CN109157527B - 一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。本发明将厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂按一定比例混合均匀，把粘合剂溶解于纯化水中，喷入流化床制粒包衣机中一步制粒，干燥后，与助流剂、润滑剂混合均匀，填充于普通的明胶胶囊壳中，制备成厄贝沙坦胶囊。本发明制备工艺生产的厄贝沙坦胶囊，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，性状、溶出度、有关物质等无明显变化，与原研品（产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie）体内生物等效。

Description

一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。

背景技术

随着社会经济发展和人们生活方式的变化，我国高血压患病率呈日益增长态势。据统计，2014年我国有3亿多高血压患者，18岁及以上成人高血压患病率为27.2％，与2010年中国居民营养与慢性病状况调查的数据(年龄≧18岁人群高血压患病率为25.2％)相比，高血压患病率呈明显增长。因此对于高血压的控制与治疗是我国公共卫生的一项重大工程。

高血压是一种长期的慢性疾病，在许多情况下需要终身治疗。然而，大多数高血压患者甚至需要联合治疗才能达到目标血压(BP)，即＜140/90毫米汞柱。临床常用的药物为β受体阻滞剂、硝酸盐、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等。

厄贝沙坦片是一种有效的、口服活性的选择性血管紧张素II受体(AT1亚型)拮抗剂，可高选择性地在体循环和局部组织内全面拮抗AngⅡ的受体AT1亚型，阻断不同代谢途径合成的AngⅡ，对AT1受体产生不可逆的或非竞争性的抑制，由此而产生抑制血管收缩和醛固酮分泌等作用，从而降低血压，改善心功能作用，且有治疗充血性衰竭、糖尿病肾病等作用，相较于其他临床治疗药物，厄贝沙坦具有降压作用显著，药物不良反应小(如不引起刺激性干咳等)，口服吸收良好等优点，此外，对高血压伴有心衰和Ⅱ型糖尿病肾病也有一定疗效。

厄贝沙坦是新一代的高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。其治疗高血压的效果较其他同类药物更好，且口服吸收不受食物的影响，口服生物利用度在60％-80％之间，在体内的分布容积广，半衰期长达11-15h。在药代动力学研究中，药效和剂量在10-600mg范围内显示出明显线性相关性，降压作用平稳而持久，并可通过有效降低夜间血压来恢复正常的血压昼夜节律。此外，厄贝沙坦的副作用很少，几乎不会引起干咳，且具有不增加缓激肽聚集的特点，对靶器官也具有保护作用，是值得临床推广的一种抗高血压药物。

通常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg，饮食对服药无影响。一般情况下，厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。但对某些特殊的病人，特别是进行血液透析和年龄超过75岁的病人，初始剂量可考虑用75mg。使用厄贝沙坦150mg每天一次不能有效控制血压的患者，可将本品剂量增至300mg，或者增加其它抗高血压药物。尤其是加用利尿剂如氢氯噻嗪已经显示出具有附加效应。在患有2型糖尿病的高血压患者中，治疗初始剂量应为150mg每日一次，并增量至300mg每日一次，作为治疗肾病较好的维持剂量。临床研究证明，使高血压2型糖尿病患者的肾脏受益。在研究中，厄贝沙坦在必要时加用其他抗高血压药物，降低患者血压并达到目标值。

Thomson Newport数据库显示，1997年8月31日，法国赛诺菲(SANOFI AVENTIS)公司在荷兰上市了Irbesartan Tablet(商品名：APROVEL)，规格为75mg、150mg、300mg，用于治疗原发性高血压，合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。同年获FDA批准后在美国上市，商品名为“AVAPRO”，规格为75mg、150mg、300mg。目前，法国赛诺菲公司在全球71个国家或地区上市了厄贝沙坦片剂，规格包括75mg、150mg、300mg。厄贝沙坦胶囊仅在中国、中美洲上市，规格有75mg、150mg、300mg。

申请号为201210230661.4的专利(专利权人：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司)，公开了“一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法”，所述厄贝沙坦胶囊主要包括厄贝沙坦、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁，采用沸腾一步制粒法，即将混合、制粒、干燥三个步骤在沸腾一步制粒机的密闭容器内一次完成，制得的颗粒粒度均匀一致，流动性好，胶囊装量差异小，溶出度好，且比常规湿法制粒工艺步骤少，生产设备少，生产成本低，效率高，产率高。该专利仅描述了其制备工艺，未对其制备的产品进行全面的质量评估，特别是在不同溶出介质中的溶出曲线，有关物质等，也未与原研品进行全面的比较。

申请号为201410233928.4的专利(申请人：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司)，公布了“厄贝沙坦的药物组合物及其制备方法和用途”。该发明采用热熔挤出制粒机热熔制粒或喷雾型固体分散体制备机将厄贝沙坦和载体材料制成厄贝沙坦固体分散体，再将其与适量的稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂混合制成片剂。本发明通过将厄贝沙坦制成固体分散体，进而制成片剂，提高了药物的溶出度，获得了较好的吸收和生物利用度。尽管厄贝沙坦在105℃，24hrs比较稳定，但是，厄贝沙坦的熔点约为180～181℃，采用热熔挤出工艺时，物料温度需升至180～181℃以上，厄贝沙坦原料药和各种辅料可能会发生降解，增加了药物不稳定的风险。

厄贝沙坦为白色至类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于乙醇及二氯甲烷。酸碱平衡系数Pka为4.70±0.06，油水分配系数Log P为5.03。本公司产品为无溶剂合物或水合物存在，本产品存在多晶型现象，本公司产品为晶型A。厄贝沙坦为低溶解度、高渗透性药物，为BCS分类Ⅱ类。

厄贝沙坦在高温(105℃，24hrs)条件下比较稳定；在酸性(1M HCl，4hrs)和碱性(1M NaOH，2hrs)条件下不稳定，容易发生降解，生成有关物质I；在氧化(30％H₂O₂，24hrs)条件下也不稳定，也会产生一些氧化降解物。

根据CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中选择原则第一条，“参比制剂首选国内上市的原研药品”。法国赛诺菲公司生产的厄贝沙坦片(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)是境外首个获准上市，具有完整和充分的安全性、有效性数据的药品，且与本品具有相同的活性成分及给药途径，因此确定其作为珠海润都制药股份有限公司厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g)的参比制剂。

在厄贝沙坦胶囊一致性评价过程中，金标准是厄贝沙坦胶囊与法国赛诺菲公司生产的厄贝沙坦片生物等效，这是没有任何争议的。片剂由于有一个崩解的过程，在溶出介质中的前15～30分钟，溶出明显慢于胶囊剂。

通过检索，我们查到了原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)在中国的发明专利。专利名称为“含依必沙丹的药物组合物”(专利申请号：CN1149083，专利申请人：圣偌非-合成实验室公司)，该专利公开了单独含有依必沙丹或结合有利尿剂的药物组合物及由其制备的片剂，该片剂不仅具有相对高剂量的活性剂，而且具有优良的润湿和崩解性质。按照上述原研品的发明专利中的实施例1(含依必沙丹片剂的制备)的处方和工艺，我们制备了厄贝沙坦片和厄贝沙坦胶囊两种制剂，分别称之为R和T。

我们拟用健康受试者评价上述厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)的餐后体内药代动力学特点和生物等效性。然而研究结果表明，尽管采用相同的处方和工艺制备厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T)，在pH1.2溶出介质中(桨法，50转/分钟)，30分钟时其体外溶出度均超过80％(符合中国药典相关规定)，但是，其体内并不具有生物等效性，特别是餐后差异比较大(具体实验过程参见具体实施方式对比例1)。

我们采用上述相同处方和工艺制备的厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)，在模拟人体胃内餐后内容物中，观察厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)的溶解情况。

表7-厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)在模拟人体胃内餐后内容物中的溶解情况

根据研究，我们可以推断厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)在人体内餐后不等效的原因。本发明通过对厄贝沙坦胶囊的处方调整，得到一种厄贝沙坦胶囊，这种产品在空腹和餐后生物等效性试验中，与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)体内均生物等效。

发明内容

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，性状、溶出度、有关物质等无明显变化，该制备方法制备的厄贝沙坦胶囊与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi WinthropIndustrie)体内生物等效。

为了实现上述目的，本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，所述厄贝沙坦胶囊由药物组合物和明胶胶囊壳组成，所述药物组合物包括药物活性成份厄贝沙坦、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述水凝胶基质材料选自在酸性条件下容易形成水凝胶的材料，所述酸性条件下容易形成水凝胶的材料选自卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选卡波姆。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述酸化剂选自苹果酸、柠檬酸、L(+)酒石酸、反丁烯二酸、硼酸中一种或多种，优选柠檬酸。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、葡甲胺、吐温中一种或多种，优选十二烷基硫酸钠和葡甲胺。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述药物组合物还包含有填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述填充剂选自玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素中的任一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙中一种或多种，优选羧甲淀粉钠。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、水中的一种，优选羟丙甲纤维素的水溶液。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种，优选微粉硅胶。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种，优选硬脂富马酸钠。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述厄贝沙坦的晶型为A型，粒度分布D90的范围为50um～80um，D50的范围为小于10um。

本发明提供了一种厄贝沙坦胶囊，进一步的，所述药物活性成份厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、润滑剂，其质量比分别为(750～1500)：(175～300)：(75～175)：(15～45)：(100～150)：(15～75)：(45～150)：(45～90)：(15～30)。

本发明还提供了上述厄贝沙坦胶囊的制备方法，所述制备方法选自流化床一步制粒，湿法制粒，干法制粒和粉末填充中任一种制备工艺，优选流化床一步制粒。

本发明还提供了上述厄贝沙坦胶囊的制备方法，进一步的，所述制备方法的具体步骤包括：

(1)备料；

(2)物料的处理；

(3)称量；

(4)粘合剂溶液的配制；

(5)一步制粒和干燥：将称量的原辅物料依次投入流化床一步制粒机中，开启风机，混合5分钟。将配制好的粘合剂顶喷加入，进风温度控制在60-70℃，物料温度设置在50℃，干燥，至水份不高于2％，收料；

(6)整粒；

(7)总混；

(8)中间体检测；

(9)填充；

(10)铝塑泡罩；

(11)外包。

更进一步的，所述步骤(1)优选为按处方领料，做好标记。

更进一步的，所述步骤(2)优选为将原辅物料于振动筛过60目筛。

更进一步的，所述步骤(3)优选为按处方设计量称量原料药及辅料。

更进一步的，所述步骤(4)优选为领取粘合剂，以纯水配制粘合剂溶液。

更进一步的，所述步骤(6)优选为将上述干燥的厄贝沙坦颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒。

更进一步的，所述步骤(7)优选为整粒完成后，先加入助流剂置三维混合机中混合5分钟。再加入润滑剂，总混5分钟。

更进一步的，所述步骤(8)优选为总混后，取样，检测含量。

更进一步的，所述步骤(9)优选为按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充。

更进一步的，所述步骤(10)优选为将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩。

更进一步的，所述步骤(11)优选为将铝塑和泡罩好的产品外包。

有益效果

与现有技术相比，本发明人通过研究发现厄贝沙坦片与厄贝沙坦胶囊体内生物不等效，尤其是餐后体内生物不等效，通过调整厄贝沙坦胶囊的处方：

(1)处方中水凝胶基质材料，特别是在酸性条件下容易形成水凝胶的材料，如卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等。无论是空腹还是餐后条件下，这种水凝胶基质材料与胃酸或水溶液接触后，很快会形成水凝胶，能够把处方组合物聚集成团。特别是餐后生物等效性试验中，明胶胶囊壳溶解的过程中，这种水凝胶基质材料遇水形成凝胶，一定程度上阻止了药物组合物的溶蚀和崩解，待明胶胶囊壳全部溶解完后，药物组合物又能够集中且快速崩解，从而实现厄贝沙坦快速溶解和吸收，实现较高的Cmax值。在空腹条件下，厄贝沙坦胶囊(T)的明胶胶囊壳很快溶解，pH值较低时，水凝胶基质材料在凝胶完全形成之前，溶剂快速渗透组合物内部，药物释放更快速。因此，厄贝沙坦胶囊处方中加入水凝胶基质材料，也不影响空腹口服厄贝沙坦胶囊(T)的Cmax值，也就是说对空腹条件下的生物等效性影响不大。

水凝胶基质材料中最常见的是卡波姆(Carbopol)，卡波姆为丙烯酸的高分子量聚合物，pKa＝6.0±0.5，为阴离子聚合物。干燥的卡波姆为直径2-7um的颗粒，水化后的卡波姆pH值约为3.0。卡波姆在pH值较低时，容易形成凝胶。pH值较低时，卡波姆在凝胶完全形成之前，溶剂快速渗入透组合物内部，药物释放更快速。

(2)处方中加入酸化剂。厄贝沙坦是一个pH依赖性的药物，具体如图1所示，pH2～6的范围内溶解度非常低，在pH小于2和pH大于6的条件下，溶解度大幅上升。若在处方中加入酸化剂，如苹果酸、柠檬酸、L(+)酒石酸、反丁烯二酸、硼酸等物质，可以大幅提升厄贝沙坦的溶解速度和溶解度，在人体生物等效性试验中可以增加Cmax值。由于空腹条件下，胃内容就是pH值为1-2左右的胃酸，处方中加入酸化剂后对胃酸pH的影响较小。这种策略的最大优点是可以提高餐后Cmax值，对空腹的Cmax值影响相对较小。

(3)处方中加入表面活性剂。常见的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、葡甲胺、吐温等。十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate，简称SDS)，也叫月桂醇硫酸钠(sodiumlauryl sulfate，简称SLS)，属硫酸酯盐，分子量288.38，为白色或淡黄色结晶，极易溶于水。十二烷基硫酸钠不仅具有增溶作用，在用量超过一定限度值时，也能形成胶束。此外，还可以与其他物料聚集成团，特别是在酸性介质中成团效应明显。这种成团效应不仅可以阻滞厄贝沙坦药物组合物在酸性介质中的溶解和释放，还可以在餐后生物等效性试验中发挥集中释放和增加药物吸收速度的作用。尤其是在厄贝沙坦药物组合物中用量超过10mg以上时，成团效应尤其明显。在餐后生物等效性试验中，十二烷基硫酸钠不仅可以发挥聚集成团和集中释放的作用，还可以增加厄贝沙坦的溶出速度，提高餐后厄贝沙坦的Cmax值；在空腹生物等效性试验中，十二烷基硫酸钠在厄贝沙坦药物组合物中发挥聚集成团效应，不仅不会增加厄贝沙坦的溶出，还阻滞药物的释放，因此，不会大幅增加空腹的Cmax值。

为此，本发明把以上三种策略运用至厄贝沙坦胶囊的处方调整中，得到一种厄贝沙坦胶囊，这种产品在空腹和餐后生物等效性试验中，与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)体内均生物等效。本发明制备工艺生产的厄贝沙坦胶囊，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，性状、溶出度、有关物质等无明显变化，与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)体内生物等效。本发明的厄贝沙坦胶囊配方及其制备方法，采用上述三个策略，创造性地解决了胶囊剂与片剂体内不等效，特别是餐后不等效的问题，迄今为止，未见国内外有任何关于本发明的研究和报道，具有十分显著的创造性和新颖性。

附图说明

图1厄贝沙坦的pH-溶解度曲线。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：厄贝沙坦原料药由珠海润都制药股份有限公司生产；糊精由山东华鲁药用辅料有限公司供应；玉米淀粉由东莞市东岳葡萄糖厂有限公司供应；甘露醇由德国默克公司生产和供应；乳糖由德国美剂乐公司供应；羧甲淀粉钠由山东聊城阿华制药有限公司供应；交联羧甲纤维素钠由美国JRS公司供应；交联聚维酮XL由美国亚什兰公司供应；羟丙甲纤维素E5均由大连业建贸易公司供应；卡波姆由北京路博润公司供应；柠檬酸由蚌埠丰原涂山制药有限公司生产和供应；DL-酒石酸由艾博生物供应；由苹果酸由成都瑞芬思生物科技有限公司供应；十二烷基硫酸钠由上海巴斯失公司供应；葡甲胺由德国默克公司供应；PVP K29由美国亚什兰公司供应；二氧化硅由湖州展望药业股份有限公司供应；硬脂酸镁由湖州展望药用辅料公司供应；滑石粉由广西龙胜华美滑石开发有限公司生产和供应；硬脂富马酸钠由上海昌为医药辅料技术有限公司供应；乙醇(95％)由广东顺冠气体溶剂有限公司生产和供应；纯化水由珠海润都制药股份有限公司生产；湿法混合制粒机(设备型号：GM400)由浙江小伦制药机械有限公司供应；旋转式挤压制粒机(ZLB-100)由张家港市创诚机械制造有限公司供应；沸腾干燥制粒机(设备型号：2BarFL-200)由重庆精工制药机械有限责任公司供应；整粒机(设备型号：FZB-450)由温州制药设备厂供应；多向运动混合机(HDA-1500)由浙江小伦制药机械有限公司供应；全自动胶囊填充机(NJP-3500C)由浙江富昌机械有限公司供应；铝塑泡罩包装机(DPP260K2)由上海江南制药机械有限公司供应；装盒机(HDZ-150B)由江西万申机械有限责任公司供应。

对比例1

通过检索，我们查到了原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)在中国的发明专利。专利名称为“含依必沙丹的药物组合物”(专利申请号：CN1149083，专利申请人：圣偌非-合成实验室公司)，该专利公开了单独含有依必沙丹或结合有利尿剂的药物组合物及由其制备的片剂，该片剂不仅具有相对高剂量的活性剂，而且具有优良的润湿和崩解性质。所述组合物用于心血管病的治疗。所述组合物按重量计含有：(a)20-70％依必沙丹或其可药用盐，(b)1-70％稀释剂，(c)2-20％粘合剂，(d)1-10％崩解剂，(e)0.1-5％抗粘着剂，和(f)0.2-5％润滑剂；及任选的(g)0.2-6％表面活性剂和/或(h)多至2％着色剂，其中由所述组合物形成的片剂具有这样的溶解效率，以致在30分钟内所述片剂中含有的依必沙丹或其盐的80％或更多被溶解。

按照上述原研品的发明专利中的实施例1(含依必沙丹片剂的制备)的处方和工艺，处方如表1所示，我们制备了厄贝沙坦片和厄贝沙坦胶囊两种制剂，分别称之为R和T。

表1-厄贝沙坦药物组合物的处方

成分	组分	浓度(％w/w)
			颗粒内
依必沙坦	活性药	50
			含水乳糖	稀释剂	10.25
预胶化淀粉	粘合剂	15.0
			交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	2.5
保乐沙末188	表面活性剂	3.0
			颗粒外
微晶纤维素	稀释剂	15.0
			交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	2.5
二氧化硅	抗粘着剂	0.75
			硬脂酸镁	润滑剂	1.0
总量	100.00	100.00

在一混合器中混合依必沙丹、乳糖、预胶化淀粉和部分(1/2)交联羧甲基纤维素钠。制备的粉末混合物通过振荡器均化并于混合器中混合。将保乐沙末188溶于纯化水(固体重量的25％)中，并用于该混合粉末的湿制粒(必要时进一步加入水，其量多至固体总重量的25％)。得到的颗粒干燥失重(LOD)不超过2％。干燥的颗粒过筛得到适宜的粒径颗粒(1-3mm)。

将该均化过的颗粒与二氧化硅、微晶纤维素和剩下的交联羧甲基纤维素钠于混合机中混合，得到的混合物再与硬脂酸镁混合。将上述混合物分成两等份，一等分用压片装置压缩该混合物得到片剂，即R，另一等分用于填充胶囊，即T。

我们拟用健康受试者评价上述厄贝沙坦片(R)和厄贝沙坦胶囊(T)的餐后体内药代动力学特点和生物等效性。

受试者一旦入选，12名受试者随机化分成2组，每组6人。受试者禁食12小时后，试验当天早晨统一给予高脂餐，高脂餐后半个小时，统一给予厄贝沙坦片(R)1片或厄贝沙坦胶囊(T)1粒(0.15g/人)，240mL温开水送服。受试者服药后2小时内禁止自由饮水，并在4小时后统一进低脂肪餐。

给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽0.3mL弃去，分别于给药前和给药后0.17h、0.3h、0.7h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、36h、48h、72h(共18点)抽血4.0mL，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，于冰水浴中放置，3500rpm离心10min，血浆转移至2mL EP管中，高速涡旋2min后于-70℃冷冻保存，待测。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。

本试验建立了血浆中厄贝沙坦的LC-MS/MS测定方法，血浆中内源性物质不干扰样品的测定，厄贝沙坦的标准曲线定量范围为5ng/mL～4000ng/mL，线性关系良好。低、中、高三种浓度的质控样品的准确度均在100±15.0％范围内，ISR复测均合格。

表6-12名受试者餐后口服厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T)后厄贝沙坦的平均生物等效性评价

Dependent	Test	Ratio_％Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Uppe
					Ln(Cmax)	T	67.5578418	52.25639277	87.33978269
Ln(AUClast)	T	111.5631364	94.0757129	132.3012393
					Ln(AUCINF_D_ob	T	106.6001707	87.66170052	129.6301159

上述表2、3、4、5和6的研究结果表明，尽管采用相同的处方和工艺制备厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T)，在pH1.2溶出介质中(桨法，50转/分钟)，30分钟时其体外溶出度均超过80％(符合中国药典相关规定)，但是，其体内并不具有生物等效性，特别是餐后差异比较大。

实施例1厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g)的制备

按表8所列的处方1～4领料，做好标记。将原辅物料于振动筛过60目筛。按处方设计量称量原料药及辅料。领取粘合剂，以纯水配制粘合剂溶液。将称量的原辅物料依次投入流化床一步制粒机中，开启风机，混合5分钟。将配制好的粘合剂顶喷加入，进风温度控制在60-70℃，物料温度设置在50℃，干燥，至水份不高于2％，收料。将上述干燥的厄贝沙坦颗粒置筛网粒径为2mm的整粒机中整粒。整粒完成后，先加入助流剂置三维混合机中混合5分钟。再加入润滑剂，总混5分钟。总混后，取样，检测含量。按实际检测含量计算填充量，在胶囊填充机中填充。将填充好的产品用铝塑泡罩机铝塑和泡罩。将铝塑和泡罩好的产品外包。

表8-厄贝沙坦胶囊(规格：0.15g)处方

*溶剂在制备工艺中被去除

实施例2本发明制备方法制备的厄贝沙坦胶囊(处方1～2)与原研品(R)的加速试验稳定性研究对比

取厄贝沙坦胶囊A和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表9所示。

表9结果显示：按本发明制备的厄贝沙坦胶囊(T1、T2)在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，有关物质、溶出度及含量均未见显著变化，有关物质不高于原研品，基本一致，表明本发明制备的厄贝沙坦胶囊稳定性好，符合药品注册的相关要求。

实施例3本发明制备方法制备的厄贝沙坦胶囊(T1、T2)与原研品(R)在人体内的餐后生物等效性研究

本试验目的是评价中国健康受试者餐后口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T1(规格：0.15g，批号：20171201)、厄贝沙坦胶囊受试制剂T2(规格：0.15g，批号：20171202，生产企业：珠海润都制药股份有限公司)和厄贝沙坦片参比制剂(商品名：安博诺，规格：0.15g，批号：6A248，生产企业：法国赛诺菲公司)后的药代动力学特点和生物等效性。

入住：受试者将在第I周期给药前1天18:30前入住临床试验病房，统一生活管理，禁止统一饮食以外的任何食物和饮料。受试者于每周期研究的前一天晚餐后，禁食不禁水。在第I周期入住临床试验中心前，需询问受试者的健康状况、用药、饮食、吸烟、饮酒、毒品使用情况等，女性受试者检查血妊娠。

给药：筛选合格的健康受试者随机分为A、B、C、D、E、F六组，按照如下顺序服用受试制剂和参比制剂。

表10-健康受试者餐后口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T1、T2和厄贝沙坦片R原研品的分组

受试者分组	I周期服用药物	II周期服用药物	III周期服用药物
				A	T1	T2	R
B	T2	R	T1
				C	R	T1	T2
D	T1	R	T2
				E	T2	T1	R
F	R	T2	T1

研究第1天、第8天和第15天约8:00左右，受试者进食高脂肪(提供食物中约50％的热量)、高热量餐(约800-1000千卡，其中蛋白质约提供150千卡热量，碳水化合物约提供250千卡热量，脂肪约提供500-600千卡热量)，30min内进食完毕。受试者在开始用餐后30min时，由经主要研究者授权的研究人员发放受试制剂或参比制剂，用240mL温水送服。受试者用药前1h至用药后1h内禁止饮水(除服药时给予的240mL水)，用药后保持上身直立状态2h。用药后4h和10h进食午餐和晚餐。

研究过程中，受试者禁用其他药物或含咖啡因、葡萄柚、黄嘌呤的食物或饮料(如，咖啡、茶、巧克力和含咖啡因的碳酸饮料、可乐等)，禁止吸烟、饮酒，按时休息，避免长时间卧床或剧烈活动。

血样采集与处理：每周期共需采集18静脉血(4mL/管)，分别在给药前0h(给药前60分钟内)和给药后0.17h、0.33h、0.67h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、36h、48h和72h，由前臂静脉采血4mL。

将血液采集至已标记好的含有EDTA-K2抗凝剂的真空采血管中。若使用静脉留置针采血，每次采血前弃去血液混合物2mL，每次采血后用适量生理盐水进行封管。生物样品采集后需立即转运至样本预处理室，离心(3500rpm，2～8℃)10min，分离血浆，抽取上层血浆分为两份转移至贴有标签的冻存管中，其中一份用于血样分析，一份作为备份。样品需储存于临床试验中心的-70℃冰箱，直到送往检测单位时取出，样品在检测单位亦需储存于-70℃冰箱，直到分析时方可取出。从血样采集至血浆冻存的时间不超过2h。

三周期拟采集血样共计54个。

出组：第三周期结束后进行出组安全性评价。

随访：受试者第三周期出院时进行的观察和检查项目如有异常，且研究医生判断为有临床意义，应遵医嘱于研究结束后第7～10天随访，进行复查至恢复正常或稳定，或异常无临床意义。

生物样本检测：本试验建立了血浆中厄贝沙坦的LC-MS/MS测定方法，血浆中内源性物质不干扰样品的测定，厄贝沙坦的标准曲线定量范围为5ng/mL～4000ng/mL，线性关系良好。低、中、高三种浓度的质控样品的准确度均在100±15.0％范围内，ISR复测合格率符合要求。

药代动力学参数的计算与统计：

表17-24名健康受试者餐后口服厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T1)后厄贝沙坦的平均生物等效性评价

Dependent	Test	Ratio_％Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Uppe
					Ln(Cmax)	T1	93.47708031	85.0094438	102.7881627
Ln(AUClast)	T1	102.1929923	92.4173786	113.002639
					Ln(AUCINF_D_ob	T1	102.4806816	92.4741722	113.5699823

上述研究结果表明，餐后口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T1，与参比制剂R体内生物等效。

表18-24名健康受试者餐后口服厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T2)后厄贝沙坦的平均生物等效性评价

Dependent	Test	Ratio_％Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Uppe
					Ln(Cmax)	T2	96.276983	87.5557169	105.866959
Ln(AUClast)	T2	104.474245	94.4804104	115.525195
					Ln(AUCINF_D_ob	T2	107.123271	96.6634459	118.71494

以上研究结果表明，餐后口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T2，与参比制剂R体内生物等效。

实施例4本发明制备方法制备的厄贝沙坦胶囊(T1、T2)与原研品(R)在人体内的空腹生物等效性研究

本试验目的是评价24名中国健康受试者空腹口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T1(规格：0.15g，批号：20171201)、厄贝沙坦胶囊受试制剂T2(规格：0.15g，批号：20171202，生产企业：珠海润都制药股份有限公司)和厄贝沙坦片参比制剂(商品名：安博诺，规格：0.15g，批号：6A248，生产企业：法国赛诺菲公司)后的药代动力学特点和生物等效性。

入住：受试者将在第I周期给药前1天18:30前入住临床试验病房，统一生活管理，禁止统一饮食以外的任何食物和饮料。受试者于每周期研究的前一天晚餐后，禁食不禁水。在第I周期入住临床试验中心前，需询问受试者的健康状况、用药、饮食、吸烟、饮酒、毒品使用情况等，女性受试者检查血妊娠。

给药：筛选合格的健康受试者随机分为A、B、C、D、E、F六组，按照如下顺序服用受试制剂和参比制剂。

表19-24名健康受试者空腹口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T1、T2和厄贝沙坦片R原研品的分组

受试者分组	I周期服用药物	II周期服用药物	III周期服用药物
				A	T1	T2	R
B	T2	R	T1
				C	R	T1	T2
D	T1	R	T2
				E	T2	T1	R
F	R	T2	T1

研究第1天、第8天和第15天8:30左右开始，由经主要研究者授权的研究人员按随机表发放受试制剂或参比制剂，受试者空腹用药，用240mL温水送服。受试者用药前、后1h内禁止饮水(除服药时给予的240mL水)，用药后保持上身直立状态2h。用药后4h和10h进食午餐和晚餐。

研究过程中，受试者禁用其他药物或含咖啡因、葡萄柚、黄嘌呤的食物或饮料(如，咖啡、茶、巧克力和含咖啡因的碳酸饮料、可乐等)，禁止吸烟、饮酒，按时休息，避免长时间卧床或剧烈活动。

血样采集与处理：每周期共需采集18静脉血(4mL/管)，分别在给药前0h(给药前60分钟内)和给药后0.17h、0.33h、0.67h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、36h、48h和72h，由前臂静脉采血4mL。

将血液采集至已标记好的含有EDTA-K2抗凝剂的真空采血管中。若使用静脉留置针采血，每次采血前弃去血液混合物2mL，每次采血后用适量生理盐水进行封管。生物样品采集后需立即转运至样本预处理室，离心(3500rpm，2～8℃)10min，分离血浆，抽取上层血浆分为两份转移至贴有标签的冻存管中，其中一份用于血样分析，一份作为备份。样品需储存于临床试验中心的-70℃冰箱，直到送往检测单位时取出，样品在检测单位亦需储存于-70℃冰箱，直到分析时方可取出。从血样采集至血浆冻存的时间不超过2h。

三周期拟采集血样共计54个。

出组：第三周期结束后进行出组安全性评价。

随访：受试者第三周期出院时进行的观察和检查项目如有异常，且研究医生判断为有临床意义，应遵医嘱于研究结束后第7～10天随访，进行复查至恢复正常或稳定，或异常无临床意义。

生物样本检测：本试验建立了血浆中厄贝沙坦的LC-MS/MS测定方法，血浆中内源性物质不干扰样品的测定，厄贝沙坦的标准曲线定量范围为5ng/mL～4000ng/mL，线性关系良好。低、中、高三种浓度的质控样品的准确度均在100±15.0％范围内，ISR复测合格率为70.83％。

药代动力学参数的计算与统计：

表26-24名健康受试者空腹口服厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T1)后厄贝沙坦的平均生物等效性评价

Dependent	Test	Ratio_％Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Uppe
					Ln(Cmax)	T1	103.632284	91.6686763	117.157252
Ln(AUClast)	T1	102.879339	91.6169687	115.526179
					Ln(AUCINF_D_ob	T1	102.336404	91.2629746	114.753432

以上研究结果表明，空腹口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T1，与参比制剂R体内生物等效。

表27-24名健康受试者空腹口服厄贝沙坦片(R)与厄贝沙坦胶囊(T2)后厄贝沙坦的平均生物等效性评价

Dependent	Test	Ratio_％Ref_	CI_90_Lower	CI_90_Uppe
					Ln(Cmax)	T2	100.8061841	89.16882957	113.9623206
Ln(AUClast)	T2	110.2341151	98.16660552	123.78507
					Ln(AUCINF_D_ob	T2	109.526471	97.67503224	122.8159087

以上研究结果表明，空腹口服厄贝沙坦胶囊受试制剂T2，与参比制剂R体内生物等效。

实施例3、实施例4表明，本发明制备的厄贝沙坦胶囊，无论是空腹还是餐后，均与参比制剂R体内生物等效。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述厄贝沙坦胶囊由药物组合物和明胶胶囊壳组成，所述药物组合物包括药物活性成份厄贝沙坦、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂，所述水凝胶基质材料选自在酸性条件下容易形成水凝胶的材料，所述在酸性条件下容易形成水凝胶的材料选自卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，所述酸化剂选自苹果酸、柠檬酸、L(+)酒石酸、反丁烯二酸、硼酸中一种或多种，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、葡甲胺、吐温中一种或多种；所述药物组合物还包含有填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；所述药物活性成份厄贝沙坦、填充剂、崩解剂、水凝胶基质材料、酸化剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、润滑剂，其质量比分别为(750～1500)：(175～300)：(75～175)：(15～45)：(100～150)：(15～75)：(45～150)：(45～90)：(15～30)。

2.如权利要求1所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述填充剂选自玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维中的任一种或多种；和/或

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙中一种或多种。

3.如权利要求1～2任一项所述的厄贝沙坦胶囊，其特征在于，所述厄贝沙坦的晶型为A型，粒度分布D90的范围为50um～80um，D50的范围为小于10um。

4.一种如权利要求1-3任一项所述的厄贝沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，制备方法选自流化床一步制粒，湿法制粒，干法制粒和粉末填充中任一种制备工艺。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：

(1)备料；

(2)物料的处理；

(3)称量；

(4)粘合剂溶液的配制；

(5)一步制粒和干燥：将称量的原辅物料依次投入流化床一步制粒机中，开启风机，混合5分钟，将配制好的粘合剂顶喷加入，进风温度控制在60-70℃，物料温度设置在50℃，干燥，至水份不高于2％，收料；

(6)整粒；

(7)总混；

(8)中间体检测；

(9)填充；

(10)铝塑泡罩；

(11)外包。

Images