CN114469884A - 一种含有甲钴胺的稳定的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及固体药物制剂领域，尤其是涉及一种含有甲钴胺的稳定的药物组合物及其制备方法。本发明采用先制备不含甲钴胺的空白颗粒，然后将该空白颗粒与其他赋形剂预混的甲钴胺混合均匀后压片制成片芯后包衣制成最终的片剂组合物。该制备方法避免了湿/热对甲钴胺的不利影响，并提高了甲钴胺片的流动性、含量均匀性和稳定性，降低了成本，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的甲钴胺组合物及其制备方法。本发明中的甲钴胺组合物属于化学药品制剂领域。
背景技术
甲钴胺是维生素B12的一种辅酶形式，在依赖于维生素B12的一些生物体内发生的甲基转移活性中发挥着重要的作用。甲钴胺具有药理活性和药用价值，目前已有含有甲钴胺的药品制剂上市，临床上可用于治疗周围神经病变、神经炎、神经痛、自主神经障碍等病症。甲钴胺的化学名为α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)-Co-甲基-钴胺酰胺，CAS号为13422-55-4，结构式如下：
目前，已经有多个含有甲钴胺的口服制剂和（或）其制备方法的技术方案得以公开。
CN106236719A公开了含有甲钴胺的药物组合物及其制备方法。其中所述的甲钴胺片剂通过直接压片法制备，且该组合物中加入了稳定剂，申请人称通过粉末直压法制得的甲钴胺片杂质含量比湿法制粒制得的甲钴胺片要低。
CN104473882A公开了一种甲钴胺颗粒及其制备方法，其特征是将甲钴胺和遮光剂形成混悬液作为包衣液，然后在流化床上进行包衣从而制备获得颗粒剂。该公开文件中称，根据公开的技术方案制备的样品在光照条件下的稳定性优于常规工艺制备的样品。
发明内容
本发明涉及固体药物制剂领域，尤其是涉及一种含有甲钴胺的稳定的药物组合物及其制备方法。概括地讲，本发明采用先制备不含甲钴胺的空白颗粒，然后将该空白颗粒与稀释剂预混的甲钴胺混合均匀后压片制成片芯后包衣制成最终的组合物。该制备方法避免了湿/热对甲钴胺的不利影响，并提高了甲钴胺片的流动性、含量均匀性和稳定性，降低了成本，有利于工业化生产。
具体而言，本发明中的含甲钴胺的药物组合物的制备方法可以是先采用湿法制粒生产空白颗粒，然后再将甲钴胺与稀释剂、崩解剂及着色剂（也可不含有着色剂）等赋形剂预混后和上述的空白颗粒混匀，再经过压片和包衣制成该组合物。
更具体而言，本发明中的含甲钴胺的药物组合物的制备方法可以是先采用湿法制粒来制备空白颗粒，然后再将甲钴胺与选自微晶纤维素、胶体二氧化硅及着色剂（也可不含有着色剂）等的赋形剂预混后和上述的空白颗粒混匀，再经过压片和包衣制成最终的组合物。
本发明中的稀释剂可为固体制剂常用的稀释剂，选自但不限于微晶纤维素、乳糖、胶体二氧化硅等，可以是其中的一种，或其中二种或三种的混合物。
本发明中的崩解剂可为片剂中常用的崩解剂，优选玉米淀粉、微晶纤维素等，尤其优选玉米淀粉。
本发明中的润滑剂可为固体制剂中常用的润滑剂，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁等，尤其优选硬脂酸钙。
本发明中的着色剂可为固体制剂制备中常用的性质稳定的红色着色剂，尤其优选药用氧化铁红。
本发明中的含有甲钴胺的药物组合物，其可以是片剂或最终被制备成片剂形式。
本发明中的甲钴胺组合物的一般生产方法及其步骤可以按照如下步骤进行：
（1）将处方中确定的甲钴胺与稀释剂进行预混合，得到甲钴胺分布均匀的预混物料；
（2）将步骤（1）得到的预混物料与处方中的其他辅料如润滑剂混合一定时间，得到含有活性成分即甲钴胺和辅料的混合物；
（3）将步骤（2）所得混合物直接压片。
（4）对步骤（3）中获得的片剂进行包衣并得到最终的包衣片剂。
上述的步骤（1）～（4）在黑暗环境或红光条件进行。
对于本发明而言，下面的生产方法和步骤则更为推荐，即本发明中的甲钴胺组合物的生产步骤为：
（1）将处方中确定的部分辅料先用纯水制粒，并干燥后制备成各辅料分布均匀的空白颗粒物料。
（2）将处方确定的甲钴胺和除润滑剂外的其他辅料混匀，制成甲钴胺分布均匀的颗粒剂物料。
（3）将（2）中的物料加入到（1）的物料中，在混合机中混匀物料；
（4）在（3）的混匀物料中加入过筛后的润滑剂并在混合机中再次混合均匀；
（5）将（4）中混合均匀的物料压片制成片芯；
（6）将上述片芯进行包衣，包衣增重为片芯重量的约5%。
上述的步骤（2）～（6）均在黑暗环境或红光条件进行。
为了保证本发明中的甲钴胺组合物的崩解性能优良及组合物中甲钴胺含量的分布均匀性，本发明中的甲钴胺组合物在压片前，其中的甲钴胺颗粒的粒径具有如下特点，即D90< 50μm。
更加具体地来讲，本发明涉及的含有甲钴胺的药物组合物的制备方法为：
通过湿法制粒工艺先制备获得空白颗粒，然后将空白颗粒和预混的甲钴胺制成药物组合物，该组合物的制备按照如下步骤进行：
（1）以含有微晶纤维素、玉米淀粉的至少一种的崩解剂和作为稀释剂的一水乳糖为原料，以湿法制粒方式制备空白颗粒，干燥一定程度后备用；
（2）将选自微晶纤维素、胶体二氧化硅、一水乳糖之一或其中两者或三者均有的稀释剂，可含或不含着色剂，同甲钴胺进行预混并使各成分分布均匀；
（3）将（1）中的空白颗粒和（2）中的预混物料进行充分混合，获得各组分分布均匀的混合物料；
（4）将（3）中获得的各组分分布均匀的混合物料和润滑剂进行再次充分的混合，以获得含有活性成分和辅料的均质混合粉末；
（5）将（4）中获得的均质混合粉末进行压片制得片剂；
（6）将（5）中通过压片获得的片剂进行包衣。
上述的通过湿法制粒工艺制备含有甲钴胺的药物组合物的方法，其中的步骤（2）-（6）均在暗室或在红光环境下进行。
通过上述方法制备的含有甲钴胺的药物组合物，以质量百分含量计，其组成如下：甲钴胺0.1%-2%，稀释剂78%-92%，崩解剂5%-18%，着色剂0%-0.4%，润滑剂0.15%-2%。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物中甲钴胺颗粒的粒径大小符合D90<50μm。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物中的稀释剂选自乳糖、胶体二氧化硅和微晶纤维素中的一种，或两种的组合，或三种的组合。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物中的崩解剂选自微晶纤维素和玉米淀粉中的一种或二种。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物，其中的润滑剂为硬脂酸钙。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物，其是通过将空白颗粒和甲钴胺、选自微晶纤维素和胶体二氧化硅的稀释剂、含有或不含有的着色剂进行共混而制得，其中空白颗粒为微晶纤维素、玉米淀粉和乳糖通过湿法制粒工艺制备而成。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物，其经过压片后制成片剂。
在一些实施例中，含有甲钴胺的药物组合物，最后制成的甲钴胺片剂每片中甲钴胺的含量为0.5mg。
为了使得本发明中的概念更加清晰，下面对上述说明中的部分概念或内容进行进一步的澄清：
微晶纤维素：本发明中的微晶纤维素是由植物材料纤维浆中的α-纤维素与稀无机酸受控水解后，经喷雾干燥而得的多种粒晶分布的干燥颗粒。在本发明中，微晶纤维素既可以作为崩解剂而得以使用，同时也可以作为填充剂得以使用。
D90：本发明中的D90是指组合物或组合物制备过程中的物料中的累计粒径分布数达到90％时所对应的粒径，其物理意义是根据说明书中不同的表述，粒径大于或等于或小于该值的颗粒占90％。
辅料：本发明中所述的辅料是指除主药外其他物料的总称。其一般和赋形剂含义较为接近，但是其范围却要大于赋形剂。在本发明中，辅料和赋形剂的含义基本等同。
本发明的含有甲钴胺的药物组合物的制备工艺中，优选采用湿法制粒法来制备空白颗粒物料，然后与含有甲钴胺与其他辅料的含药物料，获得上述两种物料后，将它们和润滑剂进行混匀后压片成片剂。该工艺具有步骤少，成本低，并且避免了组合物制备过程中的湿气和热量对活性成分即甲钴胺的稳定性所带来的不利影响。其中甲钴胺和稀释剂的共混避免了甲钴胺在湿法制粒过程中可能出现的氧化降解。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明进行进一步的说明。
实施例1
本实施例描述了先制备不含药的空白颗粒，然后将制得的空白颗粒和甲钴胺及处方中的其他辅料制备成药物组合物，该组合物含有着色剂。具体而言，该甲钴胺组合物的处方及制备流程如下：
本实施例中的甲钴胺组合物制备的详细步骤为：
1）将玉米淀粉、微晶纤维素、一水乳糖用纯水造粒，然后干燥（LOD≤2%），并整粒（0.8mm圆孔筛网）；
2）将甲钴胺与微晶纤维素、玉米淀粉、氧化铁红、胶体二氧化硅混合并过#40筛；
3）将2）中的物料加入到1）的物料中，在方型混合机中混匀（20min，20rpm）；
4）加入过#60目筛后的硬脂酸钙并在混合机中混合3分钟（20rpm）；
5）将上述混合物料压片制成片芯；
6）将上述片芯进行用橙色欧巴代（由卡乐康公司提供，以下同此）包衣，包衣增重为片芯重量的5.5%。
以上步骤2）-6）在避光或红光条件下进行。
实施例2
本实施例描述了先制备不含药的空白颗粒，然后将制得的空白颗粒和甲钴胺及处方中的其他辅料制备成药物组合物，本实施例中的组合物不含着色剂。具体而言，该甲钴胺组合物的处方及制备流程如下：
本实施例中的甲钴胺组合物制备的详细步骤为：
1）将玉米淀粉、微晶纤维素、一水乳糖用纯化水造粒，然后干燥（LOD≤2%）并整粒（0.8mm圆孔筛网）；
2）将甲钴胺与微晶纤维素、玉米淀粉、胶体二氧化硅混合并过#40筛；
3）将2）中的物料加入到1）的物料中，在方型混合机中混匀（20min，20rpm）；
4）加入过#60目筛后的硬脂酸钙并在混合机中混合3分钟（20rpm）；
5）将上述混合物料压片制成片芯；
6）将上述片芯进行包衣，包衣增重为片芯重量的5.5%。
以上步骤2）-6）在避光或红光条件下进行。
实施例3
本实施例描述了通过粉末直接压片法来制备含有甲钴胺的药物组合物的方法及该甲钴胺组合物。具体而言，该甲钴胺组合物的处方及制备流程如下：
本实施例中的甲钴胺组合物制备的详细步骤为：
1）称量过#40目筛后的甲钴胺原料药、玉米淀粉、微晶纤维素、一水乳糖，在方型混合机中混合25分钟；
2）将过#60目筛的硬脂酸钙加入上述混合物中，在混合机中混合3分钟；
3）将润滑后的混合物压片获得片芯；
4）对甲钴胺素片芯进行包衣，以片芯重量计，包衣增重为片芯重量的5.5%。
以上步骤均在避光或红光条件下进行。
实施例4
本实施例描述了通过湿法制粒法来制备含有甲钴胺的药物组合物的方法及该甲钴胺组合物。具体而言，该甲钴胺组合物的处方及制备流程如下：
本实施例中的甲钴胺组合物制备的详细步骤为：
1）将甲钴胺、玉米淀粉、微晶纤维素、一水乳糖、胶体二氧化硅过#40目筛并放于湿法制粒机中用纯化水造粒，然后干燥（LOD≤2%）并整粒（0.8mm圆孔筛网）；
2）将1）中的物料加入到方型混合机中混匀（20min，20rpm）；
3）加入过#60目筛后的硬脂酸钙并在混合机中混合3分钟（20rpm）；
4）将上述混合物料压片制成片芯；
5）将上述片芯进行包衣，包衣增重为片芯重量的5.5%。
以上步骤均在避光或红光条件下进行。
含量均匀度和稳定性试验结果考察：
为了考察不同工艺对甲钴胺稳定性和溶出度的影响，申请人将上述说明书中所述的以不同制备流程和详细制备步骤所获得的甲钴胺片样品进行加速稳定性（40℃/75%）、中间条件稳定性（30℃/65%）和长期稳定性（25℃/60%）实验。初始实验数据表明，不同工艺对甲钴胺片含量、杂质和溶出影响均较小。经过3个月稳定性实验后，实施例1（含着色剂）样品含量高于其他实施例，总杂和在30分钟的溶出情况与其他实施例相近，表明着色剂的加入可提高甲钴胺的稳定性。实施例4（湿法制粒）样品在经过3个月不同温湿度条件的稳定性实验后，总杂明显高于其他实施例，说明有甲钴胺成分参与的湿法制粒过程中水分或高温或两者均会对甲钴胺的稳定性产生不利影响。有关含量均匀度、有关物质、溶出度这几项关键质量标准的检测数据，详见下表1-表2：
表1 实施例1-实施例4的含量均匀度
表2 实施例1-4的稳定性数据
通过对比上述的数据，我们还可以得出如下的结论：
1.与甲钴胺参与的湿法制粒后压片工艺相比，将和其他辅料预混好的甲钴胺与空白颗粒（含有或不含着色剂）混合压片工艺能提高片剂的稳定性
2.与粉末直压工艺相比，实施例1和实施例2是将预混的甲钴胺原料药在混合过程中加入到预先制备的空白颗粒中的工艺能提高产品含量均匀性，同时避免原料药暴露于湿气、溶剂和热空气中，从而提高片剂的稳定性。
3.如果先采用湿法制粒制得空白颗粒，然后再使着色剂、甲钴胺和空白颗粒混匀后压片，其中着色剂的加入能提高甲钴胺的稳定性，如实施例1和2所示。
Claims (10)
1.一种通过湿法制粒工艺制备含有甲钴胺的药物组合物的方法，其特征为该组合物的制备按照如下步骤进行：
（1）以含有微晶纤维素、玉米淀粉中的至少一种的崩解剂和作为稀释剂的一水乳糖为原料，以湿法制粒方式制备空白颗粒，干燥后备用；
（2）将选自微晶纤维素、胶体二氧化硅、一水乳糖之一或其中两者或三者均有的稀释剂，可含或不含着色剂，同甲钴胺进行预混并使各成分分布均匀；
（3）将（1）中的空白颗粒和（2）中的预混物料进行充分混合，获得各组分分布均匀的混合物料；
（4）将（3）中获得的各组分分布均匀的混合物料和润滑剂进行再次充分的混合，以获得含有活性成分和辅料的均质混合粉末；
（5）将（4）中获得的均质混合粉末进行压片制得片剂；
（6）将（5）中通过压片获得的片剂进行包衣。
2.权利要求1所述的通过湿法制粒工艺制备含有甲钴胺的药物组合物的方法，其特征为其中的步骤（2）-（6）均在暗室或在红光环境下进行。
3.一种通过权利要求1或2所述的方法制备而来的含有甲钴胺的药物组合物，以质量百分含量计，其组成如下：甲钴胺0.1%-2%，稀释剂78%-92%，崩解剂5%-18%，着色剂0%-0.4%，润滑剂0.15%-2%。
4.权利要求3所述的含有甲钴胺的药物组合物，其中甲钴胺颗粒的粒径大小符合D90<50μm。
5.权利要求3所述的含有甲钴胺的药物组合物，其中的稀释剂选自乳糖、胶体二氧化硅和微晶纤维素中的一种，或两种的组合，或三种的组合。
6.权利要求3所述的含有甲钴胺的药物组合物，其中的崩解剂选自微晶纤维素和玉米淀粉中的一种或二种。
7.权利要求3所述的含有甲钴胺的药物组合物，其中的润滑剂为硬脂酸钙。
8.权利要求3所述的含有甲钴胺的药物组合物，其是通过将空白颗粒和甲钴胺、选自微晶纤维素和胶体二氧化硅的稀释剂、含有或不含有的着色剂进行共混而制得，其中空白颗粒为微晶纤维素、玉米淀粉和乳糖通过湿法制粒工艺制备而成。
9.权利要求3-8之任一项所述的含有甲钴胺的药物组合物，其经过压片后制成包衣片剂，其中的片剂增重为片芯的约5%。
10.权利要求9所述的含有甲钴胺的药物组合物，最后制成的甲钴胺片剂每片中甲钴胺的含量为0.5mg。
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