び
０．０から５．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
通常、湿式造粒錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
１０から７５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０から３％のポリビニルピロリドン、
０．０から３０％のラクトース、
１．０から７０％の微結晶性セルロース、
０．０から２．５％の無水コロイダルシリカ、及び
０．０から３．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
特に、湿式造粒錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
２５から６０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０から２％のポリビニルピロリドン、
０．０から２０％のラクトース、
２．０から６０％の微結晶性セルロース、
０．０から２．０％の無水コロイダルシリカ、及び
０．４から１．３％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
湿式造粒錠剤のための他の特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
５．０から８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
０．０から８０％の微結晶性セルロース、
０．０から７５％のラクトース、
０．０から４０％のアルファ化されたトウモロコシデンプン、
０．０から３．０％の無水コロイダルシリカ、及び
０．０から５．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
通常、湿式造粒錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
１０から７５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
１．０から７０％の微結晶性セルロース、
０．０から６０％のラクトース、
０．０から３０％のアルファ化されたトウモロコシデンプン、
０．０から２．５重量％の無水コロイダルシリカ、及び
０．０から３．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
特に、湿式造粒錠剤のための特定の実施形態において、本発明は、有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
２５から６０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
２．０から６０％の微結晶性セルロース、
０．０から４０％のラクトース、
０．０から２０％のアルファ化されたトウモロコシデンプン、
０．０から２．０％の無水コロイダルシリカ、及び
０．４から１．３％のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、当業者により知られた従来法の任意の工程により製造することができる。工程の例は、直接圧縮、乾燥造粒、湿式造粒、溶融造粒である。
湿式造粒工程について、有効成分は、固体材料として内相中に入れるか、固体材料として外相中に入れるか、液相中に溶解するか又はそれらの混合のいずれかで入れることができる。親水性作用剤は、液相中に、固体材料として内相中若しくは外相中に、又はそれらの混合でのいずれかで組み込むことができる。
本発明の特定の実施形態において、錠剤は、顆粒（内相）と他の賦形剤（外相）とを混合して圧縮することにより製造される。顆粒は、ブリバラセタムを水溶液中に溶解し、それを粉末床中に噴霧することによる湿式造粒工程により製造される。
通常、具体的実施形態において、粉末床と水との間の重量比の範囲は１．０から１０．０であり、粉末床とブリバラセタムとの間の重量比の範囲は１．０から２０．０であり、溶液中のブリバラセタム濃度の範囲は５％から４５％（重量％で）である。
特に、具体的実施形態において、粉末床と水との間の重量比の範囲は１．０から５．０、粉末床とブリバラセタムとの間の重量比の範囲は２．０から１０．０、及び溶液中のブリバラセタム濃度の範囲は１５％から４０％（重量％で）である。
さらに特に、具体的実施形態において、粉末床と水との間の重量比の範囲は１．２から２．５であり、粉末床とブリバラセタムとの間の重量比の範囲は２．５から５．０であり、溶液中のブリバラセタム濃度の範囲は２０％から３５％（重量％で）である。
本発明の具体的実施形態において、湿式造粒工程は、直接圧縮工程に比較して、薬剤溶解に対して予期しなかった好ましい効果をもたらすことが見出された。この予期しなかった現象は、ブリバラセタムが内相中に微細に分散して及び／又は封じられるので、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの相乗効果により説明することができる。その結果として、有効薬剤成分の溶解により小孔が形成されて、それはまた、微結晶性の顆粒から外へ拡散しなければならない。したがって、ブリバラセタムの溶解はさらに遅延される。
このように、本発明は、顆粒と外相とを含む固体医薬組成物に関し、前記顆粒は有効成分としてブリバラセタムを含有し、前記外相は錠剤のコアの合計重量に対して５重量％から８０重量％の少なくとも１種の親水性マトリックス剤を含有する。
通常、顆粒は少なくとも上で定義した希釈剤、賦形剤を含む。通常、外相は少なくとも上で定義した潤滑剤、賦形剤を含む。通常、外相は、少なくとも上で定義した滑沢剤、賦形剤を含むこともできる。通常、外相は少なくとも上で定義した希釈剤、賦形剤を含むこともできる。
工程は、溶媒、好ましくは純水が被覆剤に添加されて、生じる懸濁液が錠剤のコア上に噴霧される、さらなるコーティングステップを含むことができる。
他の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防に有用なブリバラセタムを含む医薬組成物に関する。
用語「疾患」により、本発明者らは、てんかん発生、発作障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン置換療法により誘発された運動障害、神経弛緩薬剤の投与により誘発された遅発性運動障害、ハンティントン舞踏病；並びに双極性障害、躁病、うつ病、不安、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、不整脈、筋緊張症、コカイン及び他の物質乱用（例えば、アルコール、ベンゾジアゼピン、オピエート、マリフアナ、バルビツレート、アンフェタミン、他の刺激物）を含む他の神経障害；脳卒中、ミオクローヌス、ジストニア、運動異常、振戦、本態性振戦、単純性又は複雑性チック、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性性疾患、気管支喘息、喘息状態及びアレルギー性気管支炎、喘息性症候群、気管過敏性及び気管支攣縮性症候群並びにアレルギー性及び血管運動性鼻炎及び鼻結膜炎からなる群から選択される疾患と理解する。
本明細書において使用される用語「治療」は、治癒的治療及び予防的治療を含む。
「治癒的」により、障害又は病態の現在の症状の発現の治療における有効性が意味される。
「予防的」により、障害又は病態の発症又は再発の予防が意味される。
本発明は、医薬組成物を使用することによるヒト患者の治療方法にも関する。
本発明は、前記疾患を治癒するための医薬として使用する医薬組成物にも関する。
本発明は、前記疾患において治療に適用する医薬の製造のための医薬組成物の使用にも関する。
好ましくは、前記疾患は、てんかん、パーキンソン病、運動障害、偏頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛、又は気管支の喘息性若しくはアレルギー性病態から本質的になる群から選択される。より好ましくは、前記疾患はてんかんである。
本発明は、本発明による医薬組成物が使用されることに特徴づけられる、前記疾患における治療への適用が意図される医薬を製造する方法にも関する。
本発明は、医薬組成物の投与により、ヒトを治療して疾患を軽減する方法も指向する。
以下の例は、例示の目的でのみ示し、決して本発明を限定することは意図せず、そのように解釈すべきではない。当業者は、以下の例の日常的変更及び改変が、本発明の精神又は範囲から逸脱せずになされ得ることを認識するであろう。
（例１）
以下のコア組成物を用いて、本発明に従って直接圧縮工程により３００ｍｇの丸い凸形の錠剤Ａ、Ｂ、及びＣが調製される（表１）。
Figure 2011521927
ヒドロプロピルメチルセルロースは、商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で販売され、親水性マトリックス剤として使用される。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰ（商品名）は、ヒプロメロースとしても知られており、それは親水性ポリマーである。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰの２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度は約１５０００ｍＰａ・ｓであり、規格Ｋ（メトキシ及びヒドロキシプロピル含有率）が、ポリマーの水和速度が優れているために好ましい。
ラクトースは、商標Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）８０で販売され、増量剤として使用される。
微結晶性セルロースは、商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２で販売されている。それは錠剤結合剤として使用される。
無水コロイダルシリカは商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で販売されている。それは滑沢剤として使用される。
ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。
錠剤Ａ、Ｂ及びＣは、ブリバラセタムの徐放性放出を示し、それはインビトロの溶解要件に適合する。
Figure 2011521927
錠剤Ａ、Ｂ及びＣの水中におけるインビトロの溶解プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞（装置Ｎｏ．２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従って１６時間の間隔で測定した。溶解はｐＨ６．４のリン酸緩衝液中３７℃で実施した。
（例２）
３００ｍｇの丸い凸型錠剤Ｄは、以下のコア組成を用いて本発明の直接圧縮工程により調製される（表３）。
Figure 2011521927
Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０３は、親水性マトリックス剤として使用される高分子量のポリエチレンオキシドのブランド名である。化合物Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０３の１％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度は約１００００ｍＰａ・ｓである。
ラクトースは、商標Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）８０で販売され、増量剤として使用される。
微結晶性セルロースは、商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２で販売されている。それは錠剤結合剤として使用される。
無水コロイダルシリカは、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で販売されている。それは滑沢剤として使用される。
ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。
錠剤Ｄは、ブリバラセタムの徐放性放出を示し、それはインビトロの溶解要件に適合する。
Figure 2011521927
錠剤Ｄの水中におけるインビトロ溶解プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞（装置Ｎｏ．２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従って１６時間の間隔で測定する。溶解は、ｐＨ６．４のリン酸緩衝液中３７℃で実施した。
（例３）
５００ｍｇの丸い錠剤Ｅ及びＦは、以下のコア組成を用いて本発明の湿式造粒工程により調製される（表５）。
Figure 2011521927
製造は主要な３ステップで行われた。
１．ブリバラセタムを純水中に溶解して、適当な用量まで粉末床上に噴霧する。
２．続いて、得られた顆粒を乾燥し、粉砕して外相と混合する。
３．顆粒を圧縮し錠剤にする。
商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で販売されるヒドロプロピルメチルセルロースは、親水性マトリックス剤として使用される。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰ（商品名）はヒプロメロースとしても知られており、それは親水性ポリマーである。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰの２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度は、約１５０００ｍＰａ・ｓであり、規格Ｋ（メトキシ及びヒドロキシプロピル含有率）が、ポリマーの水和速度が優れているために好ましい。
微結晶性セルロースは、商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１１２で販売されている。それは錠剤結合剤として使用される。
１００メッシュのラクトースは増量剤として使用される。
無水コロイダルシリカは商標Ａｅｒｏｓｉｌ ２００で販売されている。それは滑沢剤として使用される。
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）及びＬｙｃａｔａｂ（登録商標）Ｃ（アルファ化されたトウモロコシデンプン）は、結合剤である。
錠剤Ｅ及びＦはブリバラセタムの徐放性放出を示し、それはインビトロの溶解要件に適合する。
Figure 2011521927
錠剤Ｅ及びＦの水中におけるインビトロの溶解プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞（装置Ｎｏ．２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従って１６時間の間隔で測定する。溶解はｐＨ６．４のリン酸緩衝液中３７℃で実施した。
（例４）
３５２ｍｇの丸い錠剤Ｇは、以下のコア組成を用いて本発明の湿式造粒工程により調製される（表７）。
Figure 2011521927
製造は主要な３ステップで行われた。
１．ブリバラセタムを純水中に溶解して、適当な用量まで粉末床上に噴霧する。
２．続いて、得られた顆粒を乾燥し、粉砕して外相と混合する。
３．顆粒を圧縮し錠剤にする。
商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で販売されているヒドロプロピルメチルセルロースは、親水性マトリックス剤として使用される。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰ（商品名）はヒプロメロースとしても知られており、それは親水性ポリマーである。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰの２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度は、約１５０００ｍＰａ・ｓであり、規格Ｋ（メトキシ及びヒドロキシプロピル含有率）が、ポリマーの水和速度が優れているために好ましい。
微結晶性セルロースは、商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２で販売されている。それは錠剤結合剤として使用される。
Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）８０は、増量剤として使用されるラクトース一水和物である。
無水コロイダルシリカは商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で販売されている。それは滑沢剤として使用される。
錠剤Ｇはブリバラセタムの徐放性放出を示し、それはインビトロの溶解要件に適合する。
Figure 2011521927
錠剤Ｇの水中におけるインビトロの溶解プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞（装置Ｎｏ．２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従って１６時間の間隔で測定する。溶解はｐＨ６．４のリン酸緩衝液中３７℃で実施した。
（例５）
３６０ｍｇの丸い錠剤Ｈは、以下のコア組成を用いて本発明の湿式造粒工程により調製される（表９）。
Figure 2011521927
製造は主要な３ステップで行われた。
１．ブリバラセタムを純水中に溶解して、適当な用量まで粉末床上に噴霧する。
２．続いて、得られた顆粒を乾燥し、粉砕して外相と混合する。
３．顆粒を圧縮し錠剤にする。
商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で販売されているヒドロプロピルメチルセルロースは、親水性マトリックス剤として使用される。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰ（商品名）は、ヒプロメロースとしても知られており、それは親水性ポリマーである。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰの２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度は約１５０００ｍＰａ・ｓであり、規格Ｋ（メトキシ及びヒドロキシプロピル含有率）が、ポリマーの水和速度が優れているために好ましい。
微結晶性セルロースは、商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２で販売されている。それは錠剤結合剤として使用される。
噴霧乾燥ラクトースは増量剤として使用される。
無水コロイダルシリカは商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で販売されている。それは滑沢剤として使用される。
錠剤Ｈはブリバラセタムの徐放性放出を示し、それはインビトロの溶解要件に適合する。
Figure 2011521927
錠剤Ｈの水中におけるインビトロの溶解プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞（装置Ｎｏ．２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従って１６時間の間隔で測定する。溶解はｐＨ６．４のリン酸緩衝液中３７℃で実施する。
錠剤Ｇ及びＨのために使用される湿式造粒工程及び製剤は、錠剤Ｂと同様な最終重量を有する錠剤を与える。驚くべきことに、所与の溶解プロファイルを得るのに必要とされる親水性ポリマーの必要なレベルは、製剤Ｇ及びＨに対しては、製剤Ｂのために必要とされるレベルより約５０％低い。
湿式造粒工程は、直接圧縮工程に比較して、薬剤溶解に対して予期しなかった好ましい効果をもたらすことが見出された。例４及び例５で錠剤Ｇ及びＨに示したように、親水性ポリマーのレベルは、同等のインビトロ溶解プロファイルを保ちながら、例１の錠剤Ｂに比較して約５０％減少し得る。この予期しなかった現象は、ブリバラセタムが微細に分散し及び／又は内相に封じられるので、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの相乗効果により説明することができる。その結果として、有効薬剤成分の溶解により小孔が形成されて、有効薬剤成分はまた、微結晶性の顆粒から外へ拡散しなければならない。したがって、ブリバラセタムの溶解はさらに遅延される。
（例６）
７２０ｍｇの丸い錠剤Ｉは、以下のコア組成を用いて本発明の湿式造粒工程により調製される（表１１）。
Figure 2011521927
製造は主要な３ステップで行われた。
１．ブリバラセタムを純水中に溶解して、適当な用量まで粉末床上に噴霧する。
２．続いて、得られた顆粒を乾燥し、粉砕して外相と混合する。
３．顆粒を圧縮し錠剤にする。
商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で販売されているヒドロプロピルメチルセルロースは、親水性マトリックス剤として使用される。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰ（商品名）は、ヒプロメロースとしても知られており、それは親水性ポリマーである。化合物Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ ＣＲＰの２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度は、約１５０００ｍＰａ・ｓであり、規格Ｋ（メトキシ及びヒドロキシプロピル含有率）が、ポリマーの水和速度が優れているために好ましい。
微結晶性セルロースは、商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２で販売されている。それは錠剤結合剤として使用される。
噴霧乾燥ラクトースは増量剤として使用される。
無水コロイダルシリカは商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で販売されている。それは滑沢剤として使用される。
錠剤Ｉは、ブリバラセタムの徐放性放出を示し、それはインビトロの溶解要件に適合する。
Figure 2011521927
錠剤Ｉの水中におけるインビトロ溶解プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞（装置Ｎｏ．２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍＬ）に従って１６時間の間隔で測定する。溶解は、ｐＨ６．４のリン酸緩衝液中３７℃で実施する。

Claims (16)

  1. 有効成分としてブリバラセタム及び、錠剤コア内の賦形剤として、錠剤のコアの合計重量に対して５％から８０重量％の少なくとも１種の親水性マトリックス剤を含む錠剤の形態である医薬組成物であって、親水性マトリックス剤は２パーセント水溶液（２０℃）中で１００ｍＰａ・ｓを超える粘度を有するポリマーである上記医薬組成物。
  2. ブリバラセタムを含有する顆粒及び少なくとも１種の親水性マトリックス剤を含有する外相を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ブリバラセタムと親水性マトリックス剤としての水分散性の速度制御ポリマーとを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ２０から６０重量％の親水性マトリックス剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 親水性マトリックス剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びポリエチレンオキシドである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 親水性マトリックス剤が親水性ゲル形成ポリマーである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 親水性マトリックス剤が、非セルロース多糖、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸ポリマー、又は前記物質の２つ以上の混合物である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 錠剤のコアの比表面積が２ｍｍ−１と０．３ｍｍ−１との間に含まれる、請求項１から７までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 錠剤のコアの合計重量に対して０．０から１．５重量％の滑沢剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 錠剤のコアの合計重量に対して０．５から２．０重量％の潤滑剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 錠剤のコアの合計重量に対して１から７０重量％の結合剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 結合剤として、２パーセント水溶液中で５００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する水溶性ポリマーを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
    ５．０から８０．０％の親水性マトリックス剤、
    ０．０から７５％の希釈剤、
    ０．０から８０％の結合剤、
    ０．０から３．０％の滑沢剤、及び
    ０．０から５．５％の潤滑剤
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
    ５．０から８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ０．０から７５％のラクトース、
    ０．０から８０％の微結晶性セルロース、
    ０．０から３．０％の無水コロイダルシリカ、及び
    ０．０から５．５％のステアリン酸マグネシウム
    を含み、
    直接圧縮により調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
    ５．０から８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ０．０から８０％の微結晶性セルロース、
    ０．０から４０％のラクトース、
    ０．０から５％のポリビニルピロリドン、
    ０．０から３．０％の無水コロイダルシリカ、及び
    ０．０から５．５％のステアリン酸マグネシウム
    を含み、
    湿式造粒により調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 有効成分としてブリバラセタム、及び錠剤のコアの合計重量に対して、
    ５．０から８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ０．０から８０％の微結晶性セルロース、
    ０．０から７５％のラクトース、
    ０．０から４０％のアルファ化されたトウモロコシデンプン、
    ０．０から３．０％の無水コロイダルシリカ、及び
    ０．０から５．５％のステアリン酸マグネシウム
    を含み、
    湿式造粒により調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
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