CN111450073A - 一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及其制备方法。本发明所述的盐酸西那卡塞药物组合物的主要特征在于使用泡腾崩解剂如枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠等辅料，以及其它药学上可接受的赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂等，并采用湿法制粒，简化了生产工艺，降低了生产成本，所制备的片剂具有外观优良、溶出度好、稳定性高、体内吸收好等优点。

Description

一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有盐酸西那卡塞药物组合物 及其制备方法。
背景技术
盐酸西那卡塞是一种拟钙剂，通过与甲状旁腺的钙敏感受体结合，减少甲状 旁腺素的分泌，进而导致血清中钙及磷酸钙产物水平的降低。慢性肾病(CKD)患 者的继发性甲状旁腺功能亢进，是一种由甲状旁腺激素(PTH)水平升高引起钙、 磷代谢失调的进行性疾病。升高的PTH刺激破骨活性，引起骨质再吸收。继发 性甲状旁腺功能亢进的治疗目的在于降低PTH和血钙、血磷，防止由于矿物质 代谢失调引起的骨病及全身影响。位于甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体是PTH 分泌的主要调节剂，盐酸西那卡塞能提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低 PTH水平，从而使血浆钙浓度降低。
盐酸西那卡塞由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年3月 8日FDA批准Amgen公司(NPS制药公司该产品的许可权受让人)生产的盐酸西 那卡塞上市，商品名为Sensipar；同年10月在欧盟批准上市；2008年1月，协 和麒麟公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市，商品名为REGPARA，规格为25mg、 75mg(以西那卡塞计)。盐酸西那卡塞主要用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁 腺机能亢进，或者甲状旁腺癌所致的高钙血症。
盐酸西那卡塞属于BCSII类药物，且药物溶解度受PH影响较大，当PH为3- 5时，盐酸西那卡塞溶解度可以达到约1.6g/L,然而，在中性PH介质中的溶解度 低于1mg/mL,盐酸西那卡塞在水中的药物溶解度较低，这种有限的溶解度会导 致盐酸西那卡塞药物溶出度较低，进而影响盐酸西那卡塞的生物利用度。
中国专利号CN102885792A通过对原料药的粒径范围进行限定，利用微粉 化将原料药粉碎5μm至15μm，提高药物的体外溶出。但微粉化限定粒径范围 较小，粉碎工艺有一定难度，微粉化过程中的粉尘对人体伤害较大，生产工艺的 存在一定的安全性问题。CN106692098 A对盐酸西那卡塞原料药、微晶纤维素、 预胶化淀粉的D90进行了限定，但对于粒径有要求的辅料和原料种类太多。恒 瑞医药有限公司公开的专利CN 105106144 A，通过将固体分散体技术，将盐酸 西那卡塞制备成冻干粉针剂，以改善药物溶出，但制备工艺复杂，实际生产过程 中对设备和操作的要求较高，不易普及。
针对现有发明的不足，本发明提供了一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及 其制备方法。本发明所述的药物组合物的主要特征在于使用泡腾崩解剂如枸橼酸、 酒石酸、碳酸氢钠等辅料，通过湿法制粒，所制备的片剂具有溶出度好、稳定性 高、体内吸收好、制备工艺简单适合工业化生产等优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、溶出度高的盐酸西那卡 塞药物组合物。
本发明提供了一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物，组合物中含有主药盐酸 西那卡塞、泡腾崩解剂和其他药学上可接受的药物赋形剂。通过在处方中添加泡 腾崩解剂，以达到增加溶出的目的。
在一些实施方式中，本发明所提供的盐酸西那卡塞的药物组合物，其中所述 的泡腾崩解剂选自枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠中的一种或多种。发明人员经过大 量的研究发现：占片重范围比为2-8％泡腾崩解剂加入盐酸西那卡塞组合物的制 备，通过湿法制粒，可以有效地提高药物的溶出度，解决了中性PH介质中盐酸 西那卡塞溶出度较低的问题，且制备工艺简便易行，适合工业化生产。
在一些具体的实施方式中，上述的盐酸西那卡塞的药物组合物，其特征在于， 所述的其他药学上可接受的药物赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、薄膜包衣 材料中的任意一种或其组合。在一些更具体的实施方式中，所选用的填充剂为微 晶纤维素和预胶化淀粉，其中微晶纤维素的用量为片重的20-80％，预胶化淀粉 的用量为片重的5％-15％。在另一些实施方式中，所述的微晶纤维素选自微晶纤 维素101、102、103、105、112、113、200、212、301或302；在一些优选的实 施方式中，所述的微晶纤维素为微晶纤维素102。并且实验中还发现，微晶纤维 素内外加的比例对盐酸西那卡塞药物组合物的溶出度的影响很大，当微晶纤维素 内加与外加比为0.8至0.95时，盐酸西那卡塞药物组合物的溶出度较好。
在另一些优选的实施方式中，上述的其他药学上可接受的药物赋形剂，其中 所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的 任意一种或其组合，优先地，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
在其它一些实施方式中，上述的其他药学上可接受的药物赋形剂，其中所述 的润滑剂选自硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、滑石粉或胶体二氧化硅中的一种或多 种；在一些优选的实施方式中，所述的润滑剂为胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
在一些实施方式中，本发明提供的药物组合物可以制成薄膜包衣片，其中选 用的薄膜包衣材料为胃溶性包衣材料。
在一些具体的实施方式中，本发明所提供的酸西那卡塞的药物组合物，其中 所述的主药盐酸西那卡塞的粒径D90≤200μm。
具体实施方式
实施例1
盐酸西那卡塞25mg规格
按照表1的配比和下述工艺制备盐酸西安卡塞片，测定溶出度，并与市售 盐酸西那卡塞片比对，数据列于下表：
表1
Figure BDA0002473314750000031
片芯制备：称取处方量的盐酸西那卡塞、内加微晶纤维素102、预胶化淀 粉、崩解剂枸橼酸过3号筛，混合均匀后加入聚维酮K30制备的粘合剂制软 材，经过流化床或烘箱干燥，整粒机整粒后，外加处方量微晶纤维素、胶体二 氧化硅混合均匀，再加入硬脂酸镁混合3-5min，压片后即得片芯。
包衣：配制浓度为8-16％的包衣液，将片芯放入包衣锅内，启动包衣机， 预热后用喷枪将配制好的包衣液均匀地喷在片芯表面，直至包衣增重在2-5％左 右。包衣过程中片床温度在38-43℃。
实施例2
盐酸西那卡塞25mg规格
该25mg西那卡塞片剂的制备方法同实施例1，不同之处在于片芯中的崩解 剂枸橼酸，替换成羧甲基淀粉钠或者交联聚维酮。具体处方组成见下表2。
表2
Figure BDA0002473314750000041
实施例3
盐酸西那卡塞25mg规格
该25mg西那卡塞片剂的制备方法同实施例1，不同之处在于片芯中的微晶 纤维素102的内外加的比例不同，具体处方组成见表3。
表3
Figure BDA0002473314750000042
Figure BDA0002473314750000051
实施例4
溶出度的测定：结果如表4。
溶出度的测定方法：取制得的盐酸西那卡塞薄膜衣片，按《中国药典》2015年版 第四部溶出度与释放度测定法第二法。溶出条件：分别以0.1mol/L盐酸溶液、 pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水为溶出介质，体积900ml，转速 50转/min，依法操作，测定15分钟溶出度。
表4
Figure BDA0002473314750000052
从表4的溶出数据可以看出，加入了崩解剂枸橼酸，并且微晶纤维素内加与 外加比为0.8至0.95时，药物的溶出度明显快于其他处方，且在磷酸盐缓冲液介 质和水介质中的溶出度显著提高，有效地解决了药物中溶出度在中性介质中较低 的问题。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围 以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有 内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特 征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除 非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此， 除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技 术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实 质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均 在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (10)

1.一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
(a)主药盐酸西那卡塞，(b)泡腾崩解剂和(c)可选的其他药学上可接受的药物赋形剂。
2.如权利要求1所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其中所述的泡腾崩解剂选自枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其中所述的泡腾崩解剂的用量为片重的2％-8％。
4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的药物赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、薄膜包衣材料中的任意一种或其组合。
5.如权利要求4所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其特征在于：选用的填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉，其中微晶纤维素的用量为片重的20-80％，预胶化淀粉的用量为片重的5％-15％。
6.如权利要求4所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其中所述的微晶纤维素选自微晶纤维素101、102、103、105、112、113、200、212、301或302，优选为微晶纤维素102，其中微晶纤维素采用内外加的加入方式，且微晶纤维素内加和外加的比例在0.8到0.95之间。
7.如权利要求4所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其特征在于：所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的任意一种或其组合，优先地，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
8.如权利要求4所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、滑石粉或二氧化硅中的一种或多种，优选为胶体二氧化硅和/或硬脂酸镁。
9.如权利要求4所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其特征在于:选用的薄膜包衣材料为胃溶性包衣材料。
10.如权利要求书1所述的盐酸西那卡塞药物组合物，其中所述的主药盐酸西那卡塞的粒径D90≤200μm。
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