CN109833300A - 一种抗癫痫药物口服组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分如式I化合物或其药学上可接受的盐或前体以及辅料，所述辅料包括填充剂；所述填充剂选自磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。本发明的口服组合物通过其处方的设计，显著改善了式I化合物在制备片剂过程的粘结情况。因此，本发明提供了一种理想的式I化合物口服组合物。

Description

一种抗癫痫药物口服组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗癫痫药物制剂领域。更具体地涉及化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺或其药学上可接受的盐的片剂及其制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，由比利时UCB(优时比)制药公司开发的新一代抗癫痫药物，其化学结构如式(I)所示的化合物，化学命名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。该药物于2016.1.14获EMA批准上市，其后于2016.2.18获FDA批准上市，用于16岁及以上患者的部分性癫痫发作的辅助治疗。

布瓦西坦BCS分类为I类，易溶于水及缓冲液(pH1.2，4.5和7.4)、乙醇、甲醇和冰醋酸。在公开号为WO001/62726的国际专利申请公开了其化合物结构及其制备方法。

由于布瓦西坦是极为粘性的化合物，在制备其片剂中的干法制粒步骤以及压片步骤中会产生异常严重的粘结现象，制约了其工业生产的发展。中国专利CN102292071B中公开了一种口服药物组合物，包括活性成分布瓦西坦以及至少一种环糊精试剂，其中将环糊精用于干法制粒的粘合剂，改善了口服组合物的压紧特性和体外溶出效果。然而发明人通过实验发现环糊精在片剂的压制时的确有一定的抗粘作用，但其抗粘作用仍然不够理想。

因此，提供一种更理想的布瓦西坦片剂特别是在干法制粒中可解决其粘结问题的布瓦西坦片剂已经成为本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明旨在提供一种适合工业大生产、崩解迅速、溶出理想含有布瓦西坦化合物或其药学上可接受的盐的口服组合物。

本发明提供的治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分

式I化合物或其药学上可接受的盐或前体以及辅料。

在本发明的一个实施例中，所述口服组合物为片剂，所述辅料包括填充剂。

本发明的片剂可选用本领域常规的填充剂。优选地，所述填充剂包括水不溶性填充剂：磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102中的一种或两种以上。

在本发明的一个实施例中，所述活性成分在所述片剂中的重量百分比含量为15-20％。

在本发明的一个实施例中，其中所述水不溶性填充剂在所述口服组合物中的重量百分比含量为40-75％。

在本发明的一个实施例中，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉；所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.1-0.5；更优选地，所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.2-0.3。

在本发明的一个实施例中，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉；所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为3-40％；优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5-25％；更优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5％。

在本发明的一个实施例中，所述水不溶性填充剂还包括微晶纤维素101；优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：5-15；优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：10-12。

在本发明的一个实施例中，所述辅料还包括水溶性辅料；优选地，所述水溶性辅料包括甘露醇和/或一水乳糖；优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为10-20％；更优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为15％。

本发明的片剂可选用本领域常规的润滑剂、崩解剂。在本发明的一个实施例中，所述辅料还包括润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁；优选地，所述硬脂酸镁在所述口服组合物中的重量百分比含量为1-3％；

和/或，所述辅料还包括二氧化硅；优选地，所述二氧化硅在所述口服组合物中的重量百分比含量为1-3％；

和/或，所述辅料还包括崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠在所述口服组合物中的重量百分比含量为2-5％。

在本发明的一个实施例中，所述片剂的各组分以重量百分比含量计为所述式I化合物15-20％，玉米淀粉5-10％，微晶纤维素50-55％，甘露醇10-15％，交联羧甲基纤维素钠3-5％，硬脂酸镁2-3％，二氧化硅1-2％。

本发明的片剂可采用本领域常规方法制备。在本发明的一个实施例中，本发明的片剂按照以下制备方法制备：

(1)按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

(3)按处方量外加的辅料称取过40目筛，与上述颗粒混合压片。

在本发明的一个实施例中，本发明的片剂按照以下制备方法制备：

(1)按处方量称取内加的原辅料过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料置干法制粒机中制粒；

(3)称取外加辅料过40目筛，与上述颗粒混合，压片。

在本发明的一个实施例中，所述片剂包括如下组分：

外加：

二氧化硅 2-3

微晶纤维素101 20-30

硬脂酸镁 1-2

制备方法：

(1)按处方量称取上述处方中内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

(3)按处方量称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片；或

采用如下方法制备：

(1)按处方量称取上述内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料置干法制粒机中制粒；

(3)称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片。

在本发明的一个实施例中，所述片剂包括如下组分：

外加：

二氧化硅 5-10

微晶纤维素101 50-55

硬脂酸镁 1-5

制备方法：

(1)按处方量称取上述处方中内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

(3)按处方量称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片；或

采用如下方法制备：

(1)按处方量称取上述内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料置干法制粒机中制粒；

(3)称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片。

在本发明的一个实施例中，包衣粉的配方为卡乐康，欧巴代85F675002。将本发明的素片进行包衣：(1)取适量包衣粉，加纯化水配制成包衣液；(2)取本发明的样品(素片)置包衣锅中，以40-60℃热风进风预热5分钟；优选地，在40℃下热风预热；(3)在热风温度40-60℃下，喷枪喷雾开始包衣，包衣锅转速12r/min；优选地，在40℃下热风进风包衣；(4)包衣至增重5％，停止包衣，继续加热5分钟得包衣片。

本发明的原料、辅料以及试剂均可为商购。

在研究本发明的处方工艺过程中，发明人通过对专利CN104083328B的实施例4和7的处方进行调试，证实了随着β-环糊精的处方用量增加，压薄片粘冲现象有改善作用，然而改善作用还不够好，具体可参照具体实施方式的对比例部分。

发明人通过改变填充剂的种类，考察了干法制粒中辊压、冲头压薄片和压片步骤的粘结情况，包括考察磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102等，试验结果发现玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素101抗粘效果相对较好，玉米淀粉最优。

发明人通过两种或两种以上填充剂组合的粘冲情况考察，包括考察玉米淀粉和微晶纤维素101、玉米淀粉和预胶化淀粉、预胶化淀粉和微晶纤维素101，对干法制粒中辊压、压薄片、压片粘冲情况的考察，试验结果发现上述组合对粘冲均有明显改善，但结合硬度因素考虑，玉米淀粉和微晶纤维素101的组合更优。

发明人发现在干法制粒制备本发明的片剂时，内加硬脂酸镁对压薄片时有抗粘冲效果。

发明人发现在干法制粒制备本发明的片剂时，在压片的步骤中添加二氧化硅(外加)，对压片时的粘冲有改善效果。

发明人发现不同比例玉米淀粉的用量对片剂硬度以及粘冲有较大的影响；玉米淀粉有抗粘效果，但含量过高会导致片剂的硬度下降。

发明人发现，添加水溶性辅料(如甘露醇、一水乳糖)后，片剂硬度可明显增加，且崩解时间也能明显加快。

发明人发现，包衣温度对素片崩解时间影响大，相同时间下，温度越高，崩解时间越长。

本发明的有益效果：本发明的口服组合物通过其处方的设计，令人惊讶地显著改善了布瓦西坦在压片过程的粘结情况，因此，该片剂适合工业大生产。此外，根据实验证明，本发明提供的布瓦西坦口服组合物的崩解性及溶出度均佳。因此，本发明提供了一种理想的布瓦西坦口服组合物。

附图说明

图1为实施例1制备过程中压薄片时粘冲情况照片。

图2为实施例9制备过程中压薄片时粘冲情况照片。

图3为对比例1和2制备过程中压薄片时粘冲情况照片；(a)为对比例1的照片，(b)为对比例2的照片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，下面的描述仅是为了解释本发明，并不对其内容进行任何限定。

实施例1

外加： 无水乳糖 48.25

硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取无水乳糖、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例2

外加： 无水乳糖 48.25

硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取无水乳糖、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例3

外加： 无水乳糖 48.25

硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取无水乳糖、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

外加： 硬脂酸镁 1.50

合计 135

实施例4

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取无水乳糖、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例5

外加： 硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例6

外加： 硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例7

外加： 无水乳糖 48.25

硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例8

外加:

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取无水乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例9

外加：

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例10

外加：

微晶纤维素101 14.25

硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例11

外加：

微晶纤维素101 27.75

硬脂酸镁 1.50

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例12

外加：

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例13

外加：

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例14

外加：

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例15

外加：

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

实施例16

外加：

制备方法：

1、按处方量称取布瓦西坦、玉米淀粉、微晶纤维素101、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、过40目筛，混合；

2、将上述混合物料置干法制粒机中制粒，参数如下：

送料：9Hz 压片：5Hz

制粒：14Hz 压轮压力：30～50kg/cm²；

3、称取外加微晶纤维素101、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片。

实施例17

包衣粉配方：卡乐康，欧巴代85F675002

1取适量包衣粉，加纯化水配制成固含量18％的包衣液，搅拌使分散均匀。

2取实施例9的样品(素片)置包衣锅中，以60℃热风进风预热5分钟，取出，称重，为包衣前重量。

3调节喷枪喷雾至合适，开始包衣。热风进风温度60℃，包衣锅转速12r/min。

4包衣至增重5％，停止包衣，继续加热5分钟得包衣片。

实施例18

包衣粉配方：卡乐康，欧巴代85F675002

1取适量包衣粉，加纯化水配制成固含量18％的包衣液，搅拌使分散均匀。

2取实施例9的样品(素片)置包衣锅中，以50℃热风进风预热5分钟，取出，称重，为包衣前重量。

3调节喷枪喷雾至合适，开始包衣。热风进风温度50℃，包衣锅转速12r/min。

4包衣至增重5％，停止包衣，继续加热5分钟得包衣片。

实施例19

包衣粉配方：卡乐康，欧巴代85F675002

1取适量包衣粉，加纯化水配制成固含量18％的包衣液，搅拌使分散均匀。

2取实施例9的样品(素片)置包衣锅中，以40℃热风进风预热5分钟，取出，称重，为包衣前重量。

3调节喷枪喷雾至合适，开始包衣。热风进风温度40℃，包衣锅转速12r/min。

4包衣至增重5％，停止包衣，继续加热5分钟得包衣片。

对比例1

参照专利201080005399.2实施例4的处方工艺制备样品

制备方法：

1、按处方量称取布瓦西坦、β-环糊精、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量称取无水乳糖、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

对比例2

制备方法：

1、按处方量称取布瓦西坦、β-环糊精、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量称取无水乳糖、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

对比例3

外加：

微晶纤维素101 34.5

硬脂酸镁 1.5

合计 135

制备方法：

1、按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；

2、将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；

3、按处方量外加的辅料称取微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片。

效果实施例

(一)干法制粒冲头压薄片步骤粘冲情况考察

以压薄片时冲模的粘冲严重程度为指标判别，考察实施例的抗粘效

果，见表1。

表1

综合上述结果可以得出，环糊精虽然有改善粘冲现象的作用，但改善力度太小，粘冲现象仍较为严重。

而发明人通过改进处方，令人惊讶地发现，当填充剂调整为玉米淀粉、预胶化淀粉以及微晶纤维素后，粘冲现象明显改善，但冲头中心局部仍有粘附；其中填充剂为玉米淀粉时，改善效果最明显。

发明人还发现，当采用不同组合填充剂后，发现中心局部粘冲现象也消失；以玉米淀粉和微晶纤维素101的改善效果最明显。

发明人在制备过程中，相对于压片时硬脂酸镁外加，当采用将硬脂酸镁同时内外加后粘冲现象改善更加明显。当外加二氧化硅后粘冲现象也有改善。当进一步添加水性辅料，如甘露醇或一水乳糖，发现粘冲现象基本消失。

(二)硬度情况考察

用片剂硬度测试仪检测片剂硬度，检测结果如表2所示：

表2

上述实验结果可以得出，硬度方面，当增加玉米淀粉的用量从零开始增加后，片剂硬度逐渐减小，当玉米淀粉含量低于15％硬度较优。此外，在处方中加入一定量水溶性辅料(甘露醇或一水乳糖)后，片剂硬度提高。

(三)崩解时限考察

参照中国药典2015年版四部0921崩解时限检查法，取样品6片，观察全部崩散所需要的时间，结果请参见表3。

表3

实施例	崩解时间
		实施例9	1′05″
实施例11	2′15″
		实施例12	1′20″
实施例13	1′50″
		实施例14	1′30″
实施例15	3′20″
		实施例19	7′26″
实施例17	6′06″
		实施例18	1′24″
对比例3	7′40″

上述实验结果可以看出，崩解时间方面，包衣温度对素片崩解时间影响大，相同时间下，温度越高，崩解时间越长，影响溶出速度。而在添加水溶性辅料(如甘露醇、一水乳糖)后，片剂崩解时间也能明显加快。

(四)溶出情况考察

溶出试验方法请参见表4。

表4

参比制剂为原研制剂Brivaracetam 25mg和50mg规格。

溶出试验结果请参见表5和表6。

表5溶出介质为PH1.0盐酸溶液的溶出结果

表6溶出介质为纯化水的溶出结果

上述溶出实验结果可以得出，代表实施例9和实施例14在各溶出介质中15min累计溶出量均大于85％，符合快速溶出要求。

除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分

式I化合物或其药学上可接受的盐或前体以及辅料，所述辅料包括填充剂；所述填充剂包括水不溶性填充剂：磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102中的一种或两种以上。

2.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，所述口服组合物为片剂；所述活性成分在所述片剂中的重量百分比含量为15-20％。

3.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，其中所述水不溶性填充剂在所述口服组合物中的重量百分比含量为40-75％。

4.根据权利要求1所述的口服组合物，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉；所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.1-0.5；优选地，所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.2-0.3。

5.根据权利要求1所述的口服组合物，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为3-40％；优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5-25％；更优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5％。

6.根据权利要求4所述的口服组合物，其特征在于，所述水不溶性填充剂还包括微晶纤维素101；优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：5-15；更优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：10-12。

7.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，所述辅料还包括水溶性辅料；优选地，所述水溶性辅料包括甘露醇和/或一水乳糖；优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为10-20％；更优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为15％。

8.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，所述辅料还包括润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁；优选地，所述硬脂酸镁在所述口服组合物中的重量百分比含量为1-3％；

和/或，所述辅料还包括二氧化硅；优选地，所述二氧化硅在所述口服组合物中的重量百分比含量为1-3％；

和/或，所述辅料还包括崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠在所述口服组合物中的重量百分比含量为2-5％。

9.根据权利要求2所述的口服组合物，其特征在于，所述片剂的各组分以重量百分比含量计为所述式I化合物15-20％，玉米淀粉5-10％，微晶纤维素50-55％，甘露醇10-15％，交联羧甲基纤维素钠3-5％，硬脂酸镁2-3％，二氧化硅1-2％。

10.一种包括如式I的化合物的片剂，其特征在于，所述片剂包括如下组分：

制备方法：

(1)按处方量称取上述处方中内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；或将上述混合物料置干法制粒机中制粒；

(3)称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片；

或所述片剂包括如下组分：

制备方法：

(1)按处方量称取上述处方中内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；

(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；或将上述混合物料置干法制粒机中制粒；

(3)按处方量称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片。