CN111150713A - 一种吲达帕胺胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种提高吲达帕胺胶囊及其制备方法，本发明制备的吲达帕胺胶囊由吲达帕胺颗粒和硬胶囊壳组成，其中，吲达帕胺颗粒包含API（吲达帕胺）、填充剂（糊精、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素）、粘合剂（聚维酮K90）、阻滞剂（羟丙基纤维素）、助流剂（二氧化硅）、润湿剂（纯化水）。该制备工艺可以提高吲达帕胺胶囊的生产效率，生产的吲达帕胺胶囊质量均一、稳定性好、体外溶出度高，可显著提高吲达帕胺胶囊的生物利用度，具有很好的市场前景。

Description

一种吲达帕胺胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种可治疗高血压症的吲达帕胺胶囊及其制备方法。

背景技术

高血压是一种最常见的慢性病，也是最大的流行病之一，同时是心脑血管病最主要的危险因素，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合症，严重影响着人类的健康。我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点，其中治疗率和知晓率据2017年调查结果为42.6%、34.1%。我国成为世界上高血压疾病危害最严重的国家之一，积极开发安全有效的治疗高血压的药物制剂已成为医药科研的重要课题。

吲达帕胺（英文名：Indapamide，CAS号：26807-65-8），化学名称：N-（2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基）-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，为白色或类白色粉末，无臭，无味。是一种新型磺胺类利尿剂，临床上主要适用于治疗高血压症，其抗高血压作用与改善动脉的顺应性、降低小动脉和整个外周循环阻力有关。吲达帕胺可以逆转高血压引起的左心室肥厚。吲达帕胺调节血管活动的机制包括：（1）通过调节跨膜离子转运机制，尤其是调节血管平滑肌细胞的钙离子的跨膜转运—钙内流，来削弱血管平滑肌的收缩；（2）刺激前列腺素PGE2和前列环素PGI2的合成，这两种物质为血管扩张因子和抗血小板因子，可抑制血管收缩；（3）与其它利尿药一样，它能逆转左心室肥厚。在短期、中期、长期的抗高血压治疗中，吲达帕胺不影响血脂及碳水化合物的代谢，包括甘油三酯、LDL胆固醇、HDL胆固酯的代谢。它降压时对心排血量、心率及心律影响很小甚至没有影响，长期使用对肾小球滤过率或肾血流量影响也很小。吲达帕胺已被美国高血压全国联合委员会、英国高血压协会及世界卫生组织推荐为高血压病治疗的一线药物。

吲达帕胺应用于原发性高血压时，既不引起体位性低血压、潮红和心动过速，也不引起血脂改变，对伴有浮肿倾向者更适宜，对肾脏也有保护作用。吲达帕胺对高血压症具有良好的降压效果，作用时间长，副作用小，可长期使用等优点，尤其在降压的同时，对血糖、血脂、血尿酸及血电解质均无明显影响，是目前临床抗各种类型高血压的首选药，具有广阔的市场前景和极高的医疗价值。

2017年3月17日，国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药参比制剂目录（第一批）的通告（2017年第45号），其中，持证商LES LABORATOIRES SERVIER的吲达帕胺片被列为参比制剂。

表1-仿制药参比制剂目录（第一批）

序号

药品通用名称

英文名称/商品名

规格

剂型

持证商

备注1

1-37

吲达帕胺片

Indapamide Tablets/Natrilix

2.5mg

片剂

Les Laboratoires Servier

原研进口

2017年2月13日，总局发布了《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》，明确指出：口服固体制剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和显著改变药代动力学行为两类，其中，片剂、胶囊剂、干混悬剂和颗粒剂等剂型间的改变属于不显著改变药代动力学行为的剂型改变。以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的改剂型药品，应与原研剂型参比制剂进行生物等效性试验。

吲达帕胺胶囊只需要与原研品吲达帕胺片进行空腹生物等效性试验。

为了提高吲达帕胺胶囊的生物利用度，我们发明了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，把制备的吲达帕胺颗粒装入普通硬胶囊壳中，制备吲达帕胺胶囊。本发明制备的吲达帕胺胶囊，其体外溶出曲线与原研品（产品名称：吲达帕胺片；商品名：NATRILIX；规格：2.5mg；持证商：LES LABORATOIRES SERVIER）一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品空腹具有生物等效趋势。

本发明吲达帕胺胶囊的制备工艺可以提吲达帕胺胶囊的生产效率，降低生产成本，生产的吲达帕胺胶囊质量均一、稳定性好、体外溶出度高，可显著提高吲达帕胺胶囊的生物利用度，具有很好的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吲达帕胺胶囊及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种吲达帕胺胶囊，所述胶囊包括吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂、润湿剂。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，所述胶囊中药物活性成分吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂，其质量比分别为（10～45）：（600～900）：（15～55）：（5～35）：（5～35），润湿剂为适量。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，所述填充剂选自糖粉、糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙、乳糖、蔗糖中的一种或几种，优选微晶纤维素、糊精、玉米淀粉、乳糖中的一种或几种。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K90、淀粉浆、明胶中的一种或几种，优选聚维酮K90。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，所述阻滞剂选自棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素中的一种或几种，优选羟丙基纤维素。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种，优选二氧化硅。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，所述润湿剂选自乙醇、二甲基亚砜、十二烷基苯磺酸钠、纯化水、甘油、聚氧乙烯脂肪醇醚中的一种或几种，优选纯化水。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊，进一步的，药物活性成分吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂，其质量比分别为（15～40）：（650～850）：（20～50）：（10～30）：（10～30），润湿剂为适量。

本发明还提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）过筛

将处方量辅料分别过40目筛，原料药过20目筛；

（2）配制制粒液

称量适量的润湿剂，将粘合剂加入其中，充分搅拌至完全溶解，再加入原料药，充分搅拌至无结块的混悬液，备用；

（3）湿法制粒

将填充剂投入湿法混合制粒机中，调节搅拌转速100rpm～150rpm，切碎转速300rpm～800rpm，开动制粒机，混合400～600s，停机。将制粒液加入至加液装置中，启动制粒机，在90～160s内加完制粒液，同时开动搅拌桨和切割刀，搅拌桨转速调节为100rpm～200rpm，切碎转速调节为500rpm～1000rpm，加液完后继续运行10～15s；停机，打开制粒机盖，清扫制粒锅边缘及盖顶部的物料，盖上盖，开动搅拌桨和切割刀，搅拌桨转速调节为100rpm～200rpm，切碎转速调节为500rpm～1000rpm，运行30～60s，出料；

（4）干燥

设定物料温度上限为60℃，进风温度上限为75℃，风机频率为15～35Hz，将湿颗粒投进沸腾干燥制粒机干燥，开启流化床的加热功能，开始加热。当物料温度升至55～60℃时，停止加热，开始取样检测水分，应测得水分＜3.0%，继续运行至物料温度降为30～40℃，出料；

（5）整粒

将颗粒过40目筛，分别收集通过40目筛网的颗粒及不能通过40目筛网的颗粒，将不能通过40目筛网的颗粒投入整粒机中进行整粒，直至所有颗粒均通过40目筛；

（6）总混

将粉碎整粒后的颗粒与已备好的阻滞剂依次投入多向运动混合机内，进行混合15min，再将已备好的助流剂投入多向运动混合机内，进行混合15min；

（7）填充、铝塑

将整粒总混后的颗粒进行填充铝塑；

所述原料药为吲达帕胺，所述辅料为填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂和润湿剂。

该制备工艺可以提高吲达帕胺胶囊的生产效率，生产的吲达帕胺胶囊质量均一、稳定性好、体外溶出度高，可显著提高吲达帕胺胶囊的生物利用度，具有很好的市场前景。

附图说明

图1 6名受试者分别空腹口服受试制剂T和参比制剂R后血浆中吲达帕胺的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：吲达帕胺原料药由珠海润都制药股份有限公司生产；微晶纤维素由美国FMC公司供应；糊精由山东六佳药用辅料有限公司；玉米淀粉由东莞市东岳葡萄糖厂有限公司供应；乳糖由德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司供应；聚维酮K90由ISP Technologies,Inc供应；羟丙基纤维素由日本曹达株式会社二本木工厂供应；二氧化硅由山东聊城阿华制药股份有限公司供应；硬脂酸镁由湖州展望药用辅料公司供应；乙醇（95%）由广东顺冠气体溶剂有限公司生产和供应；纯化水由珠海润都制药股份有限公司生产；沸腾干燥制粒机（设备型号：2BarFL-200 ）由重庆精工制药机械有限责任公司供应；整粒机（设备型号：FGJ-300）由温洲市制药设备厂供应；多向运动混合机（HDA-1500）由浙江小伦制药机械有限公司供应；湿法混合制粒机（GM400）由浙江小伦制药机械有限公司供应；全自动胶囊填充机（NJP3500C）由浙江富昌机械有限公司供应；铝塑泡罩包装机（DPP260K2）由上海江南制药机械有限公司供应。原研品（产品名称：吲达帕胺片；商品名：NATRILIX；规格：2.5mg；持证商：LES LABORATOIRES SERVIER）。

实施例1吲达帕胺胶囊（规格：2.5mg）的制备

按处方设计的物料种类领料，将辅料振动筛过40目筛，原料药振动筛过20目筛。称量纯化水，将聚维酮K90加入其中，充分搅拌至完全溶解，再加入吲达帕胺，充分搅拌至无结块的混悬液，备用。玉米淀粉、乳糖依次投入湿法混合制粒机中，调节搅拌转速100~150rpm，切碎转速300~800rpm，开动制粒机，混合300s，停机。将制粒液（吲达帕胺-聚维酮K90-水混悬液）加入至加液装置中，启动制粒机，在90~160秒内加完制粒液，同时开动搅拌桨和切割刀，搅拌桨转速调节为100~200rpm，切碎转速调节为500~1000rpm，加液完后继续运行10~15秒；停机，打开制粒机盖，清扫制粒锅边缘及盖顶部的物料，盖上盖，开动搅拌桨和切割刀，搅拌桨转速调节为100~200rpm，切碎转速调节为500~1000rpm，运行30~60秒，出料。设定物料温度上限为60℃，进风温度上限为75℃，风机频率为15～35Hz，将湿颗粒投进沸腾干燥制粒机干燥，开启流化床的加热功能，开始加热。当物料温度升至55～60℃时，停止加热，开始取样检测水分，应测得水分＜3.0%，继续运行至物料温度降为30～40℃，出料。将颗粒过40目筛，分别收集通过40目筛网的颗粒及不能通过40目筛网的颗粒，将不能通过40目筛网的颗粒投入整粒机中进行整粒，直至所有颗粒均通过40目筛。将粉碎整粒后的颗粒与已备好的羟丙基纤维素依次投入多向运动混合机内，进行混合15min，再将已备好的二氧化硅投入多向运动混合机内，进行混合15min。将整粒总混后的颗粒进行填充铝塑。

表2-吲达帕胺颗粒处方

*溶剂在制备工艺中被去除

实施例2本发明制备的吲达帕胺胶囊（A、B、C、D、E）与原研品（R）的体外溶出曲线的对比

取实施例1制备的吲达帕胺胶囊与原研品（R）各12粒或片，按以下方法检测其在 pH1.2的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲盐溶液中的体外溶出曲线。处方见表3。

表3-吲达帕胺胶囊在2种不同溶出介质中的方法

溶出介质	方法	转速
			pH1.2的盐酸溶液	桨法	50转/分钟
pH4.0的醋酸缓冲液	桨法	50转/分钟

测定结果见表4、5。

表4-吲达帕胺胶囊T（处方1、处方2、处方3、处方4）和参比制剂R的平均累积溶出度测定结果（n=12）

表5-吲达帕胺胶囊T（处方1、处方2、处方3、处方4）和参比制剂R的平均累积溶出度测定结果（n=12）

由表4、5检测结果可知，吲达帕胺胶囊T和参比制剂R在pH1.2的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲液中的体外溶出曲线与原研品（产品名称：吲达帕胺片；商品名：NATRILIX；规格：2.5mg；持证商：LES LABORATOIRES SERVIER）一致。

实施例3 本发明制备方法制备的吲达帕胺胶囊（处方4）与参比制剂（R）的加速试验稳定性研究对比

取吲达帕胺胶囊T（处方4）和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为60℃，湿度RH75%的恒温恒湿箱中放置6个月，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表6所示。

表6结果显示：按本发明制备的吲达帕胺胶囊T（处方4）在温度为60℃，RH为75% 的恒温恒湿箱中放置6个月，有关物质、溶出度及含量测定均未见显著变化，有关物质较参比制剂更低，表明本发明制备的吲达帕胺胶囊稳定性好。

实施例4 本发明制备方法制备的吲达帕胺胶囊（T，处方4）与参比制剂（R）在人体药代动力学研究对比

本试验目的是评价中国健康受试者空腹口服吲达帕胺胶囊受试制剂T（规格：2.5mg，批号：P1606171101，珠海润都制药股份有限公司）和参比制剂R（商品名：NATRILIX，规格：2.5mg，批号：968861）后的药代动力学。

研究采用单中心、开放、随机、单剂量、两周期、双交叉、自身对照设计。选择符合入选标准的健康受试者6人，6名受试者随机化分成2组，每组3人。受试者禁食10小时后，试验当天早晨空腹给予受试制剂T或参比制剂R一粒（10mg/人），240mL温开水送服。受试者服药后2小时内禁止自由饮水，并在4小时后统一进低脂肪餐。

给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽0.3mL弃去，分别于服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1.00、1.33、1.67、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、6.00、8.00、12.00、24.00、36.00、48.00、72.00小时（共18点）取肘静脉血3ml，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，于冰水浴中放置，3500 rpm离心10 min，血浆转移至2mL EP管中，暂放于-20℃冰箱冷冻，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。

本试验建立了血浆中吲达帕胺的LC-MS/MS测定方法，血浆中内源性物质不干扰样品的测定，吲达帕胺的标准曲线定量范围为0.05 ng/mL ~ 250 ng/mL。

表11-ln Cmax等效性分析: 1-2α置信区间法（A：R）

表12-ln AUCt等效性分析: 1-2α置信区间法（A：R）

表11~12可知， 6名健康受试者单次口服受试制剂T：吲达帕胺胶囊（规格：2.5mg，批号：P1606171101，珠海润都制药股份有限公司）和参比制剂R：吲达帕胺片（商品名：NATRILIX，规格：2.5mg，批号：968861）后，用LC-MS/MS法同时测定血浆中吲达帕胺的浓度。采用DAS3.2.8软件估算的受试制剂T和参比制剂R的吲达帕胺的AUC0-t 分别为（2308）ng∙h/mL、（2212）ng∙h/mL；达峰时间Tmax分别为（1.777）h、（1.057）h；达峰浓度Cmax分别为（130.6）ng/mL、（127.8）ng/mL。分别根据血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t算得个体相对生物用度F，总体相对生物利用度（F）：以AUC0-t计算，T制剂与R制剂比较为105.8%，置信区间为：99.52% ～112.6%。由此可见，受试制剂T与参比制剂R的Cmax生物等效，但是，受试制剂T的生物利用度AUCt高于参比制剂R。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种吲达帕胺胶囊，其特征在于，所述胶囊包括原料药、填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂和润湿剂。

2.根据权利要求1所述的吲达帕胺胶囊，其特征在于，药物活性成分原料药、填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂，其质量比分别为（10～45）：（600～900）：（15～55）：（5～35）：（5～35）。

3.根据权利要求1-2任一项所述的吲达帕胺胶囊，其特征在于，所述填充剂选自糖粉、糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙、乳糖、蔗糖中的一种或几种，优选微晶纤维素、糊精、玉米淀粉、乳糖中的一种或几种。

4.根据权利要求1-2任一项所述的吲达帕胺胶囊，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K90、淀粉浆、明胶中的一种或几种，优选聚维酮K90。

5.根据权利要求1-2任一项所述的吲达帕胺胶囊，其特征在于，所述阻滞剂选自棕榈蜡、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素中的一种或几种，优选羟丙基纤维素。

6.根据权利要求1-2任一项所述的吲达帕胺胶囊，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种，优选二氧化硅。

7.根据权利要求1-2任一项所述的吲达帕胺胶囊，其特征在于，所述润湿剂选自乙醇、二甲基亚砜、十二烷基苯磺酸钠、纯化水、甘油、聚氧乙烯脂肪醇醚中的一种或几种，优选纯化水。

8.一种如权利要求1-7任一项所述的吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）过筛

将处方量辅料分别过40目筛，原料药过20目筛；

（2）配制制粒液

称量适量的润湿剂，将粘合剂加入其中，充分搅拌至完全溶解，再加入原料药，充分搅拌至无结块的混悬液，备用；

（3）湿法制粒

将填充剂投入湿法混合制粒机中，调节搅拌转速100rpm～150rpm，切碎转速300rpm～800rpm，开动制粒机，混合400～600s，停机;

将制粒液加入至加液装置中，启动制粒机，在90～160s内加完制粒液，同时开动搅拌桨和切割刀，搅拌桨转速调节为100rpm～200rpm，切碎转速调节为500rpm～1000rpm，加液完后继续运行10～15s；停机，打开制粒机盖，清扫制粒锅边缘及盖顶部的物料，盖上盖，开动搅拌桨和切割刀，搅拌桨转速调节为100rpm～200rpm，切碎转速调节为500rpm～1000rpm，运行30～60s，出料；

（4）干燥

设定物料温度上限为60℃，进风温度上限为75℃，风机频率为15～35Hz，将湿颗粒投进沸腾干燥制粒机干燥，开启流化床的加热功能，开始加热；

当物料温度升至55～60℃时，停止加热，开始取样检测水分，应测得水分＜3.0%，继续运行至物料温度降为30～40℃，出料；

（5）整粒

将颗粒过40目筛，分别收集通过40目筛网的颗粒及不能通过40目筛网的颗粒，将不能通过40目筛网的颗粒投入整粒机中进行整粒，直至所有颗粒均通过40目筛；

（6）总混

将粉碎整粒后的颗粒与已备好的阻滞剂依次投入多向运动混合机内，进行混合15min，再将已备好的助流剂投入多向运动混合机内，进行混合15min；

（7）填充、铝塑

将整粒总混后的颗粒进行填充铝塑；

所述原料药为吲达帕胺，所述辅料为填充剂、粘合剂、阻滞剂、助流剂和润湿剂。

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