CN112121025B - 一种单硝酸异山梨酯缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片剂及其制备方法，所述片剂由单硝酸异山梨酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂、润滑剂以及滑石粉制成；其中

Description

一种单硝酸异山梨酯缓释片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片剂及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯，又称5-单硝酸异山梨酯，为长效硝酸酯类抗心绞痛和冠心病治疗药物，主要的药理作用是舒张血管平滑肌，扩张动脉和静脉血管，并以扩张静脉血管的作用为主。单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢产物，口服吸收迅速完全，无肝脏首过代谢效应，这就减少了个体内和个体间的血药浓度的差异，使得药物临床作用可以预见和重现。单硝酸异山梨酯的消除半衰期约为5小时，可用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗等，是目前防治心绞痛最好的药物之一。
目前，单硝酸异山梨酯临床使用剂型有普通片剂、缓释制剂和注射剂。普通单硝酸异山梨酯片剂或胶囊制剂，由于给药次数频繁(需日服2～3次)、血药浓度波动较大，在深夜或凌晨时机体血药浓度降至最低水平时，易发生心绞痛，且频繁给药易产生耐药性。而单硝酸异山梨酯缓释制剂在服药期间，每日给药一次，减小了服药次数，基本无耐药性的发生；同时单硝酸异山梨酯缓释制剂具有的独特药物释放系统，符合心血管事件发生的昼夜节律，不仅快速起效且能长效保护，从而大大降低了患者夜间心绞痛的发生概率，提高了患者依从性。对于需要长期用药的冠心病和心绞痛这类慢性疾病，安全有效的单硝酸异山梨酯缓释片是较好的用药选择。
单硝酸异山梨酯属于BCS分类中的I类，属于高溶解性和高渗透性药物，在开发单硝酸异山梨酯缓释制剂的过程中会存在各种问题，开发难度比较大。
原研参比制剂以微晶蜡作为缓释材料制备骨架片，片芯包含微晶蜡、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸铝钠等多种辅料。但微晶蜡和硅酸铝钠等辅料在市场上都少见，限制了其应用。
除原研参比制剂外，其余厂家以氢化植物油、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡等其它蜡质缓释材料制备骨架片。但经过试验发现，蜡质类材料因为熔点低，在压片过程中容易发生软化的问题。压片时若转速稍高，产热量大，更易发生该问题。
发明内容
本发明一个方面提供了一种单硝酸异山梨酯缓释片剂，所述片剂包括单硝酸异山梨酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂、润滑剂以及滑石粉；其中，
类型 用量，质量份计
单硝酸异山梨酯 15-20
溶蚀性骨架材料 60-65
粘合剂 8-11
润滑剂 0.5-1.5
滑石粉 5-20
在本发明的技术方案中，溶蚀性骨架材料选自巴西棕榈蜡、微晶蜡、氢化植物油、石蜡、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合物；其中氢化植物油包括氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棕榈油、氢化霍霍巴油。
在本发明的技术方案中，粘合剂选自羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶剂、淀粉浆、聚乙烯醇中的一种或多种的组合。
在本发明的技术方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇。
在本发明的技术方案中，溶蚀性骨架材料与滑石粉的比例为1:0.08-1:0.3。
在本发明的技术方案中，单硝酸异山梨酯缓释片剂通过以下步骤制得：
1)称取处方量的单硝酸异山梨酯，粉碎过筛；
2)加入溶蚀性骨架材料、粘合剂、滑石粉，预混合，加入95％乙醇制粒，干燥，整粒；
3)加入润滑剂，混合，压片。
本发明另一方面提供了单硝酸异山梨酯缓释片剂的制备方法，其包括以下步骤：
1)称取处方量的单硝酸异山梨酯，粉碎过筛；
2)加入溶蚀性骨架材料、粘合剂、滑石粉，预混合，加入95％乙醇制粒，干燥，整粒；
3)加入润滑剂，混合，压片。
有益效果
本发明意外地发现滑石粉可以消除蜡质材料压片时的软化问题，通过加入滑石粉的方法，减轻蜡质骨架片的软化问题，制得的片硬度高，外观好。释放效果与RLD相当。
具体实施方式
实施例1。
Figure BDA0002104542990000021
Figure BDA0002104542990000031
制备方法：
1、称取处方量的单硝酸异山梨酯，采用气流喷射筛网过筛；
2、加入巴西棕榈蜡、HPC、滑石粉，混合；
3、加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例2。
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
氢化植物油 200 61.9
HPC 30 9.3
滑石粉 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
处理方法同实施例1。
实施例3。
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
石蜡 200 61.9
HPC 30 9.3
滑石粉 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
处理方法同实施例1。
实施例4。
Figure BDA0002104542990000032
Figure BDA0002104542990000041
处理方法同实施例1。
实施例5。
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
十八醇 200 61.9
HPC 30 9.3
滑石粉 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
处理方法同实施例1。
实施例6。
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
氢化蓖麻油 200 61.9
HPC 30 9.3
滑石粉 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
处理方法同实施例1。
实施例7。
Figure BDA0002104542990000042
Figure BDA0002104542990000051
处理方法同实施例1。
实施例8。
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
巴西棕榈蜡 110 34.1
十八醇 90 27.9
HPC 30 9.3
滑石粉 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100
处理方法同实施例1。
实施例9。
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
巴西棕榈蜡 90 27.9
十八醇 110 34.1
HPC 30 9.3
滑石粉 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
处理方法同实施例1。
实施例10
Figure BDA0002104542990000052
Figure BDA0002104542990000061
处理方法同实施例1。
实施例11
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
巴西棕榈蜡 210 65.0
HPC 30 9.3
滑石粉 20 6.2
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
处理方法同实施例1。
对比实施例1
用量(mg) 用量比例(％)
单硝酸异山梨酯 60 18.6
巴西棕榈蜡 230 65.0
HPC 30 9.3
硬脂酸镁 3 0.9
合计 323 100.0
制备方法：
1、称取处方量的单硝酸异山梨酯，采用气流喷射筛网过筛；
2、加入巴西棕榈蜡、HPC、混合；
3、加入硬脂酸镁，混合，压片。
各处方的片剂硬度检测见下表
压片开始时 压片3h后
对比实施例1 80N 65N
实施例1 94N 88N
实施例2 96N 90N
实施例10 99N 91N
实施例11 91N 87N
各处方的片剂加速1个月后硬度检测见下表
Figure BDA0002104542990000071
各处方的片剂溶出度检测见下表
Figure BDA0002104542990000072
通过实验结果可知，通过添加滑石粉可以大幅提高压片过程中和保存过程中片剂的硬度，且得到的样品的溶出度和原研药厂溶出度比较，拟合度高。

Claims (3)

1.滑石粉用于改善因蜡质材料熔点低而导致压片过程中片剂软化问题的用途；
所述片剂为一种单硝酸异山梨酯缓释片剂，所述单硝酸异山梨酯缓释片剂由单硝酸异山梨酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂、润滑剂以及滑石粉制成；其中，
类型 质量份数 单硝酸异山梨酯 15-20 溶蚀性骨架材料 60-65 粘合剂 8-11 润滑剂 0.5-1.5 滑石粉 5-20
；
溶蚀性骨架材料选自巴西棕榈蜡、微晶蜡、氢化植物油、石蜡、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合物；其中氢化植物油包括氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棕榈油、氢化霍霍巴油；
粘合剂选自羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶液、淀粉浆、聚乙烯醇中的一种或多种的组合；
溶蚀性骨架材料与滑石粉的比例为1:0.08-1:0.3。
2.根据权利要求1所述的用途，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，所述单硝酸异山梨酯缓释片剂通过以下步骤制得：
1)称取处方量的单硝酸异山梨酯，粉碎过筛；
2)加入溶蚀性骨架材料、粘合剂、滑石粉，预混合，加入95％乙醇制粒，干燥，整粒；
3)加入润滑剂，混合，压片。
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