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MÉTODO PARA PREPARAR NUEVAS FORMULACIONES GALÉNICAS DE FENOFIBRA, FORMULACIONES GALÉNICAS OBTENIDAS Y APLICACIONES
5 La presente invención se refiere a un método que hace posible preparar formulaciones galénicas que comprenden fenofibra como origen activo, y que hace posible conferir a este origen activo, cuando se absorbe oralmente, una biodisponibilidad significativamente aumentada ("suprabiodisponibilidad") en comparación a aquella obtenida por dicho
10 método, así como a las aplicaciones de este método y de estas formulaciones galénicas, en particular para la preparación de medicinas propuestas para administración oral. Fenofibra (INN) o isopropil 2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2- metilpropionato es uno de los agentes hipolipidémicos más ampliamente
15 utilizado a nivel mundial en el tratamiento de hipercolesterolemia endógena asociada o aislada e hipertrigliceridemia en adultos. Su eficacia en estas indicaciones terapéuticas se han demostrado ampliamente. De esta manera, administrada a largo plazo en dosis terapéuticamente eficaces, la fenofibra hace posible disminuir la colesterolemia por 20 a
20 25% y la trigliceridemia por 40 a 50%, siendo esto desde el primer mes de tratamiento. La fenofibra se comercializó por primera vez en Francia en 1975, en la forma de cápsulas de gelatina que contienen dosis de 100 mg de origen activo (LIPANTHYL® 100) y con una dosis de 3 o 4 cápsulas de
25 gelatina por día para dividirse entre las diversas comidas, correspondiendo
^¿UiÉ¿lU*¿t _^a __ así a una administración diaria de 300 a 400 mg de origen activo. Este producto medicinal patentado aún se comercializa a la fecha en Francia, pero bajo el nombre SECALIP® 1 00. En 1 986, una segunda dosis que intenta ofrecer a los pacientes que requieren solamente 300 mg de fenofibra por día una mejor sumisión terapéutica, se comercializó en la forma de cápsulas de gelatina que contienen 300 mg de origen activo (LIPANTHYL® 300), la dosis siendo en este caso una sola cápsula de gelatina por día. Tal dosis se hace posible por el largo periodo de acción de la fenofibra cuya vida media de eliminación es, en realidad, de aproximadamente 20 horas. Este producto medicinal patentado también aún se encuentra disponible en Francia, pero bajo el nombre SECALIP® 300. Desde el trabajo por DESAGER er al. , (J. Clin. Pharmacol., 1 978, 26, 570-574) y aquel por EIL er al., (Drug metabolism, 1980, 18, 1 15-120), se sabe que cuando la fenofibra se administra en una forma sólida (polvo o granulos), su absorción intestinal es muy incompleta ya que el ácido fenofíbrico, el cual es su metabolito activo circulante principal, se encuentra presente solamente en una cantidad de 20% de la dosis de fenofibra administrada si la administración se hace en un estómago vacío, y en una cantidad de 60% si la administración se hace con una comida. Los últimos datos se confirmaron subsecuentemente por STROLIN BENEDETTY y cotrabajadores (Acta Pharmacol. Toxico!., 1 986, 59., supl. 5, 167) quien mostró que después de la administración de una cápsula de gelatina que contiene una dosis de 300 mg de fenofibra con una comida, solamente 60% de la dosis de fenofibra administrada se absorbió eficazmente y alcanza la circulación sanguínea en la forma de ácido fenofíbrico. Además se encontró que un tratamiento a largo plazo con fenofibra no es completamente libre de efectos no deseables, casos de condiciones musculares (mialgia difusa, sensibilidad dolorosa, rabdomiolisis y lo similar), desordenes digestivos, elevación en transaminasas y litiasas biliares que evitan que tal tratamiento se mantenga, en realidad, habiéndose reportado. Debido a esto, un número de estudios se han llevado a cabo con el objeto de desarrollar formulaciones galénicas capaces de incrementar la biodisponibilidad de fenofibra cuando el último se absorbe oralmente, para reducir la dosis de fenofibra necesaria para obtener un beneficio terapéutico y para reducir así los riesgos de efectos no deseables. La Solicitud de Patente Francesa No. 80 24568, presentada en
1980 en los nombres en común de Claude LARUELLE y DESHORS, representa un primer avance tecnológico en esta dirección. En realidad, esta patente describe una formulación galénica proporcionada en la forma de granulos que comprenden un núcleo neutral revestido con una capa intermedia en base a fenofibra y con una capa externa protectora formada de un polímero compatible con administración oral y el cual, cuando se combina en cápsulas de gelatina con dosis de 250 mg, hace posible obtener, a través de un sola dosis diaria, niveles terapéuticamente eficaces de plasma de ácido fenofíbrico. La Solicitud de Patente Europea No. 0 256 933, presentada en 1 987 en el nombre de ETHYPHARM, describe una formulación galénica capaz de promover en particular la absorción intestinal de fenofibra y que también existe en la forma de granulos que consisten de un núcleo neutral, una capa intermedia en base a fenofibra y una capa externa protectora, pero estos granulos tienen la característica de que la fenofibra se encuentra presente en los mismos en la forma de partículas cristalinas que tienen un tamaño de menos de o igual a 50 µm, y preferentemente del orden de 10 µm. La Solicitud de Patente Francesa No. 88 02359, presentada en 1988 en el nombre de FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE, proporciona, por su parte, una composición terapéutica que existe en la forma de cápsulas de gelatina con dosis de 200 mg de fenofibra y que comprende fenofibra y un surfactante sólido que se ha sometido a comicronización. Esta composición terapéutica, que se comercializó en Francia en 1991 bajo el nombre de LIPANTHYL® 200 Micronisé, representa sin cuestionar una mejora ya que los estudios demostraron que una bioequivalencia cinética existe entre una cápsula de gelatina de esta composición y una cápsula de gelatina de LIPANTHYL® 300 (GUICHARD y LEVY-PRADES SAURON, J. Int. Med., 1991 , 48-50), y entre una cápsula de gelatina de LIPANTHYL® 200 Micronisé y 3 cápsulas de gelatina de LIPANTHYL® 100 (Laboratories FOURNIER, LIPANTHYL, Documentation scientifique et technique destinée aux Pharmaciens des Hdpitaux et des Etablissements de soins (Scientific and technical documentation intended for pharmacists in hospitals and healthcare establishments) 1992). Además, BRODIE y cotrabajadores {Arzneimittel Forschung, 1 976, 26., 896-901 ) ha mostrado que la administración de fenofibra, que es una molécula lipofílica, en aceite de girasol hace posible obtener una absorción intestinal casi completa de este origen activo a pesar de su e dmi '. • .7c ' '. tí e I' X uso de aceite de girasol como solvente para la fenofibra no puede considerarse para la producción de medicinas, ya que requiere un volumen relativamente grande de aceite, del orden de 5 ml, que es incompatible con una producción en cápsulas de volumen adecuado aceptable por los pacientes. También, se ha propuesto en la Solicitud de Patente
Internacional WO 96/21439, presentada en 1 99b e¡? ei nombre de GALEPHAR P. R. , para producir una medicina en la forma de cápsulas de gelatina llenadas con una mezcla que consiste de fenofibra disuelta en glicéridos poliglicosilados tales como por ejemplo mezclas de esteres de glicerol y ácidos grasos o esteres de glicoles de polietileno y ácidos grasos. De acuerdo a esta solicitud, 3 cápsulas de gelatina con dosis de 67 mg de fenofibra de tal medicina serían bioequivalentee a 3 cápsulas de gelatina de LIPANTHYL® 1 00, mientras que una cápsula de gelatina con una dosis de 200 mg de esta misma medicina sería bioequivalente a una cápsula de gelatina de LIPANTHYL® 200 Micronisé. En paralelo, en la Solicitud de Patente Francesa No. 95 09142, presentada en 1 995 en el nombre de CL PHARMA, se ha sugerido mejorar la disolución de fenofibra y así su disponibilidad al administrarla en la forma de cápsulas suaves en las cuales existe en solución en un surfactante anfifílíco y no iónico, principalmente éter de monoetil glico dietileno. Esta formulación galénica hace posible obtener, por una administración diaria de 1 00 mg de fenofibra, concentraciones de plasma de ácido fenofíbrico considerado por ser terapéuticamente eficaz. Sin embargo, el costo de fabricación de tales cápsulas limita el beneficio de su explotación. Sin embargo, los inventores, en el contexto de sus estudios de investigación en la mejora de la biodisponibilidad de fepofibra, observaron , sorprendentemente, que es posible obtener formulaciones galénicas que, mientras existen en una forma sólida, hacen posible conferir a la fenofibra, cuando se administra oralmente, una biodisponibilidad significativamente mayor que aquella obtenida con las composiciones farmacéuticas en base a fenofibra actualmente disponibles y ofrecer así un beneficio terapéutico idéntico para dosis notablemente inferiores de este origen activo, ai someter la fenofibra micronizada a granulación en la presencia de un medio líquido que comprende tanto agua, un alcohol hidromiscible en agua como un surfactante, y al secar el material granular así preparado. El sujeto de la presente invención es por lo tanto un método para preparar una formulación galénica que comprende fenofibra como origen activo, caracterizado en que consiste en: (a) micronizar la fenofibra. (b) granular la fenofibra así micronizada en la presencia de un medio líquido que comprende un surfactante, agua y un alcohol hidroinmiscible, y (c) secar el material granular así obtenido. De acuerdo a la primer característica ventajosa de este método, comprende además, antes y/o subsecuente a la operación de granulación , la adición de uno o más excipientes elegidos de aglutinantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes lubricantes, glidantes, colorantes y modificadores de sabor utilizados convencionalmente para la 5 preparación de formulaciones galénicas sólidas. De esta manera, por ejemplo, la fenofibra micronizada puede mezclarse ventajosamente, antes de la granulación, con uno o más aglutinantes tales como almidón, almidón pregelatinizado, azúcares (lactosa, glucosa, dextrosa y lo similar), polivinilpirrolidona, celulosa de
10 metilo, celulosa de etilo, celulosa de carboximetilo o celulosa microcristalina, y/o con uno o más diluyentes tales como lactosa, kaolín, manitol, almidón, cloruro de sodio o fosfato de calcio, y/o con uno o más agentes desintegrantes del almidón, almidón de carboximetil sodio, creta, celulosa de carboximetilo o tipo ácido algínico, mientras puede ser
15 ventajoso agregar al material granular resultante de la granulación una vez seco, uno o más agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, almidón de carboximetil sodio, fosfato de dicalcio, manitol granulado o tipo celulosa microcrístalina, y/o uno o más colorantes y/o uno o más modificadores de sabor, dependiendo de la constitución que se desea para
20 dar la formulación galénica y su destino (poniendo en las cápsulas de gelatina, comprimiendo para la producción de tabletas, y lo similar). De acuerdo a otra característica ventajosa del método de acuerdo con la invención, comprende, además, subsecuente al secado del material granular y antes de su mezclado posible con uno o más
25 excipientes, la clasificación según el tamaño de este material granular,
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que se lleva a cabo ventajosamente bajo condiciones que hacen posible remover todo los granos que tienen un tamaño mayor a o igual a 150 µm. De acuerdo a todavía otra característica ventajosa de este método, la micronización de la fenofibra se lleva a cabo para obtener un polvo cuyas partículas tienen un tamaño homogéneo más igual a 10 µm y preferentemente de entre 5 y 1 0 µm. De acuerdo a una característica preferida del método de acuerdo con la invención , las partículas que resultan de la micronización de la fenofibra tienen un área de superficie específica de entre 0.7 y 1 .6 m2/g y preferentemente en la región de 1 m2/g. En realidad, los inventores han observado, sin embargo sin ser capaces de explicar las razones para esto, que al micronizar, bajo las mismas condiciones, fenofibras derivadas de diferentes métodos de fabricación, las partículas que se obtienen no tienen la misma área de superficie específica de una fenofibra a otra, y siendo esto para características físicas idénticas: densidad, porosidad (medida en poros que tienen un diámetro de entre 1 y 1 00 nm), punto de fusión, ausencia de variedad polimérica, sistema cristalino. Esta diferencia en área de superficie específica intrínseca de hecho se correlaciona con una energía de transición específica que es diferente, sin embargo, en una proporción más pequeña (diferencia de 10 a 20% entre las energías de transición expresadas en J/g). Además, los inventores han encontrado que mientras la mojabilidad de las partículas de fenofibra o de la mezcla de partículas de fenofibra/excipiente(s) por el medio líquido durante la operación de granulación - en la cual el éxito de esta operación depende de un amplio grado y, consecuentemente, la calidad del material granular obtenido -, se mejora por la presencia de un alcohol en este medio, es la mayor si las partículas de fenofibra tienen un área de superficie específica de entre 0.7 y 1 .6 1 m2/g, y más particularmente de cerca de 1 m2/g. De acuerdo con la invención, el surfactante se encuentra presente en el medio líquido utilizado para la granulación en una concentración molar que se encuentra entre 0.1 y 1 , y preferentemente entre 0.2 y 5, mientras que la proporción entre los volúmenes de agua y alcohol presentes en este mismo medio se encuentra, por su parte, entre 0.25 y 4, y preferentemente entre 0.5 y 2. Esta proporción de volumen de agua/alcohol se elegirá ventajosamente de acuerdo al área de superficie específica de las partículas que resultan de la micronización de la fenofibra. En realidad, se ha encontrado que, con objeto de obtener una granulación de la misma calidad, generalmente es necesario utilizar una proporción de volumen de agua/alcohol que es la más elevada si el área de superficie específica de las partículas de fenofibra es por sí misma más elevada. En contraste, el área de superficie de dichas partículas es más pequeña. De acuerdo a todavía otra característica ventajosa del método de acuerdo con la invención, la cantidad de medio líquido utilizado para la granulación se encuentra entre 5 y 70% y, preferentemente, entre 15 y 50% en peso relativo al peso de las partículas de fenofibra o de la mezcla de partículas de fenofibra/excipiente(s) propuestos para someterse esta granulación. Preferentemente, el surfactante es sulfato de lauril sodio, mientras que el alcohol hidroinmiscible es etanol. Sin embargo, otros surfactantes tales como dioctilsulfosuccinato de sodio, dodecilbencenosulfonato de sodio, haluros de compuestos en base a amonio cuaternario, polisorbatos y éteres de alcoholes alifáticos y glicol de polietileno, así como otros alcoholes hidroinmiscibles tales como isopropanol, también son capaces de utilizarse para llevar a cabo el método de acuerdo con la invención. De acuerdo a una característica particularmente preferida del método de acuerdo con la invención, consiste en: (a) micronizar la fenofibra, (b) mezclar la fenofibra así micronizada con uno o más aglutinantes y/o diluyentes y/o agentes desintegrantes, (c) preparar el medio líquido propuesto para llevar a cabo la granulación al disolver sulfato de lauril sodio en una solución alcohólica acuosa, (d) granular la mezcla obtenida en la etapa b) en la presencia de dicho medio líquido, (e) secar el material granular así obtenido, (f) clasificar según el tamaño este material granular, y (g) mezclar dicho material granular con uno o más agentes lubricantes y/o glidantes y/o colorantes y/o modificadores de sabor. El método para preparar una formulación galénica que es el sujeto de la presente invención tiene muchas ventajas. En realidad, además de conducir a la producción de formulaciones galénicas que confieren una suprabiodisponibilidad en la fenofibra y permitir una reducción en las dosis de fenofibra que a la fecha se recomiendan para obtener una eficacia terapéutica como se demostrará abajo, tiene la ventaja, en virtud del hecho de que comprende incorporar el surfactante directamente en el medio líquido propuesto para llevar a cabo la granulación de la fenofibra, de comprender una operación menor que los métodos utilizados para la preparación de las medicinas en base fenofibra actualmente disponibles, y de permitir así una mejor reproducibilidad de los grupos de fabricación y ahorros substanciales en el costo de producción. Además, no requiere equipo específico y puede llevarse a cabo fácilmente por medio de aparatos con los cuales los laboratorios de farmacología galénica se equipan convencionalmente para la fabricación de médicos proporcionadas en forma sólida, y en particular para la granulación de principios activos en un medio húmedo. El sujeto de la presente invención es también una formulación galénica que comprende fenofibra como origen activo, caracterizado en que es capaz de obtenerse utilizando un método como se define arriba. El sujeto de la presente invención también es una medicina propuesta para administración oral, caracterizada en que comprende una cantidad eficaz de una formulación galénica obtenida utilizando un método como se define arriba. De acuerdo a una modalidad preferida de esta medicina, se proporciona en la forma de cápsulas de gelatina, preferentemente hechas de gelatina. Puede, bajo estas condiciones, prepararse por una operación que consiste en llenar las cápsulas de gelatina de un tamaño elegido de manera adecuada con una cantidad predeterminada de una formulación galénica de acuerdo con la invención. Como una variante, sin embargo es posible producir tal medicina, en la forma de tabletas revestidas de película o sin revestir
5 mediante la compresión de una formulación galénica de acuerdo con la invención y, cuando es apropiado, revestir de película los productos que resultan de dicha compresión. De acuerdo a otra modalidad preferida de esta medicina, comprende una dosis de fenofibra de entre 1 00 y 200 mg por unidad
10 terapéutica para la administración de una unidad terapéutica por día. El sujeto de la presente invención también es el uso de un medio líquido que comprende un surfactante, agua y un alcohol hidroinmiscible para llevar a cabo la granulación de fenofibra o de una mezcla que comprende fenofibra y uno o más excipientes. 15 El sujeto de la presente invención es, además, el uso de partículas de fenofibra que tienen un área de superficie específica de entre 0.7 y 1 .6 m2/g y, preferentemente, en la región de 1 m2/g para la preparación de una medicina propuesta para administración oral. Además de las características precedentes, la invención
20 también comprende otras características que emergerán de la descripción adicional que sigue, que se relaciona a ejemplos para producir medicinas de acuerdo con la invención y de demostrar sus farmacocinéticas, así como a la Figura 1 anexada que ilustra las concentraciones de plasma principales de ácido fenofíbrico, expresadas en µg por ml de plasma, las
25 cuales se obtienen en sujetos saludables respectivamente después de la
administración de una medicina de acuerdo con la invención (20 minutos después de tener un desayuno estándar) en la forma de una cápsula de gelatina con una dosis de 200 mg de fenofibra ( * ), y administración de 3 cápsulas de gelatina de SECALIP® 1 00 (A) bajo las mismas condiciones. Debe entenderse, sin embargo, que estos ejemplos se dan solamente a manera de ilustración del sujeto de la invención y no constituyen de ninguna manera una limitación a la misma. EJ EMPLO 1 : Preparación de una medicina proporcionada en la forma de cápsulas de gelatina que contienen 150 mg de fenofibra Las cápsulas de gelatina se preparan cada una teniendo la siguiente composición cuantitativa y cualitativa: Fenofibra 1 50 mg (área de superficie específica después de la micronización: 0.80-0.85 m2/g) Monohidrato de lactosa 25.9 mg Celulosa microcristalina 1 3.5 mg Povidona 5.2 mg
Almidón de carboximetil sodio 16.8 mg Sulfato de lauril sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 2.2 mg al llevar a cabo el procedimiento en la siguiente manera: - la fenofibra se microniza en un aparato de chorro de aire para obtener un polvo cuyas partículas tienen un tamaño homogéneo del orden de 5 a 10 µm y cuya superficie específica, medida por la técnica de absorción de gas BET convencional (ADSORPTION SURFACE ÁREA AND POROSITY, 1 982, S.J. GREGG and K.S.W. SING, ACADEMIC PRESS), se encuentra entre 0.80 y 0.85 m2/g; este polvo se mezcla con monohidrato de lactosa, povidona, celulosa microcristalina y 2/3 en peso de almidón de carboximetil 5 sodio; - la granulación de la mezcla resultante se lleva a cabo en la presencia de 23% (en peso relativo al peso de esta mezcla) de una solución alcohólica acuosa (agua destilada/etanol, 40/60, v/v) que contiene 0.23 mol/litro de sulfato de lauril sodio; 10 - los granulos así obtenidos se someter a secado por 10 horas a 55°C, y después a clasificación según el tamaño para retener solamente aquellos que tienen un tamaño menor a o igual a 1 50 µm; - el estearato de magnesio y el resto del almidón de carboximetil sodio se agregan a estos granulos y la totalidad se mezcla hasta
15 que se obtenga un polvo homogéneo; y - las cápsulas de gelatina de tamaño No. 1 se llenan de manera que cada una contenga 218.2 mg de este polvo. EJEMPLO 2: Preparación de una medicina proporcionada en la forma de cápsulas de gelatina que contienen 200 mg de fenofibra 20 Las cápsulas de gelatina se preparan cada una teniendo la siguiente composición cuantitativa y cualitativa: Fenofibra 200 mg (área de superficie específica después de la micronización: 1 .38-1 .50 m2/g) 25 Monohidrato de lactosa 50 mg
MMÉ^^-M-ÍMÉ^ Povidona 7 mg
Almidón pregelatinizado 30 mg Sulfato de lauril sodio 6 mg Estearato de magnesio 4.5 mg Sílice coloidal anhidro 1 .5 mg al llevar a cabo el procedimiento de la siguiente manera: - la fenofibra se microniza en un aparato de chorro de aire para obtener un polvo cuyas partículas tienen un tamaño homogéneo del orden de 5 a 1 0 µm y cuya área de superficie específica, medida por absorción de gas BET, se encuentra entre 1 .38 y 1 .50 m2/g) - este polvo se mezcla con monohidrato de lactosa, povidona y almidón pregelatinizado; - la granulación de la mezcla resultante se lleva a cabo en la presencia de 1 7% (en peso relativo al peso de esta mezcla) de una solución alcohólica acuosa (agua destilada/etanol, 60/40, v/v) que contiene 0.38 ml/litro de sulfato de lauril sodio; - los granulos así obtenidos se someten a secador y a clasificación según el tamaño como se describe en el Ejemplo 1 anterior; - estearato de magnesio y sílice coloidal anhidro se agregan a aquellos granulos y la totalidad se mezcla hasta que se obtenga un polvo homogéneo; y - las cápsulas de gelatina de tamaño No. 1 se llenan de manera que cada una contenga 299 mg de este polvo. EJEMPLO 3: Estudio farmacocinético de una medicina de acuerdo con la invención La capacidad de una formulación galénica obtenida de acuerdo con la invención para conferir una "suprabiodisponibilidad" en fenofibra se estableció por un estudio propuesto para comparar el perfil f ; , c *. - nético X u n< ' ?na cX ce rdc • la invención -r - **c " que comprende tal una formulación de gelatina - con aquella de una medicina en base a fenofibra de referencia, en este caso SECALIP® 1 00 que, como se indica arriba, ha reemplazado LIPANTHYL® 100 en el mercado francés desde 1 991 . Para hacer esto, en una prueba de cruce, 1 8 voluntarios saludables, de entre 21 y 31 años de edad, recibieron sucesivamente, oralmente, 1 cápsula de gelatina que contiene 200 mg de fenofibra y se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 2 - de aquí en adelante tratamiento A - y 3 cápsulas de gelatina de SECALIP® 100 como una dosis única - de aquí en adelante tratamiento B -. El orden de tratamientos se aleatorios y un intervalo de 14 días se dejó entre los dos tratamientos para permitir la eliminación total del ácido fenofíbrico que resulta del primer tratamiento. En todos los casos, los tratamientos se administraron 20 minutos después de tener un desayuno estándar. Las muestras de sangre propuestas para valorar los niveles de plasma de ácido fenofíbrico se tomaron antes de la administración de los tratamientos y después 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 1 0, 12, 24, 36, 48, 72, 96 y 120 horas después de esta administración. Después de la centrifugación intermedia, el plasma se separó y almacenó a -20°C hasta que los análisis de ácido fenofíbrico se llevaron a cabo, tales análisis se llevaron a cabo mediante cromatografía líquida de alto desempeño. Para todos los sujetos, los siguientes parámetros farmacocinéticos se determinaron para cada uno de los tratamientos: la concentración de plasma máxima de ácido fenofíbrico observada en el pico de concentración (Cmax), - el tiempo de aparición de este pico de concentración (Tmax), - el área bajo la curva para las concentraciones de plasma de ácido fenofíbrico como una función de tiempo (AUC0-t), y - el área bajo la curva para las concentraciones de plasma de ácido
10 fenofíbrico como una función de tiempo extrapolado para afinidad
La Tabla 1 de abajo presenta los valores promedio + desviación estándar de los parámetros farmacocinéticos así obtenidos. TABLA 1 15
20
La Figura 1 ilustra, además, los valores promedio de las concentraciones de plasma de ácido fenofíbrico, expresadas en µg por ml de plasma, que se obtienen durante las 120 horas después de la administración del tratamiento A ( * ) y la administración del tratamiento B
25 (A).
iMHMikaitÉH Los resultados presentados en la Tabla 1 como en la Figura 1 muestran que, en el caso del tratamiento A' - por un lado, la cantidad de fenofibra absorbida es mucho más elevada ya que no solamente es la concentración de plasma máxima de ácido fenofíbrico en el pico de concentración (Cmax) en promedio más de dos veces tan elevada (2.4 veces en vista de la Tabla 1 y 2.16 veces en vista de la Figura 1 ) como aquella obtenida con el tratamiento B, sino que además, los valores promedios de las áreas bajo la curva para las concentraciones de plasma de ácido fenofíbrico como una función de tiempo (AUC0-t y AUC0-a) son significativamente más elevados que aquellos registrados con el tratamiento B, y por el otro lado, la fenofibra se absorbe tan rápidamente ya que, de acuerdo a la Tabla 1 , el pico de concentración se sitúa en promedio una hora antes de la aparición del pico de concentración generado por el tratamiento B, mientras que en la Figura 1 , estos dos picos coinciden durante el tiempo, esto siendo el caso aunque la dosis de fenofibra administrada sea menor a aquella ingerida en el caso del tratamiento B (200 mg en lugar de 3 x 100 mg). Además, ya que se ha mostrado en la literatura que una bioequivalencia cinética existe entre 3 cápsulas de gelatina de
SECALIP®100 - ya que este producto medicinal patentado se ha reemplazado, idénticamente, LIPANTHYL® 1 00 - y 1 cápsula de gelatina de LIPANTHYL® 200 Micronisé, los resultados presentados en la Tabla 1 y Figura 1 significan que una formulación galénica preparada de acuerdo con la invención y que comprende 200 mg de fenofibra es capaz de asegurar una absorción intestinal de este origen activo que es más completo y más rápido que una cápsula de gelatina de LIPANTHYL® 200 Micronisé - que es la medicina en base a fenofibra que muestra hasta ahora la mejor proporción de efecto/dosis - y que permite ia administración de dosis diarias de fenofibra de menos de 200 mg para obtener el mismo beneficio terapéutico. Tal formulación galénica permite así la preparación de medicinas capaces de reducir los riesgos de efectos colaterales y de mejorar la comodidad de los pacientes y sumisión con un tratamiento a largo plazo con fenofibra. Como es evidente a partir de lo anterior, la invención no se limita del todo a sus modalidades, implementaciones y aplicaciones que se han descrito apenas de manera explícita, incluye por el contrario todas las variantes de la misma que pueden ocurrir para un especialista en este campo, sin apartarse de la estructura o el alcance de la presente invención.