CN100556457C - 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 - Google Patents
含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100556457C CN100556457C CNB2006100444099A CN200610044409A CN100556457C CN 100556457 C CN100556457 C CN 100556457C CN B2006100444099 A CNB2006100444099 A CN B2006100444099A CN 200610044409 A CN200610044409 A CN 200610044409A CN 100556457 C CN100556457 C CN 100556457C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ivabradine
- isosorbide mononitrate
- pharmaceutical composition
- tablet
- nitrate esters
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 16
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 36
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 36
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 36
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 33
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 9
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 6
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 108010016628 ameroid Proteins 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001321 subclavian vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明通过大量的动物实验证实了伊伐布雷定与硝酸酯类药物联合使用在预防和治疗心肌缺血性疾病方面产生了显著的、意想不到的效果。我们通过大量的动物实验发现,硝酸酯类药物与伊伐布雷定联合使用对慢性心肌缺血模型取得了显著的协同作用。硝酸酯类药物和伊伐布雷定在一起制备成的固体制剂,如片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊等是适合临床患者使用的剂型。
Description
技术领域
本发明属于新的西药复方。
背景技术
伊伐布雷定(ivabradine)是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。它是首个纯粹的降心率因子,选择性作用于窦房结,而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。本品是首个选择性特异性If抑制剂。
伊伐布雷定在降低心率方面显示出疗效和显著的剂量依赖性,这反映出心率-收缩压乘积的降低导致了心肌耗氧量的减少。4项纳入3222例慢性稳定型心绞痛患者的双盲对照的临床研究采用标准运动耐受测试评估了本品的抗心绞痛和抗缺血疗效。5和7.5mg本品一日2次用药显著降低了心绞痛的发作,24小时内一日2次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者(713例)中,心率持久降低,停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。
硝酸酯类药物是用于治疗心肌缺血性疾病疗效最为确切的药物,它包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、戊四硝酯等。此类药物现在仍然是临床上最为常用的治疗心肌缺血性疾病的药物。单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药物的典型代表,它是硝酸异山梨酯的代谢产物之一。其特点是无肝脏首过效应,经胃肠道吸收完全而迅速,生物利用度几乎达100%。适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛的发作,也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的治疗。
发明内容
本发明通过大量的动物实验证实了伊伐布雷定与硝酸酯类药物联合使用在预防和治疗心肌缺血性疾病方面产生了显著的、意想不到的效果。我们通过大量的动物实验发现,硝酸酯类药物与伊伐布雷定联合使用对慢性心肌缺血模型取得了显著的协同作用。
我们根据各种硝酸酯类药物和伊伐布雷定的理化性质特点,从众多的辅料中选择了淀粉、L-HPC(低取代羟丙基纤维素)、硬脂酸镁、HPMC-4M(羟丙基甲基纤维素-4M)、HPMC-15M(羟丙基甲基纤维素-15M)、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫胶化淀粉或乙基纤维素中的一种或多种,将硝酸酯类药物和伊伐布雷定在一起制备成固体制剂,如片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊等。
具体实施方式
实施例1
单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用实验目的:
观察单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用。
实验方法:
取雄性SD大鼠50只,随机分为5组,每组10只:
1.正常对照组:50μL/(kg·d)生理盐水皮下注射7d,同时给予生理盐水10mL/(kg·d)灌胃21d。
2.模型组:皮下注射异丙肾上腺素5mg/(kg·d),制成慢性心肌缺血模型,连续7d;同时给予生理盐水10mL/(kg·d)灌胃,连续21d。
3.单硝酸异山梨酯组:造模同前,同时给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)灌胃,连续21d。
4.伊伐布雷定组:造模同前,同时给予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃,连续21d。
5.联合用药组:造模同前,同时给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃,连续21d。
各组大鼠在灌胃21天后,锁骨下静脉取血2ml,3000r/min离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测血清中乳酸脱氢酶(LDH)和激酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性。
实验结果:
单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定分别单独使用能够明显减少异丙肾上腺素心肌损伤大鼠心肌坏死程度,降低血清CK-MB和乳酸脱氢酶(LDH)活性。单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定联合使用在降低血清CK和乳酸脱氢酶(LDH)活性方面取得了显著的协同性作用。
具体实验结果见表1。
表1.单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用
*与模型组比较,P<0.05,**与模型组比较,P<0.01.
※与单硝酸异山梨酯组相比较,P<0.05,※※与单硝酸异山梨酯组相比较,P<0.01.
★★与伊伐布雷定组相比较,P<0.01.
实施例1中所用的单硝酸异山梨酯用硝酸异山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替后,仍然能够取得理想的效果,均能够与伊伐布雷定取得显著的协同性作用。
实施例2
单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对小型猪慢性心肌缺血的保护作用
实验目的:
观察单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用对小型猪慢性心肌缺血的保护作用。
实验方法:
取40只左右中华实验小型猪,开胸将Ameroid慢性缩窄环置于左冠状动脉前降支的近端,5周后行冠状动脉造影,显示前降支均见明显的狭窄,选择狭窄程度为85%~100%的小型猪,耳大静脉取血,根据试剂盒说明书所述方法检测血中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性,根据LDH和CK-MB的血浆水平之和将小型猪随机分为模型组、单硝酸异山梨酯组、伊伐布雷定组和联合用药组,每组8只。另取8只小型猪只行开胸手术,不放Ameroid慢性缩窄环,作为假手术组对照。
1.假手术组:给予生理盐水2mL/(kg·d)灌胃5周。
2.模型组:给予生理盐水2mL/(kg·d)灌胃5周。
3.单硝酸异山梨酯组:给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)灌胃5周。
4.伊伐布雷定组:给予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃,连续21d。
5.联合用药组:同时给予单硝酸异山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃5周。
各组小型猪在灌胃5周后,耳大静脉取血2ml,3000r/min离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测血清中乳酸脱氢酶(LDH)和激酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性。
实验结果:
单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定分别单独使用能够明显缓解左冠状动脉前降支狭窄所致小型猪慢性心肌缺血,降低血清CK-MB和LDH活性。单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定联合使用在降低血清CK和LDH活性方面取得了显著的协同性作用。具体实验结果见表2。
表2.单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定对小型猪慢性心肌缺血的保护作用
*与模型组比较,P<0.05,**与模型组比较,P<0.01.
※与单硝酸异山梨酯组相比较,P<0.05,※※与单硝酸异山梨酯组相比较,P<0.01.
★★与伊伐布雷定组相比较,P<0.01.
实施例2中所用的单硝酸异山梨酯用硝酸异山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替后,仍然能够取得理想的效果,均能够与伊伐布雷定取得显著的协同性作用。
实施例3
单硝酸异山梨酯伊伐布雷定片
单硝酸异山梨酯 15g
伊伐布雷定 5g
淀粉 50g
L--HPC 20g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1g
制备工艺:
将处方中的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、淀粉和L-HPC分别过100目筛,混匀、加10%淀粉浆适量制粒,50℃以下烘干,18目筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例4
单硝酸异山梨酯伊伐布雷定缓释片
伊伐布雷定 10g
单硝酸异山梨酯 15g
HPMC--4M 20g
HPMC--15M 30g
微晶纤维素 20g
PVP 8g
微粉硅胶 35g
8%PVPk30无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制备工艺:
将处方中的伊伐布雷定、单硝酸异山梨酯、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛,混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒,烘干,整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例5
硝酸异山梨酯伊伐布雷定缓释片
处方A
硝酸异山梨酯 10g
淀粉 60g
羧甲基淀粉钠 30g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1g
处方B
伊伐布雷定 20g
十八醇 15g
单硬脂酸甘油酯 15g
微晶纤维素 40g
8%PVPk30无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制备工艺:
将处方A中的硝酸异山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛,混匀、加10%淀粉浆适量制粒,50℃以下烘干,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀;将处方B中的伊伐布雷定、十八醇、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素分别过100目筛,混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒,烘干,整粒,加入硬脂酸镁混匀,压制双层片即得。
本实施例中的十八醇和单硬脂酸甘油酯可以分别被十六醇和山榆酸甘油酯代替,而能够达到同样理想的效果。
实施例6
单硝酸异山梨酯伊伐布雷定片
单硝酸异山梨酯 15g
伊伐布雷定 3g
乳糖 40g
微晶纤维素 10g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8g
10%淀粉浆 适量
滑石粉 1g
制备工艺:
将处方中的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛,混匀、加10%淀粉浆适量制粒,60℃以下烘干,18目筛整粒,加入处方量的滑石粉混匀,压片即得。
实施例7
单硝酸异山梨酯伊伐布雷定缓释胶囊
处方A
单硝酸异山梨酯 30g
微晶纤维素 80g
豫胶化淀粉 10g
10%淀粉浆 适量
处方B
伊伐布雷定 3g
乙基纤维素 15g
单硬脂酸甘油酯 20g
微晶纤维素 30g
PVP 5g
8%PVPk30无水乙醇溶液 适量
制备工艺:
将处方A中的单硝酸异山梨酯和微晶纤维素、豫胶化淀粉分别过100目筛,混匀、加10%淀粉浆适量制粒,50℃以下烘干,18目筛整粒,将处方B中的伊伐布雷定、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、PVP分别过100目筛,混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒,烘干,整粒。将处方A和处方B按重量比1∶1进行胶囊填充即可。
实施例8
硝酸异山梨酯伊伐布雷定胶囊
硝酸异山梨酯 15g
伊伐布雷定 3g
乳糖 30g
微晶纤维素 10g
羧甲基淀粉钠 10g
10%淀粉浆 适量
制备工艺:
将处方中的硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠分别过100目筛,混匀、加10%淀粉浆适量制粒,55℃以下烘干,18目筛整粒,胶囊充填即可。
实施例9
硝酸异山梨酯伊伐布雷定片
硝酸异山梨酯 5g
伊伐布雷定 15g
微晶纤维素 50g
L--HPC 20g
10%淀粉浆 适量
滑石粉 1g
制备工艺:
将处方中的硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、微晶纤维素和L-HPC分别过100目筛,混匀、加10%淀粉浆适量制粒,50℃以下烘干,18筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例10
戊四硝酯伊伐布雷定缓释片
伊伐布雷定 10g
戊四硝酯 15g
HPMC--15M 50g
微晶纤维素 30g
PVP 8g
微粉硅胶 35g
8%PVPk30水溶液 适量
硬脂酸镁 2g
制备工艺:
将处方中的伊伐布雷定、戊四硝酯、HPMC--15M、微晶纤维素、PVP、微粉硅胶分别过100目筛,混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒,烘干,整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片即得。
实施例11
硝酸甘油伊伐布雷定缓释胶囊
处方A
硝酸甘油溶液 30g
微晶纤维素 50g
水溶性淀粉 20g
20%淀粉浆 适量
处方B
伊伐布雷定 3g
乙基纤维素 15g
单硬脂酸甘油酯 20g
羧甲基淀粉钠 30g
PVP 5g
8%PVPk30无水乙醇溶液 适量
制备工艺:
将处方A中的微晶纤维素、水溶性淀粉分别过100目筛,混匀、加入处方量的硝酸甘油溶液,再加20%淀粉浆适量制粒,50℃以下烘干,18目筛整粒,将处方B中的伊伐布雷定、乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、羧甲基淀粉钠、PVP分别过100目筛,混匀、加8%PVPk30无水乙醇溶液适量制粒,烘干,整粒。将处方A和处方B按重量比1∶1进行胶囊填充即可。
实施例12
戊四硝酯伊伐布雷定分散片
戊四硝酯 5g
伊伐布雷定 30g
羧甲基淀粉钠 56g
交联聚乙烯吡咯烷酮 56g
7%PVPK30无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1g
制备工艺:戊四硝酯和伊伐布雷定过160目筛,羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛,分别按处方量称取,混合均匀,加入7%PVPK30无水乙醇溶液适量制粒,干燥后加入处方量润滑剂硬脂酸镁混匀,压片即得。
Claims (4)
1、一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物,其特征在于它含有单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定。
2、如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于它是口服固体制剂。
3、如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于所述口服固体制剂是片剂、胶囊、分散片、缓释片或缓释胶囊。
4、如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于它含有以下辅料的一种或多种:淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫胶化淀粉、乙基纤维素。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100444099A CN100556457C (zh) | 2006-03-02 | 2006-03-02 | 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100444099A CN100556457C (zh) | 2006-03-02 | 2006-03-02 | 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101028518A CN101028518A (zh) | 2007-09-05 |
CN100556457C true CN100556457C (zh) | 2009-11-04 |
Family
ID=38714181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2006100444099A Expired - Fee Related CN100556457C (zh) | 2006-03-02 | 2006-03-02 | 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100556457C (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101564394B (zh) * | 2008-04-21 | 2010-12-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有伊伐布雷定和曲美他嗪的药物组合物 |
WO2010128525A2 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
CA2800442C (en) * | 2010-06-14 | 2018-05-22 | Ratiopharm Gmbh | Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release |
CN106176761B (zh) * | 2015-05-06 | 2020-07-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种包含单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的组合物的用途 |
-
2006
- 2006-03-02 CN CNB2006100444099A patent/CN100556457C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
药剂学. 毕殿洲,288,314,316-321,人民卫生出版社. 2000 * |
药剂学. 毕殿洲,288,314,316-321,人民卫生出版社. 2000 药物化学. 仉文升,290-291,高等教育出版社. 1999 * |
药物化学. 仉文升,290-291,高等教育出版社. 1999 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101028518A (zh) | 2007-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2436523T3 (es) | Formas de dosificación terapéutica | |
CN103860504A (zh) | 一种替卡格雷的缓控释制剂 | |
CN100556457C (zh) | 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 | |
CN112121025B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片剂及其制备方法 | |
CN100522169C (zh) | 盐酸雷诺嗪缓释制剂及其制备方法 | |
CN101862302B (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂 | |
CN101757019B (zh) | 用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 | |
CN101756993B (zh) | 用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 | |
CN101564394B (zh) | 含有伊伐布雷定和曲美他嗪的药物组合物 | |
CN101433538B (zh) | 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物 | |
CN100490808C (zh) | 一种格列喹酮的缓释制剂 | |
CN101897709A (zh) | 含有小剂量叶酸和阿司匹林的药物组合物及其用途 | |
CN101637442A (zh) | 一种雷诺嗪口服缓释制剂及其制备方法 | |
CN115518066A (zh) | 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用 | |
CN103006651B (zh) | 一种含奥美沙坦酯和氨氯地平的片剂及其制备方法 | |
CN101181259B (zh) | 硝酸异山梨酯缓释剂及其制备方法 | |
CN101317842A (zh) | 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途 | |
CN100496606C (zh) | 含有硝酸酯类药物和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物制剂 | |
CN101785781B (zh) | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和黑木耳多糖的药物组合物及其应用 | |
CN101543481B (zh) | 一种双层灯盏花素缓释片及制备方法 | |
CN102335178A (zh) | 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法 | |
CN101947210B (zh) | 苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂 | |
CN1977909A (zh) | 山楂叶总黄酮缓释片及其制备方法 | |
CN101773482A (zh) | 一种三段式脉冲释药控释片及其制备方法 | |
CN103656609A (zh) | 群多普利分散体药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091104 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |