CN112472675B - 司来帕格片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，提供了一种司来帕格片剂及其制备方法。本发明公开的司来帕格片剂，包含粘合剂，其中粘合剂是指其在与润湿剂配制成质量百分比浓度为10％的溶液时，粘度值＜320mPa.s的粘合剂。本发明制备方法简单，制备出的片剂具有溶出快、生物利用度高、制备方法简单、批间差异小的优势。

Description

司来帕格片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种司来帕格片剂及其制备方法。
背景技术
司来帕格(以下称为“化合物(Ⅰ)”)，是首个选择性口服环前列腺素受体激动剂，与其他以环前列腺素通道为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便；作为一款新型口服长效PGI2受体激动剂，其活性代谢产物对人体PGI2受体具有高选择性，与贝前列素或依前列醇相比其舒张血管效应更强，不良反应较PGI2类似物大大减少。化合物(Ⅰ)已于2015年12月21日获得美国FDA批准用于治疗成人肺动脉高压。在欧洲，日本，澳大利亚获得孤儿药地位，目前已在国内上市。已有研究证明化合物(Ⅰ)可改善II期临床试验的血液动力学，并可减少III期临床试验中PAH患者的疾病恶化情况，可有效延缓PAH患者的疾病进展并可减少住院风险，与已上市的PGI2类似物相比，具有更高的选择性和安全性。
Figure BDA0002841653640000011
现有技术公开的化合物(Ⅰ)的制剂较少，大多为缓释制剂，如CN107811970A公开的是一种脂质体，CN107811994A公开的是一种微丸制剂，然而上述制剂都存在制备方法复杂，工业化放大生产困难的问题。
目前，国外上市的为口服片剂，但是因司来帕格片剂具有首过效应，生物半衰期短，生物利用度低。
药物溶出度的不同将影响药物的生物利用度，溶出度检查法是用于评价固体制剂体内生物利用度的一种体外实验方法，但口服药物溶出度在体内吸收还受其他因素影响，通过对体外介质的选择可以模拟体内的环境，发明人在研究过程中发现，在常规的磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液以及酸介质中，粘合剂的型号对片剂的溶出基本无影响，而在生理介质(如模拟体内进食状态介质)中，使用不同型号粘合剂的药物组合物的溶出情况有所不同，因此仅通过常规介质中实验无法更进一步筛选提高药物组合物的生物利用度，依然需要寻找体内吸收好、生物利用度更高的制剂。
因此，寻找一种溶出快、生物利用度高、制备方法简单、批间差异小的司来帕格片剂依然是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，获得一种溶出快、生物利用度高、制备方法简单、批间差异小的司来帕格片剂。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
司来帕格片剂，包含粘合剂，所述粘合剂指其在与润湿剂配制成质量百分比浓度为10％的溶液时，粘度值＜320mPa.s的粘合剂。
进一步地，药物组合物中粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和甲基纤维素中的一种或几种；优选羟丙纤维素；更优选地，按重量比计，羟丙纤维素的用量占处方总重量的1％～15％；进一步优选为2％～10％；更进一步优选为2％～8％。
进一步地，粘合剂与润湿剂配制成质量百分比浓度为10％、粘度值＜200mPa.s；优选质量百分比浓度为10％、粘度值＜170mPa.s，更优选质量百分比浓度为10％、粘度值＜90mPa.s；进一步优选质量百分比浓度为10％、粘度值＜50mPa.s。可用于本发明的粘合剂的例子包括日本曹达株式会社的SSL、SL、L规格的羟丙纤维素、亚什兰公司LF、EF、ELF规格的羟丙纤维素或者其他市售的满足粘度要求的羟丙纤维素。
进一步地，润湿剂为水和醇中的一种或两种的混合物。
进一步地，药物组合物还包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
进一步地，按重量比计，司来帕格占处方总重量的0.01～2％；优选0.10％～1.50％；更优选为0.12％～1.20％，进一步优选为0.12％～0.80％。
进一步地，司来帕格粒径d90范围为＜40μm，优选为＜30μm，更优选为＜25μm。
进一步地，药物组合物中填充剂选自淀粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、山梨醇和磷酸氢钙中的一种或多种；优选淀粉和甘露醇的组合物；更优选地，按重量比计，填充剂占处方总重量的80％～95％；进一步优选地，淀粉和甘露醇的质量比选自1:1～4，优选1:1～3，更优选1:1～2。
进一步地，按重量比计，淀粉占处方总重量的15～40％，优选20～40％，更优选25～40％。
进一步地，按重量比计，甘露醇占处方总重量的40～75％，优选40～70％，更优选40～65％，进一步优选45～60％。
进一步地，在本发明中，甘露醇为比表面积在1.0m2/g以上的甘露醇。比表面积可通过BET法测定，可用于本发明的甘露醇包括Pearlitol 100SD、Parteck M100、Parteck200或其他满足比表面积在1.0m2/g以上的甘露醇。
进一步地，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种，优选低取代羟丙纤维素；更优选地，按重量比计，崩解剂占处方总重量的1.0％～10.0％，优选2.0％～8.0％
进一步地，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶，按重量比计，润滑剂占处方总重量的0.1％～5.0％，优选0.1％～3.0％；更优选0.5％～2.0％。
进一步地，各组分和重量百分比如下：
Figure BDA0002841653640000031
Figure BDA0002841653640000041
优选地，各组分和重量百分比如下：
Figure BDA0002841653640000042
更优选地，各组分和重量百分比如下：
Figure BDA0002841653640000043
进一步优选地，各组分和重量百分比如下：
Figure BDA0002841653640000044
Figure BDA0002841653640000051
任选地，其进一步地被包衣。
进一步地，本发明提供一种司来帕格片剂的制备方法，该制备方法为湿法制粒，具体包括下列步骤：
(1)将原料药微粉化处理，稀释剂过80目筛处理，按处方量称取各组分；
(2)将处方量的化合物(Ⅰ)、填充剂、崩解剂混合均匀；
(3)将粘合剂的水溶液或醇溶液或醇水溶液混合物加入(2)进行制粒；
(4)颗粒于40～50℃干燥；
(5)将上述颗粒和润滑剂混合后压制成片；
(6)任选地，对片剂进行包衣。
进一步地，具体包括以下步骤：
(1)将原料药微粉化处理，填充剂过80目筛处理，按处方量称取各组分；
(2)将处方量的化合物(Ⅰ)、填充剂、崩解剂混合均匀；
(3)将粘合剂的水溶液或醇溶液或醇水溶液混合物加入(2)进行制粒；
(4)颗粒于40～50℃干燥；
(5)将上述颗粒和润滑剂混合后压制成片，使用7mm冲模、硬度控制在≥4kgf；
(6)将压制素片转移至包衣机，进行包衣操作。
进一步地，具体包括以下步骤：
(1)将化合物(Ⅰ)微粉化处理，甘露醇过80目筛处理，按处方量称取各组分；
(2)将处方量的化合物(Ⅰ)、甘露醇、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素混合均匀；
(3)将羟丙纤维素的水溶液或醇溶液或醇水溶液混合物加入(2)进行制粒；
(4)颗粒于40～50℃干燥；
(5)将上述颗粒和硬脂酸镁混合后压制成片，使用7mm冲模、硬度控制在≥4kgf；
(6)将压制素片转移至包衣机，进行包衣操作。
本发明的药物组合物可用于制备治疗成人肺动脉高压药物中的应用。
作为本技术方案实施的生理介质可以为FaSSGF溶液，FaSSIF(空腹状态模拟液)溶液，FeSSIF(进食状态模拟液)溶液中的一种或几种。
优选为FeSSIF溶液。
本发明提供的生理介质FeSSIF溶液配方如下：
(1)取4.040g NaOH、8.650g冰醋酸、11.874g NaCl，加入0.9L纯化水，用1N NaOH调节pH至5，加入纯化水至1L。
(2)取SIF粉11.200g加入1L(1)溶液，溶解搅拌均匀。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明提供了一种生理介质中生物利用度高、稳定性好的药物组合物，本发明筛选的粘合剂种类可以提供生物利用度更优越的药物组合物；
(2)本发明还提供了一种中间体流动性和可压性较好，不粘冲，制剂片面光滑，片重稳定的片剂。
具体实施方式
通过以下实例对本发明做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例中涉及的粘合剂有LF、EF、ELF规格的羟丙纤维素选自选自亚什兰公司，SL、L规格的羟丙纤维素选自日本曹达株式会社。实施例中涉及的薄膜预混剂(棕或黄)选自卡乐康公司。
试验例1：不同规格粘合剂的筛选
表1
Figure BDA0002841653640000071
制备方法：将化合物(Ⅰ)进行微粉化处理、甘露醇过80目筛处理，将处理后的甘露醇、化合物(Ⅰ)和低取代羟丙纤维素、玉米淀粉加入制粒机中混合，结束后将若干量的羟丙纤维素水溶液加入其中进行制粒，制粒完成后，将物料转移至沸腾干燥制粒机中进行干燥，结束干燥过程，将物料进行整粒并将整粒后的物料转移至混合机，加入硬脂酸镁，混合均匀。使用7mm冲模压片，片剂硬度≥4.0kgf，完成压片后将片子转移至包衣机完成包衣。
表2不同粘度值比较
Figure BDA0002841653640000072
Figure BDA0002841653640000081
溶出曲线考察
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在pH1.2盐酸介质，pH5.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、FeSSIF溶液中的溶出曲线。
表3 pH1.2盐酸介质溶出结果
Figure BDA0002841653640000082
表4 pH5.5醋酸缓冲液溶出结果
Figure BDA0002841653640000083
表5 pH6.8磷酸盐缓冲液溶出结果
Figure BDA0002841653640000091
表6 FeSSIF溶液溶出结果
Figure BDA0002841653640000092
结果与评价：在常规介质中，粘合剂的粘度值对制剂溶出无显著影响，但是使用粘度值＜320mPa.s的粘合剂，可以明显提高制剂在生理介质中的溶出度。
试验例2：粘合剂含量的筛选
表7
Figure BDA0002841653640000093
Figure BDA0002841653640000101
制备方法：将化合物(Ⅰ)进行微粉化处理、甘露醇过80目筛处理，将处理后的甘露醇、化合物(Ⅰ)和低取代羟丙纤维素、玉米淀粉加入制粒机中混合，结束后将若干量的羟丙纤维素水溶液加入其中进行制粒，制粒完成后，将物料转移至沸腾干燥制粒机中进行干燥，结束干燥过程，将物料进行整粒并将整粒后的物料转移至混合机，加入硬脂酸镁，混合均匀。使用7mm冲模压片，片剂硬度≥4.0kgf，完成压片后将片子转移至包衣机完成包衣。
表8 FeSSIF溶液溶出结果
Figure BDA0002841653640000102
试验例3片剂基本性质考察
表9
Figure BDA0002841653640000111
制备方法：与实施例1中的制备方法一致。
表10片剂的片重和硬度
Figure BDA0002841653640000112
表11脆碎度检查
实施例 测定前片重(g) 测定后片重(g) 脆碎度(％)
实施例3-1 6.572 6.568 0.06
实施例3-2 6.565 6.559 0.09
表12含量均匀度检查
Figure BDA0002841653640000113
Figure BDA0002841653640000121
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在pH6.8磷酸盐缓冲液和FeSSIF溶液中的溶出曲线。
表13溶出曲线考察
Figure BDA0002841653640000122
结果与评价：采用低粘度的粘合剂水溶液考察制剂处方，相比较于粘度值较高的粘合剂，粘度值较低的粘合剂能在不影响片剂硬度、脆碎度及含量均匀度的情况下，提高药物在生理介质中的溶出。
试验例4：多介质溶出考察
表14
Figure BDA0002841653640000123
Figure BDA0002841653640000131
制备方法：与实施例1中的制备方法一致。
溶出曲线考察：
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在pH1.2盐酸、pH3.0、pH4.0、pH5.0、pH6.0、FeSSIF溶液中的溶出曲线。
表15多介质溶出考察
Figure BDA0002841653640000132
结果与评价：从试验结果可以看出，采用粘度值不同的粘合剂考察制剂处方，在pH1.2～pH6.0介质中，不同粘度的粘合剂在溶出上是相似的，不具有区分性，在生理介质中，低粘度粘合剂可以提高药物在生理介质中前30min的溶出。本发明筛选的粘合剂可显著提高生理状态下的生物利用度。
试验例5粒径分布考察
表16
Figure BDA0002841653640000141
制备方法：与实施例1中的制备方法一致。使用不同粒径的化合物(Ⅰ)分别制备得到4-1、4-2、4-3和4-4。
溶出考察：
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在FeSSIF溶液中的溶出曲线。
表17
成分 实施例5-1 实施例5-2 实施例5-3 实施例5-4
粒径d90 24.8μm 28.5μm 37.5μm 56.9μm
表18
Figure BDA0002841653640000142
Figure BDA0002841653640000151
结果与评价：从试验结果可以看出，化合物(Ⅰ)的粒径d90＜40μm时，溶出效果较好。
试验例6：淀粉与甘露醇比例筛选
表19
Figure BDA0002841653640000152
制备方法：与实施例1中的制备方法一致。溶出考察：
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在FeSSIF溶液中的溶出曲线。
表20
Figure BDA0002841653640000153
Figure BDA0002841653640000161
结果与评价：从试验结果可以看出，淀粉与甘露醇的比例控制在4：1以内，中间体颗粒流动性好，可压性好，片重差异小。
试验例7：多组分考察
制备方法：与实施例1中的制备方法一致。
聚维酮K90：10％浓度溶液黏度值为350～750(mPa·s)。
聚维酮K30：10％浓度溶液黏度值为1～40(mPa·s)。
溶出考察：
溶出方法：溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，考察上述样品在FeSSIF溶液中的溶出曲线。
表21
Figure BDA0002841653640000162
Figure BDA0002841653640000171
表22
Figure BDA0002841653640000172
结果与评价：从试验结果可以看出，使用低粘度粘合剂可以提高多种组分组成的片剂溶出。

Claims (11)

1.一种司来帕格片剂，其特征在于，包含粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂；
粘合剂为羟丙纤维素，粘合剂型号选自羟丙纤维素SSL、羟丙纤维素SL、羟丙纤维素L或羟丙纤维素ELF；
填充剂选自淀粉、甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；
崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；
润滑剂选自硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种；
按重量比计，司来帕格占处方总重量的0.10％～1.50％；粘合剂占处方总重量的2％～10％；填充剂占处方总重量的80％～95％；崩解剂占处方总重量的1.0％～10.0％，润滑剂占处方总重量的0.1％～3.0％。
2.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，羟丙纤维素占处方总重量的2％～8％。
3.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，填充剂选自淀粉和甘露醇的组合物。
4.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，淀粉和甘露醇的质量比选自1:1～4。
5.根据权利要求4所述的司来帕格片剂，其特征在于，淀粉和甘露醇的质量比选自1:1～3。
6.根据权利要求5所述的司来帕格片剂，其特征在于，淀粉和甘露醇的质量比选自1:1～2。
7.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，甘露醇为比表面积在1.0m2/g以上的甘露醇。
8.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，崩解剂选自低取代羟丙纤维素。
9.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，崩解剂占处方总重量的2.0％～8.0％。
10.根据权利要求1所述的司来帕格片剂，其特征在于，润滑剂占处方总重量的0.5％～2.0％。
11.根据权利要求1～10任一项所述司来帕格片剂的制备方法，其特征在于，采用湿法制粒，包括下列步骤：
(1)将原料药微粉化处理，填充剂过80目筛处理，按处方量称取各组分；
(2)将处方量的原料药、填充剂、崩解剂混合均匀；
(3)将粘合剂的水溶液或醇溶液或水和醇溶液混合物加入(2)进行制粒；
(4)颗粒于40～50℃干燥；
(5)将上述颗粒和润滑剂混合后压制成片；
(6)任选地，对片剂进行包衣。
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