CZ298634B6

CZ298634B6 - Zpusob výroby galenické formy

Info

Publication number: CZ298634B6
Application number: CZ20010979A
Authority: CZ
Inventors: Laruelle@Claude; Gimet@René; Toselli@Dominique
Original assignee: Cll Pharma
Priority date: 1998-09-17
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2007-11-28
Also published as: SK284950B6; PL194847B1; EP1112064B1; EP1112064A1; ATE230979T1; FR2783421A1; FR2783421B1; PL346714A1; SK3552001A3; CZ2001979A3; BR9913782A; ZA200101894B; MXPA01002801A; AU5523599A; WO2000016749A1; KR20010075182A; DE69904954D1; KR100712032B1; ES2190819T3; CA2342742A1

Abstract

Rešení se týká zpusobu prípravy nové galenické formy, poskytující fenofibrát se zvýšenou biologickou dostupností pri orální absorpci, a sestávající zkroku: (a) mikromletí fenofibrátu, (b) granulace fenofibrátu v prítomnosti kapalného prostredí, zahrnujícího povrchove aktivní látku, vodu a s vodou mísitelný alkohol, a (c) vysušení výsledného granulátu. Rešení se rovnež týká galenických forem, získaných tímto zpusobem. Uvedené formy jsou použity pro výrobu léciva pro orální podání, zahrnujícího fenofibrát jako aktivní látku, zvlášte pro lécení hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie.

Description

Způsob výroby galenické formy

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje ke způsobu, který umožňuje výrobu galenických forem, zahrnujících jako aktivní látku fenofibrát, a umožňuje dále udělit této aktivní látce po orální absorpci význačně zvýšenou biologickou dostupnost („suprabiodostupnost“) ve srovnání s běžně dostupnými farmaceutickými směsemi na základě fenofibrátu; vztahuje se dále ke galenickým formám, připraveným uvedeným způsobem a k využití tohoto způsobu a uvedených galenických forem, zvláště pro přípravu léčiv, určených pro orální podání.

Dosavadní stav techniky

Fenofibrát (INN) neboli 2-(4-(4-chlorobenzoyl)fenoxy)-2-methylpropionát je jedním zhypolipidemických činidel, ve světě nejvíce využívaných v léčení izolované nebo přidružené endogenní hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie u dospělých. Jeho účinnost u těchto léčebných indikací byla široce prokázána. Při dlouhodobém podávání léčebně účinných dávek umožňuje fenofibrát snížit cholesterolemii o 20 až 25 % a triglyceridemii o 40 až 50 %, a to od prvého měsíce podávání.

Fenofibrát byl poprvé uveden na trh ve Francii v r. 1975 v podobě želatinových tobolek, obsahujících 100 mg dávky aktivní látky (LIPANTHYL^(R) 100) s dávkováním 3 nebo 4 želatinových to25 holek denně mezi jednotlivými jídly, což odpovídá dennímu podání 300 až 400 mg aktivní látky. Tento chráněný léčebný prostředek je ve Francii na trhu dosud, ale pod názvem SECALIP^ÍR> 100.

V r. 1986 bylo na trh uvedeno další dávkování vyhovující pacientům, kteří potřebovali jen 300 mg fenofibrátu denně, v podobě želatinových tobolek, obsahujících 300 mg aktivní látky (LIPANTHYL^(R) 300), přičemž dávkování představovalo je jednu želatinovou tobolku denně. Toto dávkování je umožněno dlouhou dobou působení fenofibrátu, jehož vylučovací poločas je kolem 20 hodin. Tento chráněný prostředek je ve Francii rovněž dosud dostupný, ale pod názvem SECALIP^(R) 300.

Od uveřejnění práce Desagera se spol. (J. Clin. pharmacol., 1978, 26, 570-574) a Weila se spol. (Drog Metabolism, 1980, 18, 115-120) je známo, že v případě, že je fenofibrát podán v pevném stavu (granule nebo prášek), je jeho intestinální absorpce velmi neúplná, neboť jeho základní aktivní metabolit v oběhu, kyselina fenofibrová, je přítomna v množství rovnajícím se pouze 20% dávky podaného fenofibrátu, pokud byl podán s pokrmem. Tyto údaje později potvrdil

Strolin enedetti a spolupracovníci (Acta Pharmacol. Toxicol., 1986, 59, doplněk 5, 167), který prokázal, že po podání želatinové tobolky s 300 mg fenofibrátu během jídla se účinně absorbuje jen 60 % podaného fenofibrátu a vstoupí do krevního oběhu jako fenofibrová kyselina.

Bylo dále zjištěno, že dlouhodobé podávání fenofibrátu není zcela bez nežádoucích účinků; byly uvedeny případy, znemožňující dlouhodobé podávání, jako svalové příhody (difuzní myalgie, bolestivost, rhabdomyolyza apod.), zažívací potíže, zvýšení transamináz a žlučových lithiáz.

Z těchto důvodů byla provedena řada studií, zaměřených k vyvinutí galenických forem se zvýšenou biologickou dostupností fenofibrátu při orání absorpci, aby se snížila dávka fenofibrátu, nezbytná k léčebnému působení a snížilo se tak riziko nežádoucích účinků.

Francouzská přihláška vynálezu 80 24568, podaná vr. 1980 společně Claudem Laruellem a Deshorsem, představuje v tomto směru první technologický pokrok. Tento vynález popisuje galenický přípravek v podobě granulí, které zahrnují neutrální jádro, pokryté mezivrstvou s feno55 fibrátem a ochrannou vnější vrstvou z polymeru slučitelného s orálním podáním. Tyto granule

-1 CZ 298634 B6 plněné v 250 mg dávkách do želatinových tobolek umožňují dosáhnout při jedné denní dávce therapeuticky účinné hladiny fenofibronové kyseliny v plazmě.

Evropská přihláška vynálezu 0 256 933, podaná vr. 1987 jménem firmy Ethyphart, popisuje galenický přípravek, podporující zvláště intestinální absorpci fenofibrátu, který je rovněž v podobě granulí, sestávajících z neutrálního jádra, mezivrstvy na základě fenofibrátu a ochranné vnější vrstvy. Tyto granule se však vyznačují tím, že fenofigrát je v nich obsažen v podobě krystalických částic o rozměru rovnajícím se 50 pm nebo menším a s výhodou o rozměru řádově 10 pm.

ío Francouzská přihláška vynálezu 8 802 359, podaná v roce 1988 jménem firmy Foumier Innovation et Synergie, popisuje léčebnou směs v podobě želatinových tobolek s 200mg dávkami fenofibrátu, zahrnující finofitrát a pevnou povrchově aktivní látku, které byly podrobeny společnému mikromletí, mikronizaci. Tato léčebná směs, uvedená na trh ve Francii pod názvem LIPANTHYL^<r) 200 Micronisé, představuje bezpochyby zlepšení neboť výzkumy prokázaly kinetickou bioekvivalenci želatinové tobolky s touto směsí a želatinové tobolky LIPANTHYL^(R)(Guichard a Levy-Prades Sauron, J. Int. Med., 1991, 48-50), a želatinové tobolky LIPANTHYL^(R) 200 Micronisé a tří želatinových tobolek LIPANTHYL^(R) 100 (Laboratoires Foumier, LIPANTHYL, Documentation scientifique et technique destinée aux Phrmaciens des Hopitaux et des Etablissements de soins (Scietific and technical dokumentation intended for pharmacists in hospitals and healthcare establishments 1992).

Nadto prokázali Brodie a spolupracovníci (Arzneimitel Forschung, 1976, 26, 896-901), že podávání fenofibrátu (jako lipofilní molekuly) ve slunečnicovém oleji umožňuje takřka úplnou intestinální absorpci na rozdíl od jeho podávání v pevném stavu. Bylo však zjištěno, že použití sluneč25 nicového oleje jako rozpouštědla pro fenofibrát nelze využít pro výrobu léčiv, neboť vyžaduje poměrně velký objem oleje, řádově 5 ml, což není slučitelné s výrobou tobolek o vhodném objemu, přijatelném pro pacienty.

V mezinárodní přihlášce vynálezu WO 96/21 439, podané vr. 1996 jménem firmy Galephar

P.R., byla rovněž navržena výroba léčiva v podobě želatinových tobolek, plněných směsí z fenofibrátu, rozpouštědlo v polyglykosylovaných glyceridech, jako jsou např. směsi esterů glycerolu a mastných kyselin nebo esterů polyethylenglykolů a mastných kyselin. Podle této přihlášky by byly 3 želatinové tobolky tohoto léčiva s dávkami 67 mg fenofibrátu bioekvivalentní 3 želatinovým tobolkám LIPANTHYLU^ÍR) 100, zatím co želatinová tobolka téhož léčiva s dávkou

2 00 mg by byla bioekvivalentní jedné želatinové tobolce LIPANTHYLU^(R) 200 Micronisé.

Současně bylo ve francouzské přihlášce vynálezu 95 09142, podané v r. 1995 jménem firmy CL Pharma, navrženo zlepšit rozpouštění fenofribrátu a tím jeho biologickou dostupnost podáním v měkkých tobolkách, ve kterých je obsažen v roztoku neiontové a amfifilní povrchově aktivní látky, jmenovitě v diethylenglykolmonoethyletheru. Tento galenický přípravek umožňuje dosáhnout při denním podání 100 mg fenofibrátu koncentrace v plasmě, kterou lze považovat za therapeuticky účinnou. Náklady na výrobu takových tobolek však omezují výhody, spojené s jejich používáním.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu v průběhu výzkumů zlepšení biologické dostupnosti fenofibrátu překvapivě zjistili, že lze získat galenické formy, které ač v pevném stavu, umožňují udělit fenofibrátu při orálním podávání významně vyšší biologickou dostupnost, než tu, kterou lze získat s běžně dostupnými farmaceutickými přípravky, založenými na fenofibrátu. Je tak možné získat stejnou terapeutickou účinnost při značně nižších dávkách této aktivní látky, a to tak, že se mikronizovaný fenofibrát podrobí granulaci v přítomnosti tekutého prostředí, zahrnujícího jak vodu, tak s vodou mísitelný alkohol v povrchově aktivní látku, a takto připravený granulát se vysuší.

-2CZ 298634 B6

Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob výroby galenické formy, zahrnující jako aktivní látku fenofibrát, a vyznačující se tím, že spočívá v:

(a) mikromletí fenofibrátu, (b) granulaci mikromletého fenofibrátu v kapalném prostředí, zahrnujícím povrchově aktivní lát5 ku, vodu a alkohol, mísitelný s vodou a (c) vysušení takto získaného granulátu.

Prvním výhodným rysem tohoto způsobu je, že dále zahrnuje, a to před a/nebo po granulačním stupni, přidání jedné nebo více pomocných látek, vybraných z vazebných činidel, ředidel, roz10 mělňovacích (desintegračních) činidel, mazadel (lubrikačních činidel), kluzných činidel, barviv a chuťových přísad, běžně užívaných pro přípravu pevných galenických forem.

Mikromletý fenofibrát může být před granulaci např. s výhodou smísen s jedním nebo více z vazebných činidel, jako je škrob, předželatinovaný škrob, cukr (laktóza, glukóza, dextróza aj.), polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo mikrokrystalická celulóza, a/nebo s jedním nebo více ředidly, jako je laktóza, kaolin, manit, škrob, chlorid sodný nebo fosforečnan vápenatý a/nebo s jedním nebo více z rozmělňovacích činidel, jako je škrob, karboxymethylškrob sodný, křída, karboxymethylcelulóza nebo kyselina alginová. Výhodné může být rovněž přidat po granulaci k vysušenému granulátu jednu nebo více z mazadel, jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo talek, škroby, celulózu a její deriváty a/nebo jednu nebo více kluzných činidel, jako je koloidní křemelina, stearan hořečnatý, karboxymethylškrob sodný, fosforečnan vápenatý, granulovaný manit nebo mikrokrystalické celulózy a/nebo jedno či více barviv a/nebo jednu nebo více chuťových přísad, v závislosti na povaze, kterou bude mít galenický přípravek a na jeho určení (uložení do želatinových tobolek, lisování pro výrobu tablet apod.)

Dalším výhodným rysem tohoto způsobu podle přihlášky vynálezu je třídění granulátu po vysušení a před případným přidáním jedné nebo více pomocných látek, které se s výhodou provádí za takových podmínek, které umožňují odstranit všechny částice o rozměru rovnajícím se 150 pm nebo větším.

Podle dalšího výhodného rysu tohoto způsobu se provádí mikromletí fenofibrátu tak, aby se získal prášek, jehož částice mají stejnoměrnou velikost takřka rovnou 10 pm as výhodou mezi 5 a 10 pm.

Předností způsobu přípravy podle předloženého vynálezu je skutečnost, že částice po mikromletí fenofibrátu mají specifickou hodnotu plochy povrchu mezi 0,7 a 1,6 m²/g a s výhodou v oblasti 1 m²/g a s výhodou v oblasti 1 m²/g.

Autoři vynálezu pozorovali, aniž však byli schopni vysvětlit příčiny, že mikromletí fenofibrátů, pocházejících z různých způsobů výroby, prováděná za stejných podmínek poskytovala částice, lišící se specifickým povrchem, a to při jinak shodných fyzikálních veličinách, jako je hustota, porozita (měřená na pórech o průměru mezi 1 a 100 nm), teplota tání, nepřítomnost polymorfních druhů, krystalická soustava. Tento rozdíl ve vnitřním specifickém povrchu je ve vztahu k specifické energii přechodu, která se různí, i když v menší míře (rozdíl je 10 až 20 % mezi energiemi přechodu, vyjádřenými v J/g). Autoři vynálezu dále zjistili, že zatímco smáčivost fenofibrátových částic nebo směsi fenofibrátových částic s pomocnými látkami kapalným prostředím během granulace (na které do značné míry závisí úspěch postupu a tím i kvalita obdrženého granulátu) se zlepšuje v přítomnosti alkoholu v tomto kapalném prostředí, je tento zjev daleko výraznější, jestliže mají fenofibrátové částice specifický povrch mezi 0,7 a l,6m²/g a s výhodou blízko k

1 m²/g.

Podle přihlášky vynálezu je povrchově aktivní látka v kapalném prostředí pro granulaci v molámí koncentraci mezi 0,1 a 1; poměr mezi objemem vody a alkoholu vtémže kapalném prostředí je

-3CZ 298634 B6 mezi 0,25 a 4, s výhodou mezi 0,5 a 2. Tento poměr objemu vody a alkoholu se s výhodou volí podle specifického povrchu částic, pocházejících zmikromletí fenofibrátu. Bylo zjištěno, že k získání granulátu téže kvality je obecně třeba použít poměr objemů vody a alkoholu tím vyšší, čím vyšší je specifický povrch fenofibrátových částic. Naopak je třeba tento poměr snížit, je-li specifický povrch uvedených částic menší.

Podle dalšího výhodného rysu tohoto způsobu podle předloženého vynálezu se množství kapalného prostředí pro granulaci pohybuje mezi 5 a 70 %, s výhodou mezi 15 a 50 % hmotnostními, vztaženo na hmotnost fenofibrátových částic nebo směsi fenofibrátových částic s pomocnými ío látkami, které budou podrobeny granulaci.

Povrchově aktivní látkou je s výhodou laurylsulfát, a alkoholem, mísitelným s vodou, je ethanol. Pro provedení způsobu výroby podle předloženého vynálezu je však možné použít i jiných povrchově aktivních látek jako jsou dioktylsulfosukcinát sodný, dodecylbenzensulfonát sodný, halogenidy kvartémích látek na amoniovém základě, polysorbáty a ethery alifatických alkoholů a polyethylenglykol a jiných s vodou mísitelných alkoholů, jako je isopropanol.

Podle zvláště upřednostněných rysů tohoto způsobu výroby podle předloženého vynálezu sestává tento způsob z těchto kroků:

(a) mikromletí fenofibrátu, (b) smísení mikromletého fenofibrátu s jedním nebo více vazebných činidel a/nebo ředidel a/nebo rozmělňovacích činidel, (c) přípravy kapalného prostředí pro provedení granulace rozpuštěním laurylsulfátu sodného v roztoku vodného alkoholu, (d) granulace směsi, získané v kroku (b) v přítomnosti uvedeného kapalného prostředí, (e) vysušení obdrženého granulátu, (f) třídění tohoto granulátu podle velikosti, a (g) smísení uvedeného granulátu s jedním nebo více z mazadel a/nebo kluzných činidel a/nebo barviv a/nebo chuťových přísad.

Způsob přípravy galenických forem podle předloženého vynálezu má mnoho předností. Kromě toho, že umožňuje výrobu galenických forem se suprebiodostupností fenofibrátu a umožňujících tak snížení dávek fenofibrátu, které jsou v současné době doporučovány k dosažení therapeutické účinnosti, jak bude prokázáno dále, má tu výhodu, že předpokládá přímý vstup povrchově aktivní látky do kapalného prostředí pro granulaci fenofibrátu, že zahrnuje o jeden krok méně než způsoby výroby běžně dostupných fenofibrátových léčiv a že tak zajišťuje lepší reprodukovatelnost výrobních šarží a podstatné úspory výrobních nákladů. Nevyžaduje dále zvláštní zařízení a může se tak provádět na přístrojích, kterými jsou laboratoře galenické farmakologie běžně vybaveny pro výrobu léčiv v pevné podobě a zvláště pro granulaci aktivních látek v kapalném prostředí.

Předmětem předloženého vynálezu je rovněž galenická forma zahrnující jako aktivní látku fenofibrát, a vyznačující se tím, že ji lze získat výše uvedeným způsobem.

Předmětem předloženého vynálezu je také léčivo, určené pro orální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství galenické formy, získané výše uvedeným způsobem.

Podle upřednostněného ztělesnění tohoto léčiva je toto léčivo v podobě želatinových tobolek, vyrobených s výhodou ze želatiny. Za těchto podmínek jek lze připravit postupem, sestávajícím z naplnění želatinové tobolky vhodně zvolené velikosti předem stanoveným množstvím galenické formy podle předloženého vynálezu.

-4CZ 298634 B6

Jinou možností je však vyrobit takové léčivo jako nepotažené, nebo tenkým filmem potažené tablety, a to lisováním galenické formy podle předloženého vynálezu a tam, kde je to vhodné, potáhnout vylisované výrobky tenkým filmem.

Podle dalšího ztělesnění tohoto léčiva zahrnuje léčivo dávku fenofibrátu mezi 100 a 200 mg v therapeutické jednotce, určené k podání jedné therapeutické jednotky denně.

Předmětem předloženého vynálezu je rovněž použití kapalného prostředí, zahrnujícího povrchově aktivní látku, vodu a alkohol mísitelný s vodou, pro provedení granulace fenofibrátu nebo směsi, ío zahrnující fenofibrát a jednu nebo více pomocných látek.

Předmětem předloženého vynálezu je dále použití fenofibrátových částic se specifickou plochou povrchu mezi 0,7 a 1,6 m²/g a s výhodou v oblasti 1 m²/g pro přípravu léčiva, určeného k orálnímu podání.

Příklady provedení vynálezu

Dodatkem k předchozím rysům zahrnuje přihláška vynálezu další rysy, které budou zřejmé 20 z následujícího popisu. Ten se vztahuje k příkladům výroby léčiv na základě předloženého vynálezu a k ukázce jejich farmakokinetiky, a dále k připojenému obr. 1, který ukazuje střední koncentrace fenofibrové kyseliny v plazmě, vyjádřené v pg na 1 ml plazmy. Tyto hodnoty byly získány u zdravých osob po podání léčiva podle přihlášky vynálezu (20 minut po podání standardní snídaně) v podobě želatinové tobolky s 200 mg dávkou fenofibrátu (♦) a po podání 3 želatinových tobolek léčiva SECALIP^(R) 100 (A) za stejných podmínek.

Je však třeba uvést, že tyto příklady mají pouze ozřejmit předmět přihlášky vynálezu a nijak nepředstavují její omezení.

Příklad 1

Výroba léčiva v podobě želatinových tobolek, obsahujících 150 mg fenofibrátu

Připraví se želatinové tobolky, z nichž každá má následující kvalitativní a kvantitativní složení:

fenofitrát 150 mg (specifický povrch po mikronizaci 0,80 až 0,85 m²/g) laktóza (monohydrát) 25,9 mg mikrokrystalická celulóza 13,5 mg povidon 5,2 mg karboxymethylškrob sodný 16,8 mg laurylsulfát sodný 4,5 mg stearan hořečnatý 2,2 mg

Příprava se provádí následujícím způsobem:

- fenofibrát se mikronizuje v přístroji se vzduchovou tryskou tak, aby se získal prášek s částicemi o stejnoměrné velikosti řádově 5 až 10 μηι, jehož specifická plocha povrchu, měřená běžnou technikou plynové adsorpce BET (Adsorption Surface Area and Porosity, 1982, S. J. Gregg and K. S. W. Sing, Academie Press), leží mezi 0,80 a 0,85 m²/g;

- tento prášek se smísí s monohydrátem laktózy, povidonem, mikrokrystalickou celulosou a 2/3 hmotnosti karboxymethylškrobu sodného;

- granulace výsledné směsi se provádí v přítomnosti 23 % (hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi) vodné alkoholického roztoku (destilovaná voda/ethanol, 40/60 objemových dílů), obsahujícího 0,23 mol.l'¹ laurylsulfátu sodného;

-5CZ 298634 B6

- takto získané granule se vysouší po dobu 10 hodin při 55 °C a pak se třídí tak, aby se zadržely jen ty, jejichž rozměr se rovná 150 pm neboje menší;

- ke granulím se přidá stearan sodný a zbytek karboxymethylškrobu sodného a vše se mísí do obdržení stejnoměrného prášku;

- želatinové tobolky o velikosti č. 1 se plní tak, aby každá obsahovala 218,2 mg tohoto prášku.

Příklad 2

Výroba léčiva ve formě želatinových tobolek, obsahujících 200 mg fenofibrátu ío Připraveny byly želatinové tobolky, mající každá následující kvalitativní a kvantitativní složení:

fenofibrát 200 mg (specifický povrch po mikronizaci 1,38 až 1,50 m²/g) monohydrát laktózy 50 mg povidon 7 mg předželatinovaný škrob 30 mg laurylsulfát sodný 6 mg stearan hořečnatý 4,5 mg bezvodá koloidní křemelina 1,5 mg

Příprava byla provedena následujícím postupem:

- Fenofibrát se mikronizuje v přístroji se vzduchovou tryskou tak, aby se získal prášek, jehož částice mají stejnoměrnou velikost řádově 5 až 10 pm a specifickou plochu povrchu, měřenou plynovou adsorpcí BET, mezi 1,38 a 1,50 m²/g;

- tento prášek se smísí s monohydrátem laktózy, povidonem a předželatinovaným škrobem;

- granulace výsledné směsi se provede v přítomnosti 17 % (hmotnostních, vztaženo na hmotnost této směsi) vodné alkoholického roztoku (destilovaná voda/ethanol, 60/40 objemových dílů), obsahujícího 0,38 mol/1 laurylsulfátu sodného;

- takto získané granule se vysuší a třídí, jak je popsáno v příkladu 1;

- ke granulím se přidá stearan hořečnatý a bezvodá koloidní křemelina a vše se mísí, až vznikne stejnoměrný prášek;

- želatinové tobolky se plní tak, aby každá obsahovala 299 mg tohoto prášku.

Příklad 3

Farmakokinetická studie léčiva podle předloženého vynálezu

Schopnost galenické formy, získané na základě předloženého vynálezu, udělit fenofibrátu „suprabiodostupnost“, byla potvrzena studií, zaměřenou na srovnání farmakokinetického profilu léčiva podle předloženého vynálezu (tzn. zahrnujícího tuto galenickou formu) se srovnávacím léčivem, založeným na fenofibrátu, v tomto případě s léčivem SECALIP^(R) 100, které, jak bylo uvedeno výše, nahradilo na francouzském trhu od roku 1991 přípravek LIPANTHYL^(R) 100.

K tomuto účelu dostávalo v křížovém pokusu 18 zdravých dobrovolníků ve věku mezi 21 a 31 let orálně jednu tobolku s 200 mg fenofibrátu, připraveného podle Příkladu 2 (dále jako postup A) a 3 želatinové tobolky léčiva SECALIP^(R) 100 v jedné dávce (dále postup B).

Pořadí postupů bylo náhodné a mezi dvěma postupy byla zařazena přestávka 14 dnů, aby zajistila úplně vyloučení fenofibrové kyseliny, pocházející z prvého postupu.

-6CZ 298634 B6

Ve všech případech byly postupy zahájeny 20 minut po požití standardní snídaně. Vzorky krve ke stanovení hladiny fenofibrové kyseliny v plasmě byly odebrány před zahájením postupu a pak 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 a 120 hodin po podání. Po okamžitém odstředění byla plasma oddělena a uchována při -20 °C do stanovení kyseliny fenofibrové, které bylo provedeno vysokorozlišovací kapalinou chromatografií (HPLC).

U všech zúčastněných byly stanoveny pro každý postup tyto farmakokinetické údaje:

- nejvyšší koncentrace fenofibrové kyseliny v plasmě v koncentračním vrcholu (C_max);

- čas nástupu tohoto koncentračního vrcholu (T_max);

ío - plocha pod křivkou pro koncentraci fenofibrové kyseliny jako funkce času (AUCo-_t); a

- plocha pod křivkou pro koncentraci fenofibrové kyseliny jako funkce času, extrapolovaná k nekonečnu (AUCo-a)·

Tabulka 1 uvádí střední hodnoty plus minus standardní odchylky pro takto získané farmako15 kinetické parametry.

Tabulka 1

	postup A	postup B
C,,.., (pg/ml)	9,36 ± 3,41	3,80 ± 1,52
T_aax (h>	4,4 ± 1,3	5,3 + 2
AUC_c._t (gg/ml.h)	143 ± 73	84,2 ± 45,9
AUC-,._a (gg/ml.h)	148 ± 74	92,5 ± 46,2

Obr. 1 dále ukazuje střední hodnoty koncentrace kyseliny fenofibrové v plasmě, vyjádřené v pg na 1 mol plasmy, získané v průběhu 120 hodin po zahájení postupu A (♦) a po zahájení postupu B(A).

Výsledky, uvedené v tabulce 1 a na obrázku 1, ukazují v případě postupu A:

- že množství absorbovaného fenofibrátu je značně vyšší, neboť nejenom, že maximum koncentrace fenofibrové kyseliny v koncentračním vrcholu (C_max) je v průběhu dvojnásobné (2,4 násobně vyšší podle tabulky 1 a 2,16 násobně vyšší podle obrázku 1), než maximum získané podle postupu B, ale střední hodnoty ploch pod křivkou pro koncentraci fenofibrové kyseliny v plasmě jako funkce času (AUCo_, a AUC₀-_a) jsou významně vyšší než hodnoty pro postup B,

- že fenofibrát se absorbuje tak rychle, podle tabulky 1, že se koncentrační vrchol nalézá v průběhu jednu hodinu před koncentračním vrcholem, získaným postupem B, zatímco na obrázku 1 se tyto dva vrcholy časově shodují; a to i přes to, že dávka podaného fenofibrátu je nižší než ta, která je podána při postupu B (200 mg místo 3 x 100 mg).

Vzhledem k tomu, že v literatuře bylo prokázáno, že existuje kinetická bioekvivalence mezi 3 tobolkami přípravu SECALIP^(R) 100 (neboť tento chráněný přípravek rovnocenně nahradil LIPANTHYL^(R) 100) a 1 želatinovou tobolkou léčiva LIPANTHYL^(R) 200 Micronisé, znamenají výsledky, uvedené v tabulce 1 a na obrázku 1, že galenická forma, vyrobená podle předloženého vynálezu a zahrnující 200 mg fenofibrátu, je schopna zajistit intestinální absorpci této aktivní látky, která je úplnější a rychlejší, než želatinová tobolka léčiva LIPANTHYL^(R) 200 Micronisé což je fenofibrátové léčivo, vykazující dosud nej lepší poměr mezi účinkem a dávkou - a že tedy

-7CZ 298634 B6 umožňuje při vyvolání téhož léčebného účinku podání denních dávek fenofibrátu nižších než 200 mg.

Taková galenická forma tedy umožňuje výrobu léčiv schopných snížit riziko vedlejších účinků a 5 zlepšit pohodlí pacientů a ochotu k dlouhodobému podávání fenofibrátu.

Jak je zřejmé z toho, co je zde uvedeno, není přihláška vynálezu omezena na ztělesnění, souvislosti a použití, které byly právě obšírně popsány; pojímá v sobě naproti tomu všechny jejich možnosti, které se mohou naskytnout odborníkovi v této oblasti, aniž překročí rámec nebo ío rozsah předloženého vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby galenické formy, zahrnující jako aktivní látku fenofibrát, vyznačující setím, že sestává z:

(a) mikromletí fenofibrátu,

20 (b) granulace fenofibrátu v přítomnosti kapalného prostředí, zahrnujícího povrchově aktivní látku, vodu a alkohol, mísitelný s vodou a (c) sušení takto získaného granulátu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje, před a/nebo po granu25 láci, přidání jedné nebo více z pomocných látek, zvolených z vazebných činidel, rozpouštědel, rozmělňovacích činidel, mazadel, kluzných činidel, barviv a ochucovacích látek.
3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje, následně po vysušení granulátu a před jeho případným smísením s jednou pomocnou látkou nebo

30 s více pomocnými látkami, třídění tohoto granulátu podle velikosti.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že mikromletí fenofibrátu se provádí tak, aby se získal prášek, jehož částice mají rovnoměrnou velikosti nejvýše rovnou 10 pm a s výhodou ležící mezi 5 a 10 pm.
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž 4, vyznačující se tím, že částice získané mikromletím fenofibrátu mají specifickou plochu povrchu mezi 0,7 a l,
6m²/g a s výhodou v oblasti 1 m²/g.

40 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že v kapalném prostředí, použitém pro granulaci, se nachází povrchově aktivní látka v molámí koncentraci mezi 0,1 a 1 a s výhodou mezi 0,2 a 5.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že poměr mezi

45 objemy vody a alkoholu, přítomnými v kapalném prostředí, použitém pro granulaci, se pohybuje mezi 0,25 a 4 a s výhodou mezi 0,5 a 2.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že množství kapalného prostředí, použitého pro granulaci, se pohybuje mezi 5 a 70 % a s výhodou mezi 15 a

50 50 % hmotnostními, vztaženo na hmotnost fenofibrátových částic nebo na hmotnost směsi fenofibrátových částic a pomocné látky či látek, které mají být granulovány.

-8CZ 298634 B6
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až X, vyznačující se tím, že jako povrchově aktivní látka se používá laurylsulfát.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž 9, vyznačující se tím, že jako s vodou 5 mísitelný alkohol se používá ethanol.
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že sestává z:

(a) mikromletí fenofibrátu, (b) smísení takto mikromletého fenofibrátu s jedním nebo více z vazebných činidel a/nebo ředilo del a/nebo rozmělňovacích činidel, (c) přípravy kapalného prostředí pro provedení granulace tím, že laurylsulfát sodný se rozpustí ve vodné alkoholickém roztoku, (d) granulace směsi, získané v kroku (b), v přítomnosti uvedeného kapalného prostředí, (e) sušení takto získaného granulátu,

15 (f) třídění tohoto granulátu podle velikosti, a (g) smísení uvedeného granulámího materiálu s jedním nebo více z mazadel a/nebo kluzných činidel a/nebo barviv a/nebo ochucovacích látek.
12. Léčivo, určené pro orální podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné 20 množství galenické formy, získané způsobem podle kteréhokoliv nároku 1 až 11.
13. Léčivo podle nároku 12 ve formě želatinových tobolek, vyrobených přednostně ze želatiny.
14. Léčivo podle nároku 12 nebo nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje od 100 25 a 200 mg fenofibrátu v jednotkové dávce na den.
15. Použití kapalného prostředí zahrnujícího povrchově aktivní látku, vodu a s vodou mísitelný alkohol k provedení granulace fenofibrátu nebo směsi, zahrnující fenofibrát a jednu nebo více z pomocných látek.
16. Použití fenofibrátových částic, majících specifickou plochu povrchu mezi 0,7 a 1,6 m²/g a s výhodou v oblasti 1 m²/g, pro výrobu léčiva, určeného pro orální podání.