CN106389371A

CN106389371A - 枸橼酸托法替布药物组合物

Info

Publication number: CN106389371A
Application number: CN201611022370.0A
Authority: CN
Inventors: 李阅东; 沈如杰; 何海珍; 郭艳超; 刘秋敏; 马雯霞
Original assignee: Hangzhou Zhuyangxin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hangzhou Zhuyangxin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2016-11-16
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2036-11-16
Also published as: CN106389371B

Abstract

本发明涉及枸橼酸托法替布药物组合物。具体涉及枸橼酸托法替布药物组合物，其呈片剂形式，该药物组合物包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。还涉及该药物组合物的制备方法，其制药用途以及其质量控制方法。本发明涉及的枸橼酸托法替布片剂药物组合物是一种用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗的一线用药，并且具有如本发明所述优异效果。

Description

枸橼酸托法替布药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈枸橼酸盐，即枸橼酸托法替布，亦称为枸橼酸托法替尼，特别是涉及枸橼酸托法替布片剂药物组合物，以及它们的制备方法。本发明涉及的枸橼酸托法替布片剂药物组合物是一种用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗的一线用药。

发明内容

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征，主要表现为关节滑膜炎，终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。其基本病理改变是滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管豁，后者是造成关节破坏、关节畸形、障碍、使疾病进入不可逆阶段的病理基础。患者同时伴有发热、贫血、巩膜炎、心包炎、血管炎及淋巴肿大等关节外表现，血清中可以查到多种自身抗体，故称类风湿性关节炎。RA多侵犯肢体小关节，如手、足及腕关节等，常为对称性，可有暂时性缓解。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年，最终导致关节畸形、功能丧失。

Janus激酶(JAK)抑制剂。激酶是细胞内酶的产生，传输信号细胞因子或生长因子受体对细胞膜的相互作用，影响细胞的过程造血与免疫细胞的功能。在信号通路上，Janus激酶磷酸化和激活的信号转导和转录激活因子(统计)，调节细胞内的活动包括基因的表达。其调制信号通路在JAKs点，防止的磷酸化激活状态。JAK酶将细胞因子通过配对的Janus激酶信号(如，JAK1和JAK2JAK3，JAK1和TYK2等)，能够抑制抑制体外JAK1和JAK2活动。

类风湿性关节炎是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征。与其他主要作用于细胞外靶点的类风湿性关节炎治疗药物不同，枸橼酸托法替布则是以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。该药对JAK3的抑制强度是对JAK1和JAK2的5至100倍，是用于类风湿性关节炎治疗的首创性药物。该药已于2012年11月6日由美国FDA批准上市，商品名XELJANZ，用于治疗成年患者中至重度活动性类风湿关节炎，且对氨甲喋呤和其他治疗药物无效的患者。本药可与氨甲喋呤或其他非生物抗风湿药品联合应用。

枸橼酸托法替布，英文名Tofacitinib citrate，化学名：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(1:1)，英文化学名：(3R,4R)-4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-1-piperidinepropanenitrile，2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate(1:1)，CAS：540737-29-9，分子式C16H20N6O·C6H8O7，分子量504.5，托法替布游离碱分子量312.4，枸橼酸托法替布的化学结构式如下：

枸橼酸托法替布微溶于水，在水中的溶解度为2.9mg/mL。市售枸橼酸托法替布片即XELJANZ片每片包含托法替布游离碱5mg，相当于枸橼酸托法替布约8mg。XELJANZ片为薄膜包衣片，片芯的辅料组成包括：微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，薄膜衣层包含HPMC2010/羟丙基甲基纤维素6cP、二氧化钛、聚乙二醇3350、三乙酸甘油酯。

已有诸多关于枸橼酸托法替布药物组合物的制药技术文献公开发表。例如，CN103845302A(中国专利申请号201410109187.9，圣宝罗)公开了一种优良性能的托法替布的涂膜片剂。该涂膜片剂包含涂膜基础试剂，托法替布，及药用添加剂，上述涂膜基础试剂在该涂膜片剂的涂膜层中，上述涂膜基础试剂选自聚乙烯醇及普鲁兰多糖，上述聚乙烯醇与上述普鲁兰多糖在该涂膜片剂中所含的量的比例(wt/wt)为1∶1～1∶5。该文献的涂膜片剂实质上是一种薄膜包衣片剂，其一个示例性实施方式是通过如下方式制备的：160g枸橼酸托法替布，150.0g羟基丙基纤维素，400.0g低取代的羟基丙基纤维素，1090g乳糖和200.0g结晶纤维素通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加20.0g硬脂酸镁，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末，所获得的混合粉末通过使用回转型压缩机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度不超过2mm，所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由聚乙烯醇、普鲁兰多糖及山梨糖醇与水组成的涂料溶液，所述聚乙烯醇为OPADRY AMB 31W48994，由Colorcon Japan Limited制备，其中，聚乙烯醇：普鲁兰多糖：山梨糖醇＝1：1：0.2，在盘式涂覆机中进行涂膜，涂膜增重量为药片质量的10至40％，得到含有枸橼酸托法替布的药片。据信该膜剂机械性能优异、稳定性高、用药方便、作用迅速、高效。总体上讲，上述专利文献方法制备枸橼酸托法替布片剂采用粉末直接压片工艺。

CN104622827A(中国专利申请号201510098064.4，华邦)公开了一种托法替布片剂及其制备方法。据信所述片剂选用了流动性、压缩成形性好的直压乳糖和微晶纤维素作为稀释剂和干粘合剂，并采用工艺简单的粉末直接压片法制备，工艺简单，省时节能，制备得到的托法替布片组合物质量可控，并确保了产品的稳定性。该文献方法的一个示例性片剂配方中包含：托法替布5份、直压乳糖40份、微晶纤维素50份、交联羧甲基纤维素纳2份、硬脂酸镁2份，该片剂采用粉末直接压片法制备。

CN105878202A(中国专利申请号201610364039.0，丽益)公开了一种枸橼酸托法替布片，它由枸橼酸托法替布与药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂和包衣剂，所述填充剂为型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物，所述枸橼酸托法替布与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物的重量比为1∶5～25。在该发明使用的助流剂最为优选的是硬脂酸镁，其中一个典型配方实例中包括枸橼酸托法替布、填充剂Celactose80(一种直接压片乳糖)、崩解剂低取代羟丙纤维素、和助流剂硬脂酸镁，通过粉末直接压片法制备。据信该发明不仅具有较高的含量均匀度高，而且具有溶出速度快、化学性质稳定等优点。

CN105101952A(中国专利申请号201480015788.1，辉瑞)公开了一种托法替布及其药学上可接受的盐的口服持续释放制剂，这是一种每日一次的药物剂型，其包含托法替布或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在向个体给药时具有约27ng-hr/mL/mg所给药托法替布至约42ng-hr/mL/mg所给药托法替布的给药后血浆浓度对时间曲线下平均面积以及约10至约100的几何平均血浆Cmax/Cmin比率。另外，该专利文献中还公开了一种具有如下配方的常规释放枸橼酸托法替布片剂：枸橼酸托法替布8.078mg、微晶纤维素122.615mg、乳糖一水合物61.307mg、交联羧甲基纤维素现6mg、颗粒内加硬脂酸镁0.5mg、颗粒外加硬脂酸镁1.5mg、欧巴代II型白6mg(包衣粉，用34mg水调配)。该片剂通过干法制粒压片来制备，具体方法如下：使组分1～4进行混合-研磨-混合处理；接着加入组分5，继续混合；使此混合物进行干法制粒；接着将组分6添加至干法制粒所得颗粒中，混合，压片；将所得素片包薄膜衣，即得。另外，该CN105101952A文献采用干法制粒压片技术来制备枸橼酸托法替布缓释制剂例如片剂。例如其中的实施例1、实施例2等中就是采用干法制粒压片技术来制备缓释片剂的片芯的。

此外，上述CN105878202A中还提到，枸橼酸托法替布为高溶解性化合物，在制粒干燥过程中容易发生迁移导致产品含量不均匀，同时还存在溶出速度慢、稳定性差等问题，为此在该专利文献中采用粉末直接压片法来制备枸橼酸托法替布片。

另外，以上各文献表明，作为一种口服的片剂形式的药物组合物，其中添加硬脂酸镁作为润滑剂是有必要的，由此避免粘冲、片面不光滑、粉体流动不均匀等一系列问题的发生。而其它类型的润滑剂例如滑石粉和聚乙二醇等等通常在会存在片剂应力释放(压片后随着时间推移而片剂硬度渐渐降低)和高水溶性物质造成片剂溶出时出现团头粘滞物而影响溶出)。枸橼酸托法替布有两个手性中心，其为RR构型，其它的异构体包括SS构型、SR构型、RS构型三种杂质。这些杂质的质量控制是要求非常严格的，不但包括对原料药进行这些杂质的质量控制，而且还包括对枸橼酸托法替布制剂特别是片剂进行这些杂质的质量控制。

因此，本领域仍然期待有新的方法来制备枸橼酸托法替布片，特别是采用传统的、工艺易控的湿法制粒压片法来制备枸橼酸托法替布片，并且期待这样制备的片剂能够克服可能存在的技术缺陷。并且，本领域还迫切期待存在有效的方法来对枸橼酸托法替布制剂特别是片剂进行这些异构体杂质的质量控制。

发明目的

本发明的目的在于提供一种采用传统的、工艺易控的湿法制粒压片法来制备枸橼酸托法替布片，并且期待这样制备的片剂能够克服可能存在的技术缺陷，此外，本发明的目的还在于提供一种效的方法来对枸橼酸托法替布制剂特别是片剂进行这些异构体杂质的质量控制。本发明人出人意料地发现，采用本发明方法来制备枸橼酸托法替布片，可以实现上述一个或多个方面的目的，并且所得片剂呈现一个或者多个方面的有益效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供一种枸橼酸托法替布药物组合物，其呈片剂形式，该药物组合物包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述的稀释剂是选自下列中的一种或多种：蔗糖、乳糖、糖粉、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的稀释剂量为50～150mg，例如为60～120mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述的崩解剂是选自下列中的一种或多种：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的崩解剂量为2～20mg，例如为5～15mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述的粘合剂是选自下列中的一种或多种：淀粉(浆)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的粘合剂量为2～20mg，例如为5～10mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述的润滑剂是选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述的润滑剂是选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的润滑剂量为1～10mg，例如为1～4mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中还包括硫酸钙。在一个实施方案中，所述硫酸钙为其无水物或者其水合物例如二水合物。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的硫酸钙量为10～20mg，例如为10～15mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂是照如下方法制备得到的：

(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者通过研磨混合在一起，再通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎成可通过100目孔的筛子；

(2)将分别经粉碎并过100目筛的稀释剂和崩解剂与步骤(1)所得粉末混合均匀，用粘合剂溶液进行湿法制粒，使湿颗粒干燥至水分含量低于3％；

(3)使步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。

由于物料中的枸橼酸托法替布与硫酸钙用量比较少，因此它们的操作是非常容易的，例如在操作一个批料的情况下可能用于几个批料的片剂的生产，又例如步骤(1)对枸橼酸托法替布与硫酸钙二者处置可以使用小型设备即可完成，并且加工处理条件是容易控制的。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度大于60％的条件下进行的。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度为60％～70％的条件下进行的。

已经出人意料地发现，向枸橼酸托法替布片剂药物组合物中添加少量的硫酸钙或其水合物，并且将该硫酸钙与活性成分预先一起处理，在经此处理后照常规的湿法制粒压片法制备片剂，所得片剂呈现优异的药剂学性能。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述粘合剂溶液是所述粘合剂用水配制成的浓度为2～10％的液体。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述粘合剂溶液是所述粘合剂用水配制成的浓度为2～6％的液体。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂的表面还进一步被包衣。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述包衣剂是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述包衣剂是肠溶衣材料。肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述包衣剂是胃溶衣材料。胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其中所述片剂被包衣后，衣层重量占片芯重量的2～10％，例如2～8％，例如2～5％。

根据本发明第一方面任一实施方案的枸橼酸托法替布药物组合物，其每粒片剂中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为2～15mg，例如其每片中包含的活性成分托法替布的量为3～12mg。例如其每片中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为3mg、5mg、8mg、10mg、11mg、12mg。

进一步的，本发明第二方面提供了制备枸橼酸托法替布药物组合物的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物呈片剂形式，并且其包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及硫酸钙，该方法包括如下步骤：

(3)使步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的稀释剂是选自下列中的一种或多种：蔗糖、乳糖、糖粉、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的稀释剂量为50～150mg，例如为60～120mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的崩解剂是选自下列中的一种或多种：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的崩解剂量为2～20mg，例如为5～15mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的粘合剂是选自下列中的一种或多种：淀粉(浆)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的粘合剂量为2～20mg，例如为5～10mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的润滑剂是选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的润滑剂是选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的润滑剂量为1～10mg，例如为1～4mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述硫酸钙为其无水物或者其水合物例如二水合物。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的硫酸钙量为10～20mg，例如为10～15mg。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度大于60％的条件下进行的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度为60％～70％的条件下进行的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述粘合剂溶液是所述粘合剂用水配制成的浓度为2～10％的液体。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述粘合剂溶液是所述粘合剂用水配制成的浓度为2～6％的液体。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂的表面还进一步被包衣。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣剂是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣剂是肠溶衣材料。肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣剂是胃溶衣材料。胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片剂被包衣后，衣层重量占片芯重量的2～10％，例如2～8％，例如2～5％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的呈片剂形式的枸橼酸托法替布药物组合物每粒片剂中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为2～15mg，例如其每片中包含的活性成分托法替布的量为3～12mg。例如其每片中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为3mg、5mg、8mg、10mg、11mg、12mg。

进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物在制备用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗的药物中的用途。

本发明第三方面还提供了本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病的药物中的用途：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎、阿尔兹海默氏病以及白血病。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述药物单独使用，或者与选自下列的药物组合使用：氨甲喋呤、非生物类缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、糖皮质激素、糖皮质激素受体激动剂、来氟米特、非甾体抗炎药、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶以及5-氨基水杨酸盐药物。

进一步的，本发明第四方面提供了对本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物进行质量控制的方法，所述药物组合物中的润滑剂是硬脂酸或其盐，所述质量控制方法包括对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行检测的操作步骤。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述对异构体杂质进行测定采用的是正相高效液相色谱法进行的。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行含量测定包括照中国药典所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，采用三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05％～0.5％V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45～85:15。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述异构体杂质包括SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，该方法包括对药物组合物中的异构体杂质(SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布)进行限度检查，包括如下步骤：

(1)取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布

20～30mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，冷却至室温后用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

(2)精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为1.0％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.5％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.2％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.1％对照溶液；

(3)照中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，使用以三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱；以正己烷-低级醇-胺三者的混合溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05～0.5％v/v，正己烷-低级醇的体积比为55:45～85:15；流动相流速为0.5～1.5ml/min，检测波长为260～320nm，柱温：35～45℃，进样量为20μl；

(4)分别取枸橼酸托法替布(RR构型)5mg、枸橼酸托法替布对映异构体(SS构型)5mg、枸橼酸托法替布对映异构体(SR构型)5mg和枸橼酸托法替布非对映异构体(RS构型)5mg，置同一50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液(每种异构体浓度均分别为0.1mg/ml)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，两个非对映异构体先流出，接着RR-异构体和SS-异构体依次流出，计算各个相邻两峰之间的分离度大于1.5时认为分离效果可接受(即，可继续进行后续操作)，理论板数按枸橼酸托法替布即RR-异构体峰计算大于2500时认为可接受(即，可继续进行后续操作)；

(5)取1％对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％；再精密量取供试品溶液、1.0％对照溶液、0.5％对照溶液、0.2％对照溶液、0.1％对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；

(6)读取供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS-异构体、SR-异构体、和/或RS异构体峰，将其各自的峰面积与各种浓度对照溶液的主峰面积进行比较，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.1％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.1％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.2％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.2％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.5％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.5％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于1.0％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于1.0％；如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积大于1.0％，则在步骤(2)中以其类似方式配制浓度大于1.0％的对照溶液并类似地进行比较。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行限度检查的步骤(1)中，取枸橼酸托法替布片剂组合物细粉适量，其中含有相当于托法替布25mg，精密称定，接着进行后续处理。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行限度检查的步骤(3)中，所述流动相中还添加氢氧化四甲基铵。在一个实施方案中，氢氧化四甲基铵的量为流动相的0.1～0.2(w/v)。

已经发现，尽管使用上述正己烷-低级醇-胺溶液四者混合液能够获得良好的各异构体间的分离度且理论板数理想，但是供试品色谱图中在SS-异构体出峰后期，出现一个杂质峰，这一杂质峰在系统适用性溶液(即使增加四种异构体的浓度至分别为0.5mg/ml)、枸橼酸托法替布原料药、未添加硬脂酸或其盐的药物组合物的色谱图中并未出现，本发明人从各个方面比照，确定这一杂质峰是片剂辅料引入的特有杂质峰，与添加的硬脂酸或其盐有关，这将严重影响包含此类润滑剂的枸橼酸托法替布药物组合物例如片剂的质量控制。已经出人意料地发现，当将混合流动相中再添加少量的氢氧化四甲基铵时，上述与硬脂酸或其盐有关的杂质峰会明显的后移并与SS-异构体达到分离度大致3的基线分离，并且枸橼酸托法替布四种异构体各自的保留时间以及分离度基本没有改变。但是，上述克服硬脂酸或其盐干扰的方法似乎在配制供试品溶液时采用特别的操作才能实现，即，在操作步骤(1)改为如下处置方法时才能实现：将精密称取的枸橼酸托法替布片剂药物组合物细粉置量瓶中，按流动相组成中比例加低级醇、胺、氢氧化四甲基铵三者适量，超声使溶解，冷却至室温后，补加在流动相中与前三者相应配比的正己烷，摇匀，此时混合液体积占量瓶容量的80～90％(且溶剂组成基本上与流动相组成相同)，接着用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)采用如下操作：取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20～30mg，置50ml量瓶中，按流动相组成中比例加低级醇、胺、氢氧化四甲基铵三者适量，超声使溶解，冷却至室温后，补加在流动相中与前三者相应配比的正己烷，摇匀，此时混合液体积占量瓶容量的80～90％，接着用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中还包括对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行含量测定，包括如下步骤：

读取步骤(5)所得供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS-异构体、SR-异构体、和/或RS异构体色谱峰，分别将该异构体的峰面积与1.0％对照溶液色谱图中主峰面积进行比较，按下式计算该异构体含量：

某异构体含量＝

(供试品溶液色谱图中该异构体峰面积÷1.0％对照溶液色谱图中主峰面积)×1.0％。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

类风湿性关节炎是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征。与其他主要作用于细胞外靶点的类风湿性关节炎治疗药物不同，托法替布则是以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1和JAK2的5至100倍，是用于类风湿性关节炎治疗的首创性药物。

在经病情缓解型抗风湿药物治疗无效的类风湿性关节炎患者中进行的一系列II期临床研究显示，分别使用托法替布、安慰剂、甲氨蝶呤、托法替布和甲氨蝶呤联用的ACR20(即触痛和肿胀关节计数至少减少20％以及其他5项类风湿性关节炎严重度指标中的3项至少改善20％)的比例分别为67％、25％、35％、59％。III期临床试验显示，中至重度类风湿性关节炎患者在使用甲氨蝶呤的同时加用托法替布身体机能得到改善，且高于加用其他同类药物。

临床试验中，托法替布常见严重不良反应包括血胆固醇水平升高和中性粒细胞减少，最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。使用托法替布与严重感染风险增高相关，还与胆固醇和肝酶数值增高及血细胞计数降低相关。

本发明提供的方法具有优异的药学性能，用于制备枸橼酸托法替布片具有重要作用。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

下面的各种制备片剂试验中，可以以每片片剂中的各种物料量列明配方，但此时在实际制备片剂时，至少是以1万片的量投料。在下面的分析试验中，使用到的作为流动相组分的低级醇，如未另外说明，是指无水乙醇。

片剂的质量评价方法：

一、原料药的制备

照CN103073552B实施例1的方法制备枸橼酸托法替布。照CN103819474A实施例1-5的方法制备枸橼酸托法替布。照CN104788461A实施例1的方法制备枸橼酸托法替布。它们在照下文分析方法测定时，原料药均能有效地分离分析其中的异构体杂质或者其它普通杂质。为方便举例说明，下面试验如未特别说明，仅以使用CN103073552B实施例1方法所得枸橼酸托法替布为原料药制备药物组合物并进行相关的分析工作。枸橼酸托法替布的三种异构体杂质通过使用上述CN103073552B实施例1所得原料并使用CN104678001A实施例1的方法以制备规格拆分制得(已确定两个非对映体先出峰者为SR-构型，后出峰者为RS-构型)。

二、药物组合物的制备

组合物例1：制备枸橼酸托法替布片

处方：

枸橼酸托法替布5mg(以碱基托法替布计，下同)、

硫酸钙(无水物)12mg、

乳糖一水合物30mg、

微晶纤维素70mg、

低取代羟丙基纤维素10mg、

羟丙甲纤维素8mg(粘合剂，用水配制成3％液体使用)、

硬脂酸镁2mg、

欧巴代粉(购自卡乐康公司，HPMC基薄膜包衣粉，临用前用水调配15％包衣液)5mg。

(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者(在相对湿度为60％～70％的条件下进行)通过研磨混合在一起，再通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎成可通过100目孔的筛子；

(3)使步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压片，得到素片(片芯)；

(4)用包衣液将素片包衣，得到包衣片。

组合物例2：制备枸橼酸托法替布片

处方：

枸橼酸托法替布5mg(以碱基托法替布计，下同)、

硫酸钙(二水物)10mg、

淀粉60mg、

糊精60mg、

交联聚维酮5mg、

聚维酮5mg(粘合剂，用水配制成3％液体使用)、

硬脂酸钙4mg、

(4)用包衣液将素片包衣，得到包衣片。

组合物例3：制备枸橼酸托法替布片

处方：

枸橼酸托法替布5mg(以碱基托法替布计，下同)、

硫酸钙(无水物)15mg、

蔗糖15mg、

预胶化淀粉45mg、

羧甲基淀粉钠15mg、

聚乙二醇5mg(粘合剂，用水配制成3％液体使用)、

硬脂酸镁1mg、

(4)用包衣液将素片包衣，得到包衣片。

组合物例4：制备枸橼酸托法替布片

处方：

枸橼酸托法替布5mg(以碱基托法替布计，下同)、

硫酸钙(二水合物)12mg、

糖粉150mg、

交联羧甲基纤维素钠5mg、

羧甲基纤维素钠10mg(粘合剂，用水配制成3％液体使用)、

硬脂酸镁2mg、

(4)用包衣液将素片包衣，得到包衣片。

组合物例5：制备枸橼酸托法替布片

处方：

枸橼酸托法替布5mg(以碱基托法替布计，下同)、

硫酸钙(二水合物)20mg、

蔗糖30mg、

预胶化淀粉80mg、

羧甲基淀粉钠8mg、

羟丙基纤维素6mg(粘合剂，用水配制成2％液体使用)、

硬脂酸2mg、

欧巴代粉(购自卡乐康公司，HPMC基薄膜包衣粉，临用前用水调配15％包衣液)8mg。

(4)用包衣液将素片包衣，得到包衣片。

另外，进行补充试验，照组合物例5，将终混颗粒压片时，调节片剂重量，使每片中的活性成分含量以托法替布计为3mg、8mg、10mg、11mg、或12mg，所得不同片重的片剂包衣，包衣增重5％。本补充试验所得素片和包衣片进行各项试验(包括溶出度试验、脆碎度试验等)结果显示不同片重的片剂之间未见差异。

另外，进行补充试验，照组合物例5，对所得素片分别用购自市售的肠溶衣材料S-Eudragit、肠溶衣材料L-Eudragit、胃溶衣材料E-Eudragit包衣，包衣增重3％。本补充试验所得素片和包衣片进行各项试验(包括溶出度试验、脆碎度试验等)结果显示不同包衣的片剂之间未见差异，并且包衣对于异构体杂质检查和有关物质检查无影响。

组合物例11：制备枸橼酸托法替布片

分别参照组合物例1～组合物例5的配方和制法，不同的仅是将其中的硫酸钙取消不用，而用等量的处方中所列的第一种稀释剂替换硫酸钙的量，得到5种片剂，包括素片和包衣片。

组合物例12：制备枸橼酸托法替布片

分别参照组合物例1～组合物例5的配方和制法，不同的仅是制备步骤(1)和(2)合并成如下操作：将分别经粉碎并过100目筛的活性成分、硫酸钙、稀释剂和崩解剂混合均匀，用粘合剂溶液进行湿法制粒，使湿颗粒干燥至水分含量低于3％；接着这些干颗粒继续进行步骤(3)和(4)，得到5种片剂，包括素片和包衣片。

组合物例13：制备枸橼酸托法替布片(#952)

处方：

枸橼酸托法替布5mg(以碱基托法替布计，下同)、微晶纤维素123mg、乳糖一水合物61mg、交联羧甲基纤维素钠6mg、硬脂酸镁(颗粒内加)0.5mg、硬脂酸镁(颗粒外加)1.5mg、欧巴代粉(购自卡乐康公司，HPMC基薄膜包衣粉，临用前用水调配15％包衣液)6mg。

制法：

(i)使经分别粉碎并过120目筛的活性药物、稀释剂、崩解剂、润滑剂(颗粒内加)混合均匀；

(ii)将步骤(i)所得混合物使用干法制粒工艺制成颗粒(用压缩机压制成大块的片状物，使得粉末物料粘结成块，然后使该片状物置破碎机中破碎成可通过18目筛的颗粒，即得)；

(iii)将步骤(ii)所得颗粒与余量的润滑剂(颗粒外加)混合均匀，将其压制成片剂；得到素片(片芯)；

(iv)用包衣液将素片包衣，得到包衣片。

组合物例14：制备枸橼酸托法替布片(#302)

(i)将枸橼酸托法替布(tofacitinib)(160g)，羟基丙基纤维素(150.0g)，低取代的羟基丙基纤维素(400.0g)，乳糖(1090g)和结晶纤维素(200.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(20.0g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。

(ii)所获得的混合粉末通过使用回转型压缩机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度不超过2mm；得到素片(片芯)；(粉末直接压片)

(iii)用包衣液(由聚乙烯醇(OPADRYAMB31W48994(购自卡乐康))、普鲁兰多糖及山梨糖醇三者重量比＝1∶1∶0.2配制的固形物含量15％的包衣液，包衣增重15％)将素片包衣，得到包衣片。

组合物例15：制备枸橼酸托法替布片(#827)

配方：枸橼酸托法替布(以碱基计)5.0g、直压乳糖40g、微晶纤维素50g、交联羧甲基纤维素纳2g、硬脂酸镁2g，包衣粉欧巴代33G28523增重3％；规格：5mg。

制法：(1)配料：称取处方量的托法替布、直压乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，将托法替布原料过100目筛，备用；(2)混合：将托法替布与直压乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10～20min使均匀，并过100目筛；(3)向步骤(2)中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合5min使均匀；(4)将步骤(3)中混合均匀的药粉直接压片，控制硬度在50N～75N范围内；(5)包衣：在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代33G28523，搅拌均匀，得12％(w/w)包衣液，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。

组合物例16：制备枸橼酸托法替布片(#202)

片重比例：枸橼酸托法替布8.5％、填充剂Celactose80为81.3％、崩解剂低取代羟丙纤维素4.3％、助流剂硬脂酸镁1.9％、包衣剂胃溶型薄膜包衣预混剂4％。

制备方法：1)按比例称取原料药和辅料，将枸橼酸托法替布粉碎至粒径为40～60μm；2)将枸橼酸托法替布粉末先与型号为Celactose80的微晶纤维素乳糖预混物混合均匀，再加入低取代羟丙纤维素混合均匀；最后加入硬脂酸镁混合均匀；3)压片：压片时控制环境温度为20℃，湿度为40％，压片机的压力为30KN；4)将胃溶型薄膜包衣预混剂用50％乙醇溶解，然后采用喷雾法包薄膜衣。

三、试验例

试验例1、质量控制——对组合物中的异构体杂质进行限度检查

方法步骤：

(1)取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，冷却至室温后用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；(通过类似于本步骤的方法配制枸橼酸托法替布原料药的供试品溶液，亦可测定原料药中的杂质)

(3)照中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，使用以三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱；以正己烷-低级醇-胺三者的混合溶液为流动相，所述胺为三乙胺，其浓度为正己烷的0.1％v/v，正己烷-低级醇的体积比为70：30；流动相流速为1ml/min，检测波长为290nm，柱温：40℃，进样量为20μl；

(4)分别取枸橼酸托法替布(RR构型)5mg、枸橼酸托法替布对映异构体(SS构型)5mg、枸橼酸托法替布对映异构体(SR构型)5mg和枸橼酸托法替布非对映异构体(RS构型)5mg，置同一50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液(每种异构体浓度均分别为0.1mg/ml)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，两个非对映异构体先流出，接着RR-异构体和SS-异构体依次流出，计算各个相邻两峰之间的分离度大于1.5时认为分离效果可接受(即，可继续进行后续操作)，理论板数按枸橼酸托法替布即RR-异构体峰计算大于2500时认为可接受(即，可继续进行后续操作)；试验结果显示上述HPLC条件能够满足上述分离度和理论板数的要求，各相邻峰之间的分离度均大于2.5，RR-异构体理论板数5000；

使用以上方法，测定本发明“一、原料药的制备”分部制备得到的原料药和“二、药物组合物的制备”分部制备得到的片剂(素片和包衣片)，结果显示：

全部原料药均能检测到多少不一的SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布三种异构体杂质，但是各原料中三种异构体杂质的限度均小于0.2％，各别原料药的个别异构体杂质的限度小于0.1％；

在对组合物例1～5，组合物例11～16的素片和包衣片进行异构体杂质检测时，发现在SS-托法替布异构体出峰后期，均出现一个未知杂质峰(在本文中该杂质标记为杂质X)，该未知杂质峰与SS-托法替布异构体不能有效分离(分离度小于0.8)并且影响SS-托法替布异构体的量的计算。将组合物例1～8片剂中的硬脂酸镁替换为硬脂酸、硬脂酸钙后，亦发现存在该影响SS-异构体检测的杂质X。

多方面试验考察发现，这一杂质X峰在系统适用性溶液(即使增加四种异构体的浓度至分别为0.5mg/ml)、枸橼酸托法替布原料药、未添加硬脂酸或其盐的片剂、将组合物例1～8片剂中硬脂酸镁改为滑石粉或PEG4000所得片剂的色谱图中并未出现，本发明人从各个方面比照，确定这一杂质峰是片剂辅料引入的特有杂质峰，与添加的硬脂酸或其盐有关，这将严重影响包含此类润滑剂的枸橼酸托法替布药物组合物例如片剂的质量控制。

试验例2、质量控制——对组合物中的异构体杂质进行限度检查

参考试验例1的方法，但是色谱柱改为三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，测定本发明“一、原料药的制备”分部制备得到的原料药和“二、药物组合物的制备”分部制备得到的片剂(素片和包衣片)，结果显示与试验例1的结果无明显差别，特别是在SS-托法替布异构体出峰后期，亦均出现一个由硬脂酸或其盐引起的未知杂质峰，该未知杂质峰与SS-托法替布异构体不能有效分离(分离度小于0.8)并且影响SS-托法替布异构体的量的计算。

试验例3、质量控制——对组合物中的异构体杂质进行限度检查

方法步骤：

(1)将精密称取的枸橼酸托法替布片剂药物组合物细粉(含有相当于托法替布25mg)置50ml量瓶中，按流动相组成中比例加低级醇、胺、氢氧化四甲基铵三者适量，超声使溶解，冷却至室温后，补加在流动相中与前三者相应配比的正己烷，摇匀，此时混合液体积占量瓶容量的80～90％(且溶剂组成基本上与流动相组成相同)，接着用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；(通过类似于本步骤的方法配制枸橼酸托法替布原料药的供试品溶液，亦可测定原料药中的杂质)

(3)照中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，使用以三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱；以正己烷-低级醇-胺-氢氧化四甲基铵四者的混合溶液为流动相，所述胺为三乙胺，其浓度为正己烷的0.1％v/v，正己烷-低级醇的体积比为70：30，氢氧化四甲基铵的量为流动相的0.15(w/v)；流动相流速为1ml/min，检测波长为290nm，柱温：40℃，进样量为20μl；

全部原料药均能检测到多少不一的SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布三种异构体杂质，但是各原料中三种异构体杂质的限度均小于0.2％，各别原料药的个别异构体杂质的限度小于0.1％，具体结果与本发明试验例1的结果接近；

在对组合物例1～5，组合物例11～16的素片和包衣片进行异构体杂质检测时，发现在SS-托法替布异构体出峰后期出现的杂质X峰，其与SS-托法替布异构体能有效分离(分离度大于2)并且不会影响SS-托法替布异构体的量的计算。将组合物例1～8片剂中的硬脂酸镁替换为硬脂酸、硬脂酸钙后所得片剂在检测到的该杂质X亦与SS-异构体能够有效的分离；

但是在本试验例的步骤(1)中，如果供试品溶液的配制方法参考试验例1中直接用流动相配制(超声溶解操作)，或者先用低级醇、胺二者配制(超声溶解操作)，则发现在对这些组合物进行异构体检查时不能使SS-托法替布异构体与杂质X有效分离(分离度均小于1.2甚至小于1)。这表明，SS-异构体与杂质X有效分离应该在流动相中添加氢氧化四甲基铵且在配制含有硬脂酸或其盐的供试品时先用低级醇-胺-氢氧化四甲基铵三者混合液进行(超声溶解操作)，在此两个前提下才能实现SS-托法替布异构体与杂质X之间的有效分离。

试验例4、质量控制——对组合物中的异构体杂质进行限度检查

参考试验例3的操作，发现，将色谱柱改用三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，或者步骤(1)组合物细粉取样量中含有相当于托法替布20～30mg，或者步骤(3)中正己烷浓度在0.05～0.5％v/v范围、或者正己烷-低级醇体积比在55:45～85:15范围、或者氢氧化四甲基铵为流动相的0.1～0.2(w/v)范围、或者流动相流速在0.5～1.5ml/min范围、或者检测波长在260～320nm范围、或者柱温在35～45℃范围，各参数分别在这些范围内变化时，异构体杂质测定结果分别与试验例3的结果基本一致。

试验例5、质量控制——对组合物中的异构体杂质进行含量测定

分别根据试验例3、试验例4，读取其中步骤(5)所得供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS-异构体、SR-异构体、和/或RS异构体色谱峰，分别将该异构体的峰面积与1.0％对照溶液色谱图中主峰面积进行比较，按下式计算该异构体含量：

某异构体含量＝(供试品溶液色谱图中该异构体峰面积÷1.0％对照溶液色谱图中主峰面积)×1.0％。

使用以上方法测定原料药和片剂(素片和包衣片)中的各种异构体的含量，结果显示对于同一原料制备的制剂，原料与制剂之间各异构体杂质含量均无明显差异，对于同一批片剂，其素片和包衣片之间各异构体杂质含量亦均无明显差异。

试验例6、片剂质量评价

活性成分的含量测定：采用HPLC法测定各种物料中活性成分的含量，参照CN105334274A实施例1的方法测定。还可以采用CN105334274A实施例2的方法测定各种物料中的杂质含量。

稳定性处置：将片剂在模拟上市的密封包装条件下，置40℃温度下放置6个月(此过程在本发明中可称为稳定性处置)，测定在0月时的相关参数(该0月值通常等于片剂制成后测定的值)以及在6月时的相关参数，对相关参数0月和6月值进行比较，以评价片剂的稳定性。经测定，组合物例1～5、组合物例11～12、组合物例13～16各种素片和包衣片在6月时活性成分的残余量均在95～99％范围内，均符合一般的药品性质要求。

含量均匀性：这是判断小剂量固体药物制剂在不同药剂单元中的含量差异的常规方法，特别是本发明活性成分溶解性较好可能出现在制剂中迁移而造成含量不均的情况下考察含量均匀性是有非常大的意义的。可以用变异系数CV％表征不同药片中活性成分的均匀性。该CV％是测定10个或者20个药片中每粒活性成分的含量，然而计算它们之间的变异系数，即得CV％值。通常来讲CV％越小越好且小于3％是令人满意的，而CV％大于3％时认为不能接受。含量均匀性考察片芯即可。经测定，组合物例1～5片剂的CV％均在0.3～0.6范围内，组合物例11～12片剂的CV％均在3.7～4.6范围内，组合物例13～16片剂的CV％均在2.3～2.8范围内。这些CV％结果表明，相对于组合物例1～5而言，不用硫酸钙或者在处置方式上不同的组合物例11～12出现明显的含量均匀性不能接受的结果。组合物例13～16虽然含量均匀性尚可接受，但是它们均明显地不及本发明，这可能是由于这些片剂采用粉末直接压片法或者干法制粒压片法，这类方法固有的在药物均匀性不及湿法制粒压片均匀性方面的缺点所造成的，原因在于粉末直接压片法或者干法制粒压片法中药物粒子与辅料粒子之间基本上是松散的没有比较致密的结合，从而由于粒子大小、密度等差异而在压片时会不可避免的由于大小粒差异而造成均匀性不足；但是湿法制粒压片不同，药物与大小不一的粒子均结合的较为致密，因大小粒差异而造成均匀性差异的可能性要低得多。这也是经典的片剂制备方法中采用湿法制粒压片的原因。另外，粉末直接压片法和干法制粒压片法对辅料的要求非常高，例如CN 104622827 A强调要采用直压乳糖才能顺利的制片，这种直压乳糖的成本远远高于普通乳糖，并且来源非常有限。

脆碎度：照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法(100转)测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量(通常亦可称为“磨损度”)小于规定值例如小于1％时，通常认为合格。对于需要包衣的片剂而言，片芯具有良好的脆碎度指标是必要的，因为这种片芯需要经历后续的包衣，如果脆碎度性质不良，会在包衣过程中产生片剂磨损。脆碎度考察片芯即可。经测定，全部片剂在脆碎度检查中均无断裂、龟裂及粉碎的片，但是减失重理有明显的区别，具体是，组合物例1～5和组合物例11～12片剂的减失重量均在0.1～0.3％范围内，组合物例13～16片剂的减失重量均在0.7～0.9％范围内。这一结果表明，通过湿法制粒压片所得片剂的脆碎度明显优于粉末直接压片法和干法制粒压片法所得片剂。

吸湿率：取总重量10～12g的片剂(素片)，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。吸湿率考察片芯即可。经测定，组合物例1～5片剂的吸湿率均在0.2～0.4％范围内，组合物例11～12片剂的吸湿率均在0.3～0.6％范围内，组合物例13～16片剂的吸湿率均在2.3～4.1％范围内。这一结果表明，经历湿法制粒工艺的片剂在抗吸湿性能方面明显的比粉末直接压片法或者干法制粒压片法所片剂好，尽管没有任何理论教导，但是本发明人大胆推测这可能是湿法制粒压片的物料经历过一次湿化、干燥后而对湿份产生抗性所致。片剂吸湿性高，这对于未包衣片剂的包装、贮藏、运输带来不利影响；也会对这种素片进行后续的包衣工序产生不良影响，因为包衣液需要用水或者水含量较高的有机溶剂-水混合液作为配制包衣液的溶剂，包衣液中的水会对吸湿性强的物料产生显著的不利影响。

溶出度：测定包衣片或其片芯的溶出性能。照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第二法，以中性介质(0.02mol/L的磷酸氢二钠溶液并用磷酸调节至pH6.8)900ml为溶出介质，转速50转/分钟，测定并计算45分钟时溶出度。比较理想的枸橼酸托法替布片剂是，在45分钟时溶出度大于80％，例如大于85％。溶出度可以考察片芯和包衣片。经测定，组合物例1～5、组合物例11～12、组合物例13～16各种素片和包衣片在上述条件下45分钟时溶出度均在86～97％范围，均比较理想，例如组合物例1～5的素片和包衣片在上述条件下45分钟时溶出度均在93～97％范围。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims

1.枸橼酸托法替布药物组合物，其呈片剂形式，该药物组合物包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

所述的稀释剂是选自下列中的一种或多种：蔗糖、乳糖、糖粉、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇；

所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的稀释剂量为50～150mg，例如为60～120mg；

所述的崩解剂是选自下列中的一种或多种：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮；

所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的崩解剂量为2～20mg，例如为5～15mg；

所述的粘合剂是选自下列中的一种或多种：淀粉(浆)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇；

所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的粘合剂量为2～20mg，例如为5～10mg；

所述的润滑剂是选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000；

所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的润滑剂量为1～10mg，例如为1～4mg；

其中还包括硫酸钙；所述硫酸钙为其无水物或者其水合物例如二水合物；

所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的硫酸钙量为10～20mg，例如为10～15mg。

3.根据权利要求1-2的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项：

所述片剂是照如下方法制备得到的：

(3)使步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得；

其中步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度大于60％的条件下进行的；

其中步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度为60％～70％的条件下进行的；

所述粘合剂溶液是所述粘合剂用水配制成的浓度为2～10％的液体；

所述片剂的表面还进一步被包衣；

所述包衣剂是薄膜衣材料、肠溶衣材料、或胃溶衣材料；

所述片剂被包衣后，衣层重量占片芯重量的2～10％，例如2～8％，例如2～5％；

其每粒片剂中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为2～15mg，例如其每片中包含的活性成分托法替布的量为3～12mg；例如其每片中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为3mg、5mg、8mg、10mg、11mg、12mg。

4.制备枸橼酸托法替布药物组合物的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物呈片剂形式，并且其包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及硫酸钙，该方法包括如下步骤：

(3)使步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于以下任一项或多项：

所述的润滑剂是选自下列中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇600；

所述硫酸钙为其无水物或者其水合物例如二水合物；

所述片剂每片中以每5mg游离碱形式的托法替布计，所述的硫酸钙量为10～20mg，例如为10～15mg；

步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度大于60％的条件下进行的；

步骤(1)使活性成分枸橼酸托法替布与硫酸钙二者研磨混合是在相对湿度为60％～70％的条件下进行的；

所述片剂的表面还进一步被包衣；

所述包衣剂是薄膜衣材料、肠溶衣材料、或胃溶衣材料；

其所制得的呈片剂形式的枸橼酸托法替布药物组合物每粒片剂中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为2～15mg，例如其每片中包含的活性成分托法替布的量为3～12mg；例如其每片中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为3mg、5mg、8mg、10mg、11mg、12mg。

6.权利要求1-3的药物组合物在制备用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗的药物中的用途。

7.权利要求1-3的药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病的药物中的用途：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎、阿尔兹海默氏病以及白血病；进一步的，所述药物单独使用，或者与选自下列的药物组合使用：氨甲喋呤、非生物类缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、糖皮质激素、糖皮质激素受体激动剂、来氟米特、非甾体抗炎药、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶以及5-氨基水杨酸盐药物。

8.对权利要求1-3的药物组合物进行质量控制的方法，所述药物组合物中的润滑剂是硬脂酸或其盐，所述质量控制方法包括对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行检测的操作步骤；对异构体杂质进行测定采用的是正相高效液相色谱法进行的。

9.根据权利要求8的方法，其特征在于以下任一项或多项：

对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行含量测定包括照中国药典所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，采用三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05％～0.5％V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45～85:15；

所述异构体杂质包括SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布；

该方法包括对药物组合物中的异构体杂质(SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布)进行限度检查，包括如下步骤：

(1)取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20～30mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，冷却至室温后用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

(6)读取供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS-异构体、SR-异构体、和/或RS异构体峰，将其各自的峰面积与各种浓度对照溶液的主峰面积进行比较，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.1％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.1％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.2％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.2％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.5％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.5％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于1.0％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于1.0％；如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积大于1.0％，则在步骤(2)中以其类似方式配制浓度大于1.0％的对照溶液并类似地进行比较；

其中对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行限度检查的步骤(1)中，取枸橼酸托法替布片剂组合物细粉适量，其中含有相当于托法替布25mg，精密称定，接着进行后续处理；

其中对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行限度检查的步骤(3)中，所述流动相中还添加氢氧化四甲基铵。在一个实施方案中，氢氧化四甲基铵的量为流动相的0.1～0.2(w/v)；

其中步骤(1)采用如下操作：取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20～30mg，置50ml量瓶中，按流动相组成中比例加低级醇、胺、氢氧化四甲基铵三者适量，超声使溶解，冷却至室温后，补加在流动相中与前三者相应配比的正己烷，摇匀，此时混合液体积占量瓶容量的80～90％，接着用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

10.根据权利要求8的方法，其中还包括对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行含量测定，包括如下步骤：

某异构体含量＝