KR100780479B1 - 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 뇌혈관 장애 개선제인 이부딜라스트를 위와 장에서 흡수 및 대사를 최적화하기 위하여 pH 비의존적 고분자 기제 및 pH 의존적 고분자 기제를 특정 함량 함유시켜 이를 과립화함으로써 장용성 과립 및 서방성 과립을 별도로 만들어 일정비율로 섞어 충진해야 하는 종래 기술에 비해 더 정확한 제어방출과 높은 생산성으로 제형화가 가능한 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이부딜라스트, 경구용 제제, pH 비의존적 고분자 기제, pH 의존적 고분자 기제, 제어 방출

Description

이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법{Oral drug comprising Ibudilast and manufacturing method}
도 1은 본 발명에 따른 이부딜라스트 함유 경구용 제제와 시판캡슐[케타스 캡슐®, Kyorin pharmaceutical Co., LTD, Japan]과의 인공위액(pH 1.2)에서 2시간동안 용출시험을 하고 용출액을 인공장액(pH 6.8)으로 교체하여서 이어서 7시간까지용출시험을 한 비교 용출 그래프를 나타낸 것이다.
본 발명은 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 뇌혈관 장애 개선제인 이부딜라스트를 위와 장에서 흡수 및 대사를 최적화하기 위하여 pH 비의존적 고분자 기제 및 pH 의존적 고분자 기제를 특정 함량 함유시켜 이를 과립화함으로써 장용성 과립 및 서방성 과립을 별도로 만들어 일정비율로 섞어 충진해야 하는 종래 기술에 비해 더 정확한 제어방출과 높은 생산성으로 제형화가 가능한 이부딜라스트 함유 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이부딜라스트(분자식:C14H18N2O, MW: 230.31)는 혈관확장 및 혈소판 응집억제 기능이 있고, 혈관 염증 물질인 류코트리엔을 저해해 뇌경색 후유증으로 나타나는 만성 뇌순환 장애로 인한 부작용인 어지러움 증을 개선하기 위해 사용할 수 있는 중요한 임상 용도를 가지고 있다.
반감기는 5.1 ∼ 5.4시간으로서 주로 장에서 흡수되고 간에서 대사하기 때문에 치려에 필요한 혈중농도를 유지하기 위해 약물의 위와 장에서 흡수를 제어 방출할 필요가 있다. 일반적으로 성인 1일 3회 10 ㎎을 경구 투여한다.
이러한 약물의 특정으로 인해 장용성 과립, 서방성 과립을 별도로 만들어, 일정한 비율로 캡슐에 충진하여 위와 장에서 용출을 조절하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
주로 장에서 흡수가 되는 약물은 위에 녹지 않는 장용코팅을 하여 경구용 제제를 만들지만 위와 장에서 모두 흡수되고 주로 장에서 흡수되는 약물은 약물 일부가 위에서 방출되고, 장에서 약물 대부분이 방출되도록 설계되어야만 한다.
서방출성(徐放出性) 제제의 일예로는 미국 공개 특허 제 4,996,061호의 다중 압축법으로 타정하여 2개의 약물 층으로 이루어진 정제를 제조하는 방법으로, 한 층은 울혈 완화 효과를 가진 약물과 수용성의 비이온성 셀룰로오스에테르를 기타의 첨가제와 함께 제조하고, 다른 층은 음이온성 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법, 미국 공개 특허 제 6,267,986호의 두층으로 이루어진 정제를 제조하 면서 한층은 황산슈도에페드린을 잔탄검, 아르기닌산 나트륨 등의 친수성 고분자와 2가의 금속이온과의 가교에 의해 제어 방출하고, 다른 한층은 로라타딘을 함유한 층으로 약물이 신속하게 방출되는 방법, 대한민국 공개 특허 제1987-8583호의 트리아세트산셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 격실 안에 슈도에페드린과 브롬페니라민을 넣고 삼투압에 의해 작은 구멍을 통해 약물이 방출되는 방법, 대한민국 공개 특허 제2000-76269호의 폴리아크릴산 또는 셀룰로오스와 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물과의 서방출(徐放出)을 원하는 약물을 포함한 매트릭스층을 제조하고 속방출(速放出)을 원하는 약물층을 고착시켜 다층 정제화하는 방법, 미국 공개 특허 제 5,859,060호, 제 5,998,478호 및 제 6,099,860호의 슈도에페드린을 친수성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 타정하여 핵정으로 하고, 그 외층에 나프록센과 슈도에페드린을 함께 코팅하는 방법, 미국 공개 특허 제 6,171,618호의 염산슈도에페드린을 유당, 에틸셀룰로오스. 포비돈 등과 함께 습식 과립법으로 과립한 것을 타정하여 핵정으로 하고 그 위에 에틸셀룰로오스로 코팅하여 서방출성(徐放出性) 약물층으로 한 다음 속방출성(速放出性)의 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 코팅하는 방법으로서 염산세티리진이 분자량 100 이하의 알콜류와 함께 있을 경우 에스테르화 반응에 의해 안정성이 문제가 되는 것을 고분자알콜류(예, 폴리에틸렌글리콜 3350 등)를 사용함으로써 개선한 방법, 소수성 및 친수성 중합체로 이루어진 제피는 이 정제와 접촉하고 있는 약제가 초기에 갑자기 방출되는 것을 억제하는 데 사용된다.
미국 공개 특허 제 5,807,579호의 에틸셀룰로오스와 슈도에페드린으로 서방 출성(徐放出性) 펠렛을 제조하고 이 펠렛을 중탄산나트륨, 셀룰로오스 및 약물과 함께 타정하여 속방출성(速放出性) 약물층으로 만드는 방법, 미국 공개 특허 제 5,681,582호의 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 염산슈도에페드린을 함께 서방출성(徐放出性) 약물층으로 한 다음 에틸셀룰로오스로 서방층 코팅막을 입히고, 속방출성(速放出性) 약물 층에 염산슈도에페드린과 아스테미졸을 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 제조한 제제 방법, 미국 공개 특허 제 6,251,427호의 백당으로 만든 미세구형과립에 황산슈도에페드린을 입히고 그 위에 에틸셀룰로오스나 폴리아크릴레이트(상품명: 유드라짓 RS)로 코팅하여 서방성(徐放性) 펠렛을 제조하고, 따로 미세구형과립에 황산슈도에페드린과 로라타딘을 코팅하여 속방성(速放性) 펠렛을 제조한 다음 이들을 공캡슐에 충전하는 방법에 대하여 소개하고 있다.
그러나, 상기 선행기술들은 모두 일정하게 약물이 방출되어 위와 장에 각각 흡수가 다른 약물의 흡수를 제어할 때 문제가 되므로, 위와 장에 각각 다르게 약물이 방출되도록 할 수 있는 제제를 개발할 필요가 있다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 약물을 일정하게 제어 방출할 수 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 pH 비의존적 고분자 기제와 약물을 위에서 방출하지 않고, 장에서 선택적으로 방출시키는 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 pH 의존적 고분자 기제를 결합제로 사용하여 과립화하고 위와 장에서는 약물이 서서히 방출되도록 하고, 주로 장에서 약물의 방출이 이루어지도록 하는 경구용 제제 및 이의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 이부딜라스트 함유 제어 방출성의 경구용 제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 유효성분으로서 이부딜라스트 100 중량부에 대하여 pH 비의존적 고분자 기제 100 ∼ 250 중량부, pH 의존적 고분자 기제 50 ∼ 250 중량부, 붕해제로서 10 ∼ 200 중량부 및 활택제 30 ∼ 150 중량부를 함유하는 이부딜라스트 함유 제어 방출성의 경구용 제제를 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성 경구용 제제는, 유효 성분으로 이부딜라스트를 함유하고 제제의 붕해를 조절하기 위해 붕해제를 혼합하고, 약물을 서서히 방출시키기 위해 pH 비의존적 고분자 기제를 유기용매에 녹이고 약물의 방출을 제어하기 위해 pH 비의존적 고분자 기제를 녹인 유기용매에 pH 의존적 고분자 기제를 동시에 녹여 결합제로 하여 상기 혼합물을 과립화하여, 상기 처방 과립에 활택제를 혼합하고, 성형하여서 이루어진다.
이와 같은 방법을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발병은 뇌혈관 장애 개선을 위한 유효 약리 성분인 이부딜라스트를 붕해제와 혼합하고 위와 장에서 다르게 제어방출 하기 위해 유기용매에 pH 비의존적 고 분자 기제와 pH 의존적 고분자 기제를 녹여, 결합제로 사용하고 과립화하여, 활택제와 혼합하여 종래의 기술에 비해 간단하고, 높은 생산성으로 제형화가 가능한 제어 방출성의 경구용 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 유효 약리 성분을 위와 장에서 다르게 제어 방출하기 위해 유효성분인 이부딜라스트를 붕해제와 혼합하고 위와 장에서 서서히 방출시키기 위해 pH 비의존적 고분자 기제를 유기용매에 녹이고 장에서 방출을 증대시키고, 위에서 일부 약물의 방출을 억제시키기 위해 pH 의존적 고분자 기제를 동시에 상기 결합제에 녹여 유효성분과 붕해제 혼합물을 과립화하여, 활택제와 혼합하여 위와 장에서 약물을 서서히 방출시키면서, 장에서 보다 많은 약물이 방출되도록 제제의 조성 및 제조방법을 제공하는데 있다.
특히, 본 발명에 따르면 앞서 설명한 위와 장을 약물이 통과할 때 일정한 속도로 약물이 방출되는 일반적인 서방성(徐放性) 선행기술과는 달리, 위와 장에서 서서히 약물이 방출되고 동시에 위와 장에서 선택적으로 장에서 많은 약물이 방출되도록 하는데 있다.
또한, 일반적이 제조시설을 사용할 수 있으므로 기존의 혼합기, 분쇄기, 타정기, 충전기 등의 설비를 사용하여 간단하고, 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고, 높은 생산성으로 간단하게 제제로 제형화할 수 있다는 장점을 가지게 된다.
이는 종래 기술은 유효약리성분으로서 이부딜라스트를 위와 장에서 일정하게 서서히 방출시키기 때문에 장에서의 보다 많은 약물을 방출시키기 위해서는 문제점 을 가지고 있다.
본 발명은 종래의 기술에 비해서 간단하고, 그에 따라 높은 생산성으로 제형화가 가능하다는 장점을 갖는다. 상기 pH 비의존적 고분자 기제 및 pH 의존적 고분자 기제는 분자량에 따라 약제학적으로 사용목적이 매우 다양한 것으로 공지되어 있다[Handbook of pharmaceutical Excipients, Edidted by Arthur H. kibbe, 2003년 fourth edition, Apha].
상기에서 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 이부딜라스트의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 예들로는 크로스카멜로오스 소디움(Croscamellose sodium), 소디움 스타치 글리콜레이트(Sodium starch Glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized Starch)(Starch 1500 또는 Premojel), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-link povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, Low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, cilloidal sillica), 구아검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소디움 알지네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있으나 본 발명에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게 상기 붕해제로는 미세결정성 셀룰로오스, 유당 및 크로스카멜로오스 소디움이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 상기 붕해제로는 미세결정성 셀룰로오스와 유당을 사용할 때 효과적이다.
이때, 이부딜라스트 100 중량부에 대하여 붕해제로서 10 ∼ 200 중량부 좀더 바람직하게는 미세결정성 셀룰로오스 10 ∼ 100 중량부 및 유당 10 ∼ 100 중량부를 사용하는데, 붕해제로서 만일 10 중량부 미만으로 사용할 경우에는 약물의 방출이 어렵고, 200 중량부를 초과하면, 약물이 초기에 과다하게 방출되는 문제가 있다.
본 발명의 경구용 제제에 사용되는 결합제 중 하나는 "pH 비의존적 고분자기제"를 사용하였는데, pH 변화(위와 장)에 무관하게 수분을 흡수하여 약물을 일정하게 서서히 방출시키는 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명의 이부딜라스트를 함유하는 경구용 제제에 "pH 비의존적 고분자 기제"를 사용함으로써 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있다.
이때, 상기 pH 비의존적 고분자 기제로는 약제학적으로 허용이 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 그의 사용예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 소디움 카르복실메틸셀룰로오스(Sodiumcarboxylmetyhlcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체; 폴리에틸렌옥사이드(polyetylene oxide) 및 그의 유도체; 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, 상업적으로 kollidon® 류); 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, 상업적으로는 카보왁스류) 및 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)류: 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세틸숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate), 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 및 그의 중합체(상업적으로는 Eudragit®)폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate), 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머, 구아검(guar gum)류, 키토산(chitosan), 소디움 펙티네이트(sodium pectinate), 젤라틴(gelatin) 및 검 트래거칸스(gum tragacanth) 등으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 본 발명이 이들에 국한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈류, 폴리비닐알코올이 사용될 수 있다.
가장 바람직하게는 상기 "pH 비의존적 고분자 기제"로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 때 가장 효과적이다.
이때, 이부딜라스트 100 중량부에 대하여 "pH 비의존적 고분자 기제"로서 결합제는 100 ∼ 250 중량부를 사용하는 것이 바람직한데, 만일 100 중량부 미만으로 사용할 경우에는 주성분이 빠르게 방출되고 250 중량부를 초과할 때는 주성분의 방출이 지연되는 문제가 있다.
상기에서 위에서 방출을 지연시키고, 장에서의 용출을 증가시키기 위해 사용된 "pH 의존적 고분자 기제"를 사용하였는데 pH 변화(위와 장)에 따라서 낮은 pH(pH 1.2)에서는 주성분의 방출을 지연시키고 높은 pH(pH 6.8)에서는 주성분이 쉽게 방출되는 물질을 말한다.
이때, 상기 "pH 의존적 고분자 기제"로는 약제학적으로 허용이 가능한 pH 의존적 고분자 기제라면 모두 사용할 수 있으며, 그의 일례로는 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 및 그의 유도체(대표적으로는 카보머®), 소디움 알지네이트(sodium alginate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(phtalate hydroxypropylmethylcellulose) 등으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
가장 바람직하게는 상기 "pH 의존적 고분자 기제"로서 히드록프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 사용할 때 가장 효과적이다.
이때, 이부딜라스트 100 중량부에 대하여 "pH 의존적 고분자 기제"로서 결합제는 50 ∼ 250 중량부를 사용하는 것이 바람직한데, 만일 50 중량부 미만으로 사용할 경우에는 주성분이 위에서 빠르게 방출되고, 250 중량부를 초과하였을 때 위에서 주성분이 방출되지 않는 문제점이 있다.
바람직하게 상기 "pH 비의존적 고분자 기제"와 "pH 의존적 고분자 기제"로서 각각 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 함께 사용할 때 가장 이상적인 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 위와 장에서 제어 방출성의 경구용 제제는 유효성분으로서 이부딜라스트를 함유하되, 이부딜라스트는 100 중량부에 대하여 붕해제를 10 ∼ 200 중량부를 혼합하고"pH 비의존적 고분자 기제"로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 ∼ 250 중량부, "pH 의존적 고분자 기제"로서 히드록시프로필메틸셀룰로오 스 프탈레이트 50 ∼ 250 중량부를 유기용매에 녹여 결합제로 하여 과립화하고, 활택제로서 30 ∼ 150 중량부를 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 활택제는 제제의 성형을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 예들로서는 스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silica, 상품명 Cad-o-sil), 및 탈크(Talc) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 활택제가 사용될 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제는 이부딜라스트 100 중량부에 대하여 30 ∼ 150 중량부의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 활택제가 30 중량부 미만으로 사용되는 경, 타정시 유동성에 문제점이 있을 수 있고 반대로 150 중량부를 초과하는 경우, 타정시 경도 저하의 문제점이 있다. 특히, 상기 활택제로는 바람직하게는 스테아린산마그네슘과 콜로이달실리콘디옥사이드가 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제제의 제조시 결합제를 녹이는데 첨가되는 상기 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 액상 용매는 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용한다.
이때 상기 용매가 물 단독 또는 에탄올과 에탄올의 혼합 용매일 경우 약물 중량비의 5 ∼ 100%를 사용하고, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 40%를 사용한다.
상기한 바의 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 정제, 압축괴, 과 립 또는 상기 과립을 함유하는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 상기한 경구용 제제의 정제로의 제형화는 통상적으로 구입하여 사용할 수 있을 정도로 상용화된 타정기 등을 사용하여 제형화될 수 있으며, 압축괴 역시 통상의 프레스 설비에 의해 제형화될 수 있으며, 이러한 과립을 포함하는 캡슐 역시, 상용화된 공캡슐 등을 사용하여 그 내부에 충진시키는 것으로 제형화될 수 있으며 이러한 제형화들은 모두 당업자에게는 용이하게 실시할 수 있는 것임은 자명한 것이다.
또한, 본 발명의 경구용 제제는 시판 제제인 케파스 캡슐®(제조원: kyorin, japan)과 같은 서방성 과립과 장용성 과립을 별도로 만들어, 일정한 비율로 한 캡슐에 충진하는 캡슐제가 아니다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 정제의 제조 방법은, 경구용 제제의 제조에 있어서 (1) 유효성분으로서 이부딜라스트를 붕해제와 혼합하는 단계; (2) 위와 장에서 일정하게 서서히 약물을 방출시키는 "pH 비의존적 고분자 기제"와 위에서 방출을 억제하고 장에서 방출을 촉진시키기 위해 " pH 의존적 고분자 기제"를 동시에 유기용매인 에탄올에 녹여 결합액을 조제하여 상기 혼합물을 과립화하는 단계; (3) 상기 과립물을 분쇄하는 밀링단계; (4) 상기 밀링단계에서 수득하는 과립에 활택제를 혼합하고 성형하는 단계 이후 (4)의 성형 단계에서는 상기 밀링단계에서 수득되는 과립에 활택제를 혼합하고, 이를 정제, 압축괴 등으로 성형하거나 또는 과립화하거나 또는 과립화한 것을 통상의 공캡슐에 충진시켜 캡슐제형 등으로 제형화할 수 있다.
또한, 상기 (1), (2), (3), (4)의 공정이 일반 제조업소의 일반적인 과립물 제조장치, 밀링기, 타정기를 이용하여 정제로 성형할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 앞서 설명한 선행기술들과는 달리 위와 장에서 선택적으로 약물을 제어 방출할 수 있고, 시판품이 서방성 과립과 장용성 과립을 별도로 만들어, 일정한 비율로 섞어서 공캡슐에 충진하는 복잡한 공정과 별도 과립에 따른 혼합도의 문제없이 기존의 혼합기, 분쇄기, 타정기 등의 설비를 사용하여 간단하고, 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고, 높은 생산성으로 간단하고, 문제없이 위와 장에서 더욱 정확한 제어 방출을 나타내는 제제로 제형화할 수 있다는 장점을 가지게 된다.
또한, 본 발명에 따른 위와 장에서 제어 방출성의 경구용 제제에 관하여 인공위액(pH 1.2)에서 2시간 동안 용출 시험을 하고, 동시에 용출액을 인공장액(pH 6.8)으로 바꾸어 종래 시판제와 약물의 용출 비교 시험을 수행했을 때, 종래 시판제와 동등한 약물의 용출 양상을 나타내며, 정제 중 이부딜라스트는 2시간 후에 5 ∼ 15%, 4시간 후에 40 ∼ 60%, 7시간 후에 85% 이상의 용출을 나타낸다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 43 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC) 5 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(Phtalatehydroxypropylmethylcellulose HPMC-P) 5 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 2
상기 비교예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 3
상기 비교예 1의 조성에서 고분자기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 1
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 38 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 10 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 5 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 2
상기 실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 4
상기 실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 3
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 33 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 15 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 5 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 4
상기 실시예 7의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 5
상기 실시예 3의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 5
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 30 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 18 g, 히드록 시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 5 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 6
상기 실시예 5의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 6
상기 실시예 5의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 5 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정 하여 제조하였다.
비교예 7
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 38 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 10 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 8
상기 비교예 7의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 7과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 9
상기 비교예 7의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 7과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 7
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 33 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 10 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 10 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였 다.
실시예 8
상기 실시예 7의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 10
상기 실시예 7의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 9
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 28 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 15 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 10 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 10
상기 실시예 9의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 11
상기 실시예 9의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 11
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 25 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 18 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 10 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 12
상기 실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다
비교예 12
상기 실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 10 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 13
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 33 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 15 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 14
상기 비교예 13의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 15g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 13과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 15
상기 비교예 13의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 13과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 13
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 28 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 10g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 15 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과 립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 14
상기 실시예 13의 조성에서 고분자기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 16
상기 실시예 13의 조성에서 고분자기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 15
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 23 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 15g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 15 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 16
상기 실시예 15의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 17
상기 실시예 15의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 17
약물인 이부딜라스트 10 g, 부형제인 미세결정성 셀룰로오스 20 g, 유당 60 g, 콜로이달실리콘디옥사이드 5 g을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 18 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 15 g을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 1000정을 제조하기 위해 에탄올 50 ㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60 ℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 18
상기 실시예 17의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 소디움 알지네이트(Sodium alginate) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 18
상기 실시예 17의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMC-P) 대신 카보폴(Carbopol) 15 g을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 이부딜라스트를 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예 1 ~ 18 및 비교예 1 ~ 18에 따른 이부딜라스트를 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 다음 표 1에 정리하였다.
Figure 112006032152553-pat00001
시험예 1: 경도 측정
상기 실시예 1 ~ 18 및 비교예 1 ~ 18에서 제조된 이부딜라스트를 함유하는 경구용 정제에 대하여 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였으며 그 결과를 다음표 2에 기재하였다.
또한, 종래 시판 캡슐 및 상기 실시예 1 ~ 18 및 비교예 1 ~ 18에서 제조된 정제를 각각 취하여 유봉 및 유발에서 분말로 제조하였다. 상기 제조한 분말을 이부딜라스트로서 100 ㎎에 해당하는 양을 달아 100 ㎖ 용량플라스크에 넣고 메탄올을 넣어 초음파 추출한 다음 메탄올을 넣어 100 ㎖로 하고 이 액 1 ㎖를 취하여 100 ㎖ 용량플라스크에 넣고 메탄올을 넣어 100 ㎖로 하여 여과한 액을 흡광도 측정법을 이용하여 파장 318 ㎚ 영역에서 이부딜라스트의 함량을 측정하였다.
종래의 시판 캡슐 및 상기 실시예 1 ~ 18 및 비교예 1 ~ 18에서 제조된 정제에 함유된 약물의 함량 비율을 다음 표 2에 나타내었다.
Figure 112006032152553-pat00002
상기 표 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 ~ 18에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC의 함량이 높을수록 경도가 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한, 상기 표 2에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 이부딜라스트를 평균 98% 이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의적인 결과를 나타내었다.
시험예 2: 용출율 확인
본 발명의 실시예에서 제조된 정제, 종래의 시판 캡슐에 대하여 pH 1.2와 pH 6.8 용출액의 조건에서 다음과 같은 방법으로 용출율을 실험하였다.
일정 함량의 이부딜라스트룰 함유하는 캡슐 및 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출 실험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제, 종래의 시판 캡슐을 정확히 무게를 잰 후, 인공위액(pH 1.2)에서 용출용액 500 ㎖에서 제 1법 회전검체통법(100 rpm)을 이용하였고, 용출온도 37ㅁ 1 ℃에서 2시간 동안 용출시험을 진행하여 제 1 검액으로 하고, 시험액을 약전 일반시험법 중 붕해시험법의 제 2액 500 ㎖(pH 6.8)로 바꾸어 같은 방법으로 시험을 계속하여 제 2 검액으로 하고. 용출시험을 시작하고 2, 4 및 7 시간 경과 후 각각의 용출액 5㎖씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 원심분리 후 검액으로 하여 다음과 같은 방법으로 각각 실험하였다.
제 1 검액은 용출개시 2시간 후, 제 2 검액은 용출개시 4시간 후 및 7시간 후에 용출액을 원심분리하고 흡광도 측정법에 따라 시험하여 측정파장 319 ㎚ 및 기준파장 340 ㎚에 있어서의 차 흡광도 ΔAT1, ΔAT4 및 ΔAT7을 측정하였다.
표준액의 흡광도측정법에 따라 시험하여 측정파장 319 ㎚ 및 기준파장 340 ㎚에 있어서의 차 흡광도 ΔAS를 측정하였다.
Figure 112006032152553-pat00003
Figure 112006032152553-pat00004
Figure 112006032152553-pat00005
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출율(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예의 처방을 선정하였고 선정한 처방에 따라 인공위액(pH 1.2)과 pH 6.8에서 본 발명의 실시예에서 제조된 정제, 종래의 시판캡슐에 대하여 용출실험을 수행하였다.
상기 얻은 이부딜라스트의 용출율을 다음 표 3 및 도 1에 나타내었다.
Figure 112006032152553-pat00006
상기 표 2 및 도 1에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 실시예 17에서 제조된 이부딜라스트를 함유하는 경구용 정제는 인공위액(pH 1.2)에서는 종래의 시판캡슐[케타스 캡슐®, Kyorin pharmaceutical Co., LTD, Japan]과 동등한 약물 용출율을 나타내었고, 인공장액(pH 6.8)에서는 개선된 약물 용출율을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 17에서 제조된 경구용 제제는 종래의 시판캡슐의 이부딜라스트 약물의 pH 1.2에서 동일한 방출 양상을 가지고, pH 6.8에서 보다 개선된 약물의 방출양상을 가지면서, 간단한 공정으로 생산할 수 있는 경제적인 경구용 제제로서 종래의 시판 캡슐를 대체할 수 있는 매우 효과적인 제제라 할 수 있다.
시험예 3: 안정성 시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 아래와 같은 방법으로 가속 시험하여 안정성을 알아보고 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
가속시험이라 함은 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 의약품등의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 말한다.
1) 검체수 : 시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기를 사용하여 3개 로투 이상으로 한다.
2) 보존조건 : 40 ± 2 ℃ / 상대습도 75 ± 5%로 한다. 또는 장기보존시험 지정 저장온도 +5 ℃ 이상(온도에 따른 적절한 상대습도를 고려)으로 한다.
3) 시험기간 : 6개월 이상을 원칙으로 한다.
4) 측정시기 : 시험개시 때를 포함하여 일정한 간격의 4개 시점 이상으로 한다.
5) 시험항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 한다. 다만, 시험항목을 생략할 경우에는 그 사유를 명확히 기재하여야 한다.
6) 시험회수 : 각 시험항목 별로 3회 이상 실시하여 그 평균치를 기재한다.
7) 추가시험 : 가속시험에서 유의성 있는 변화가 발생하면 중간조건(예를 들면 30 ± 2 ℃/상대습도 60 ± 5%)에서 1년간의 추가가속시험이 이루어져야 한다.
가속시험에서 유의성있는 변화란 다음과 같다.
가) 한 로트에서 품목별 시험기준 보다 5% 이상의 함량 변화가 있는 경우
나) 규격치를 초과하는 변성물질이 검출되는 경우
다) pH 범위를 초과하는 경우
8) 상기 보존조건 및 시험기간 등이 가속시험 목적에 부장하거나 경시변화가 일어나기 쉽다고 판단되는 경우에는 장기보존시험기준에 따른다.
[일본약학회 Pharmacy 16, 767(1980)]
* 50 ℃ 70% RH에서는 안정치 못하나 40 ℃ 70% RH에서 6개월간 안정하면 3년간의 사용기간 및 유효기간을 설정할 수 있다.
Figure 112006032152553-pat00007
Figure 112006032152553-pat00008
상기 표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 17 및 18에서 제조된 이부딜라스트를 함유하는 정제 모두 가속시험 조건 하에서 가장 안정하게 나타내었다. 상기 기술된 안정성(일본약학회 Pharmacy 16, 767(1980)) 결과에 따라 실시예 17 및 18 의 제제는 사용기간 3년 동안 함량기준(95.0 ~ 105.0%)에 적합함을 알 수 있었다.
결론적으로, 본 발명에 따르면 앞에서 기술했던 기존의 기술로 제조하는 방법보다 간편한 제조방법(공정 자체가 간다하고 기존의 설비를 사용하여 대량 생산)으로 같은 효과를 나타낼 수 있으며, 제조 시간의 단축과 공정의 단축(매우 경제적)을 가져오는 효과가 있다. 또한, 서방성 과립과 장용성 과립을 별도로 만드는 복잡한 공정과 두 과립을 혼합할 때, 과립의 입도에 따른 혼합 불균일 등의 문제점을 개선한 방법이다. 또한, 본 발명의 제제를 상품화 하였을 때 사용 가간에 안정성을 유지할 수 있고 위(pH 1.2)와 장(pH 6.8)의 인공 용출액에서 종래의 시판제제와 용출 시험시 동등성을 보이고, 기존 시판제제와 특별한 추가설비 없이 기존의 설비를 이용하여 제조할 수 있으며, 제조공정 자체가 기존의 시판제제와 달리 간단하고, 대량 생산할 수 있는 경제적인 경구용 제제로서 종래의 서방성 과립과 장용성 과립의 별도 제조방법과는 달리 혼합도의 문제가 없는 제조 방법을 사용하여 종래의 시판제제를 대신할 수 있는 장점을 갖는다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명의 따른 위와 장에서 효율적인 제어 방출을 위해 주성분인 이부딜라스트를 붕해제와 혼합하고 "pH 비의존적 고분자 기제"와 "pH 의존적 고분자 기제"을 조합하여, 유기용매에 녹이고, 이를 결합제로 사용하여 과립화하고, 활택제와 혼합하여 약물의 방출을 제어하는 경구용 제제의 조성 및 제조방법을 개발함으로써 선행기술의 1) 서방성 과립과 장용성 과립을 별도로 제조하는 공정상의 문제점, 2) 별도의 과립을 제조할 때 발생하는 수율 분제점. 3) 별도의 과립을 혼합할 때 입도에 따른 혼합도의 문제점, 4) 제조시 특수한 장비가 필요한 문제점, 5) 제조 시간의 문제점을 해결하는 방법을 제공하는 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 유효성분으로서 이부딜라스트 100 중량부에 대하여,
    pH 비의존적 고분자 기제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 및 소디움 카르복실메틸셀룰로오스(Sodium carboxylmetyhlcellulose) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 셀룰로오스 유도체 100 ～ 250 중량부,
    pH 의존적 고분자 기제로 폴리아크릴산, 카보머, 소디움 알지네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성된 군 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상 50 ～ 250 중량부,
    미세결정성 셀룰로오스 및 유당 중에서 선택된 1종 또는 2종의 붕해제 10 ～ 200 중량부, 및
    활택제 30 ～ 150 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 이부딜라스트 함유 제어방출성의 경구용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 pH 비의존적 고분자 기제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 활택제는 스테아린 마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(Colloidal silica) 및 탈크(Talc) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 이부딜라스트 100 중량부에 대하여 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 용매를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 경구용 제제.
  7. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중에서 선택된 어느 하나의 항에 있어서, 상기 경구용 제제가 정제, 압축괴, 과립 또는 캡슐의 형태로 제형화되어 이루어짐을 특징으로 하는 경구용 정제.
  8. (1) 유효성분으로서 이부딜라스트를 미세결정성 셀룰로오스 및 유당 중에서 선택된 1종 또는 2종의 붕해제와 혼합하는 단계;
    (2) 위와 장에서 일정하게 서서히 약물을 방출시키는 pH 비의존적 고분자 기제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 및 소디움 카르복실메틸셀룰로오스(Sodium carboxylmetyhlcellulose) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 셀룰로오스 유도체와 위에서 방출을 억제하고 장에서 방출을 촉진시키기 위해 pH 의존적 고분자 기제로 폴리아크릴산, 카보머, 소디움 알지네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 구성된 군 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 동시에 유기용매인 에탄올에 녹여 결합액을 조제하여 상기 혼합물을 과립화하는 단계;
    (3) 상기 과립물을 분쇄하는 밀링단계; 및
    (4) 상기 밀링단계에서 수득하는 과립에 활택제를 혼합하고 성형하는 단계
    를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 이부딜라스트 함유 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021061554A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Medicinova, Inc. Ibudilast oral formulations and methods of using same

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
CN114589301B (zh) * 2022-02-21 2023-10-27 湖南航天磁电有限责任公司 粉末成型用润滑剂和包含该润滑剂的一体成型电感粉末

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
JPH0920663A (ja) * 1995-07-07 1997-01-21 Teikoku Seiyaku Co Ltd イブジラストを含有する徐放性細粒剤およびその製法
JPH09315969A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk イブジラスト含有徐放性医薬品組成物及びその製造方法
EP1106178A1 (en) 1998-08-10 2001-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for multiple sclerosis
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
KR20050110444A (ko) * 2004-05-19 2005-11-23 주식회사 서울제약 니아신을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
JPH0920663A (ja) * 1995-07-07 1997-01-21 Teikoku Seiyaku Co Ltd イブジラストを含有する徐放性細粒剤およびその製法
JPH09315969A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk イブジラスト含有徐放性医薬品組成物及びその製造方法
EP1106178A1 (en) 1998-08-10 2001-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for multiple sclerosis
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
KR20050110444A (ko) * 2004-05-19 2005-11-23 주식회사 서울제약 니아신을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021061554A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Medicinova, Inc. Ibudilast oral formulations and methods of using same
US11865214B2 (en) 2019-09-23 2024-01-09 Medicinova, Inc. Ibudilast oral formulations and methods of using same

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