CN106176761B - 一种包含单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的组合物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及以单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定为药物活性成分的药物组合物在制备治疗舒张性心力衰竭药物中的应用。本发明通过大量的药理学实验证实，单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定能够显著改善舒张性心力衰竭患者的心脏舒张功能，在治疗舒张性心力衰竭方面具有显著的协同作用。本发明药物组合物治疗舒张性心力衰竭时疗效确切、毒副作用小，具有很好的医学应用前景。

Description

一种包含单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的组合物的用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种包含单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的组合物的用途，具体涉及包含单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的组合物用于制备治疗舒张性心力衰竭药物中的用途。

背景技术

传统心力衰竭的概念是心脏收缩功能减退，不能有效排出静脉回流的血液，导致静脉系统淤血，外周组织缺血。从传统的心力衰竭概念中分出舒张性心力衰竭(diastolicheart failure，DHF)是最近20年来心力衰竭研究的一大进步。舒张性心力衰竭这一概念由Kessle 在1988年首先提出，用来描述一种具有心力衰竭的症状和体征而左室射血分数(LVEF)正常，以舒张功能异常为特征的临床综合征。DHF占临床HF患者的一半以上，相比收缩性心力衰竭(SHF)患者，DHF患者年龄更大，女性更多见，多患有高血压、糖尿病或心房颤动等疾病。Framingham研究显示随着年龄的增加，左心室壁厚度进行性增加，女性及患有糖尿病与左心室壁厚度增加更为相关。

DHF因其高发病率、较高的死亡率和医疗负担，已成为一个不容忽视的重要的公共健康问题。DHF的治疗主要是经验性治疗，新近指南推荐的治疗方案也多为C级证据，包括:(1)控制高血压；(2)控制心房颤动患者的心室率；(3)利尿药控制肺充血及外周性水肿。目前尚无循证依据证明有对DHF特别有效的治疗方案。

伊伐布雷定适用于一些禁用或对β阻断剂耐受性很差、窦性心律正常的患有慢性稳定型心绞痛的患者，是临床首个特异性心脏起搏电流(If)具有选择性抑制作用的药物。伊伐布雷定的作用机制决定了其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室性心动过速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心肌工作细胞和传导细胞的不应期和传导功能；对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点。其独特的生物学效应为其在心血管疾病中的应用奠定了基础。

单硝酸异山梨酯是新一代抗心绞痛药物，用于血管扩张和缓解、预防心绞痛，也用于充血性心力衰竭。实验证明，其与硝酸甘油有类似的扩张血管和平滑肌的作用，但效果比硝酸甘油显著，且持续时间长，能明显的增加冠脉流量，降低血压。单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，经胃肠道吸收完全而迅速，生物利用度几乎达100％，因此具有疗效快、持续时间长、副作用小等优点。

现有技术中有关单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定联合用药用于疾病治疗方面的报道较少。中国专利CN100556457C公开了含有单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的药物组合物用于心肌缺血的治疗。

经检索，目前在治疗舒张性心力衰竭的临床药物方面尚无以单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定为活性成分的药物组合物用于舒张性心力衰竭治疗的临床报道。

发明内容

针对现有舒张性心力衰竭治疗过程中缺乏有效的治疗药物，且现有的治疗药物毒副作用大的缺陷，本发明提供一种安全有效的治疗舒张性心力衰竭药物，进一步增加舒张性心力衰竭患者的临床用药选择，该药物组合物以单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定为药物活性成分，其对于舒张性心力衰竭的治疗效果好、毒副作用小，有很好的临床应用前景。

本发明人长期致力于心血管疾病治疗药物的开发，在前期研究发现单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定组合能够治疗心肌缺血的基础上，进行了大量的深入研究，研究中意外发现单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定联合应用在治疗舒张性心力衰竭方面具有很好的治疗效果，两药联用呈现显著的协同治疗作用。本发明药效部分实施例1表明含有单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的药物组合物对新西兰兔舒张性心力衰竭模型具有显著的治疗作用，其能够显著改善舒张性心力衰竭新西兰兔的心脏舒张功能，改善舒张性心力衰竭新西兰兔的血流动力学指标，改善心肌肥厚程度。本发明药效部分实施例2表明含有单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的药物组合物对腹主动脉缩窄法建立的舒张性心力衰竭大鼠模型具有显著的治疗作用，能够显著改善舒张性心力衰竭大鼠的心脏舒张功能。本发明药物组合物治疗舒张性心力衰竭的效果不仅显著优于两种药物单独使用时的效果，更优于两者效果的加和。两种药物联合使用可以明显减少各自用量，减少不良反应发生。

基于此，本发明提供上述药物组合物的医药用途，即该药物组合物用于制备治疗舒张性心力衰竭药物中的用途。本发明的药物组合物在临床上可用于治疗舒张性心力衰竭。，该药物组合物的药物活性成分由单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定组成。发明人通过大量药理实验发现，该药物组合物中单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定可以起到治疗舒张性心力衰竭的协同治疗效果。根据药物组合物的治疗舒张性心力衰竭的效果和协同作用的强弱，本发明药物组合物中单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定的重量比优选为1：0.006-50，进一步优选为1：0.01-1。

本发明还提供了含有上述药物组合物的药物制剂，本发明药物组合物可以根据需要制备成合适的药物制剂用于舒张性心力衰竭的治疗。一次性服用两种药物相对于分次服用两种药物来说具有方便的特点。因此发明人考虑到患者用药方便的需要，根据活性成分伊伐布雷定与单硝酸异山梨酯的性质，发明人将本发明的药物组合物制备成固体药物制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等。其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、崩解片、分散片、舌下片、口含片、缓释片等。本发明采用固体药物制剂具有携带、使用方便，给药途径简单易行的优点，易于为患者接受。

本发明的药物组合物可以按照通常的制剂技术配制，可以使用常规药用辅料制备。常规药用辅料选自赋形剂、润滑剂、粘合剂、乳化剂、崩解剂、稳定剂和矫味剂中的一种或多种。所述的赋形剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶和葡聚糖中的一种或多种，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等中的一种或多种，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，所述的乳化剂选自膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝和十二烷基硫酸钠中的一种或多种，所述的稳定剂选自对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸和脱氢乙酸中的一种或多种，所述的矫味剂选自蔗糖、香料、阿斯巴甜和环糊精中的一种或多种。

发明人结合现在心力衰竭患者的需求将本发明的药物组合物制备成缓释片，它能够高效、安全的改善舒张性心力衰竭患者的心脏舒张功能，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。本发明中的缓释片剂以纤维素衍生物或乙烯基聚合物为缓释基质，这些缓释基质可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂其中的一种或几种的混合。

上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本发明治疗舒张性心力衰竭的药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对大鼠舒张性心力衰竭的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对大鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

与现有技术相比，本发明药物组合物在治疗舒张性心力衰竭方面具有如下突出的优势：

(1)与单独给药单硝酸异山梨酯或伊伐布雷定相比，本发明含有单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的药物组合物对舒张性心力衰竭模型治疗效果更好，并且两种药物活性成分在改善舒张性心力衰竭模型的心脏舒张功能方面体现出很好的协同增效作用。

(2)本发明药物组合物含有伊伐布雷定和单硝酸异山梨酯，二者联合用药在具有协同作用的同时，可以显著降低二者用量，从而显著降低患者用药时的毒副作用，减少不良反应发生。

(3)本发明药物组合物以固定组合的形式治疗舒张性心力衰竭，与同时服用单药相比服用更佳方便，提高了患者的顺应性和依从性，一定程度上增强了对疾病的治疗效果。

具体实施方式

以下通过具体实施方法进一步描述本发明，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内，对本发明技术特征的替换和/或组合，对本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明之中。

第一部分本发明药物组合物制剂及其制备方法

实施例1本发明药物组合物普通片剂

制备工艺：称取处方量的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60 ℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例2本发明药物组合物胶囊剂

制备工艺：将单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。

实施例3本发明药物组合物双层片剂

单硝酸异山梨酯颗粒制备工艺：单硝酸异山梨酯过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的单硝酸异山梨酯和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

伊伐布雷定颗粒制备工艺：伊伐布雷定过100筛，预胶化淀粉、甘露醇过80目筛，称取处方量的伊伐布雷定、预胶化淀粉、甘露醇混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。将上述制备的单硝酸异山梨酯颗粒和伊伐布雷定颗粒组分采用双层压片机冲压即得双层片。

实施例4本发明药物组合物分散片

制备工艺：将处方量的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定过100目筛，羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素过80目筛，混匀后加入适量10％淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁后压片即可。

实施例5本发明药物组合物颗粒剂

制备工艺：称取处方量的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例6本发明药物组合物崩解片

制备工艺：按处方量称取单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％醇溶液为粘合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例7本发明药物组合物缓释片

制备工艺：将处方量的单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、羟丙甲基纤维素、乳糖混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮制粒，在40℃-80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶，混匀，异型冲压片即可。

实施例8本发明药物组合物胶囊剂

制备工艺：将单硝酸异山梨酯、伊伐布雷定、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。

第二部分药效学实施例部分

实施例1组合物对高脂饲料喂养新西兰兔舒张性心力衰竭模型的作用

1、新西兰兔舒张性心力衰竭模型的建立：

健康雌性新西兰兔90只，体重在1.6kg～2.6kg。常规适应性饲养1周，按体重进行排序，用随机数字表随机分组。采用混合高脂饲料喂养新西兰兔建立舒张性心力衰竭模型的方法造模。造模组在适应性饲养后加用高脂饲料喂养，高脂饲料由90％的标准饲料加10％的脂肪组成，脂肪的成分是1/3的猪油和2/3的玉米油，自由饮水。正常对照组用标准饲料喂养，自由饮水，不给其他处理。饲养12周。

2、实验分组与给药终浓度如下：

正常对照组：灌胃给予等体积的生理盐水

模型对照组：灌胃给予等体积的生理盐水

单硝低组：灌胃给予0.1mg/kg单硝酸异山梨酯

单硝高组：灌胃给予15mg/kg单硝酸异山梨酯

伊伐低组：灌胃给予0.1mg/kg伊伐布雷定

伊伐高组：灌胃给予5mg/kg伊伐布雷定

组合物A组：灌胃给予15mg/kg单硝酸异山梨酯+0.1mg/kg伊伐布雷定

组合物B组：灌胃给予15mg/kg单硝酸异山梨酯+5mg/kg伊伐布雷定

组合物C组：灌胃给予0.1mg/kg单硝酸异山梨酯+5mg/kg伊伐布雷定

3、观察指标：

1.血流动力学测定：在造模的12周时，用3％戊巴比妥钠按30mg/kg麻醉。连接Ⅱ导联心电图，分离右侧颈总动脉，用5F微型心导管经右颈总动脉送至左室，用日本光电公司的RW-6000八导生理仪检测主动脉收缩压(SBP)和舒张压(DBP)、左室收缩压(LVSP) 和舒张末压(LVEDP)、左室压力最大上升和下降速率(LV±dp/dtmax)。并用WEiSS公式计算左室松弛时间常数T(与LV-dp/dtmax相对应的左室舒张压除以LV-dp/dtmax)。

2.左心室重量与体重之比:开胸取出心脏，保留左室及室间隔，用滤纸吸干称重(LVW)，并利用左心室重量与体重之比(LVW/BW)定量心肌肥厚程度。

4、数据处理：

数据用均数±标准差

表示，数据分析运用SPSS15.0统计软件分析。两组间差异的显著性分析用双侧t检验。

表1组合物对舒张性心力衰竭新西兰兔心脏舒张功能的影响

与正常对照组相比，^￥p＜0.05，^￥￥p＜0.01；与模型对照组相比，^★p＜0.05，^★★p＜0.01；

与单硝低组相比，^●p＜0.05，^●●p＜0.01；与单硝高组相比，^#p＜0.05，^##p＜0.01；

与伊伐低组相比，^◆p＜0.05，^◆◆p＜0.01，与伊伐高组相比，^$p＜0.05，^$$p＜0.01。

通过上述表1的结果可以看出：(1)造模后的新西兰兔左心室舒张功能指标舒张末压上升、左室压力最大下降速率下降、左室松弛时间常数延长，并且与正常对照组比较有明显差别，显示舒张功能衰竭，证明造模成功。运用高脂饲料喂养的方法建立DHF的动物模型成功。

(2)与单硝酸异山梨酯单药或伊伐布雷定单药相比，组合物组的血流动力学指标及心肌肥厚程度有改善更显著，组合物组对舒张压、舒张末压、左室压力最大下降速率、左室松弛时间常数、左心室重量与体重之比等方面的改善效果更好，差异具有统计学意义 (P<0.01)。这表明单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定组合物组能够对舒张性心力衰竭新西兰兔具有显著的治疗作用，两药联用具有协同增效作用。

实施例2组合物对腹主动脉缩窄法建立大鼠舒张性心力衰竭模型的作用

1、大鼠舒张性心力衰竭模型的建立：

健康Wistar大鼠50只，(200±20)g，雌雄各半。常规适应性饲养1周，按体重进行排序，用随机数字表随机分组。参照文献方法，采用腹主动脉缩窄法制作慢性心衰大鼠模型，将腹主动脉缩窄手术后4周，将模型大鼠随机分为4组，每组10只，别为模型对照组，单硝酸异山梨酯组、伊伐布雷定低组、组合物组，连续给药4周，造模时另取同源Wistar大鼠作为假手术组，10只。该组只开腹游离腹主动脉，但不缩窄，其他操作与手术组完全相同。4周后，灌胃給予等体积的生理盐水，连续给4周。

2、实验分组与给药终浓度如下：

假手术组：灌胃给予等体积的生理盐水

模型对照组：灌胃给予等体积的生理盐水

单硝酸异山梨酯组：灌胃给予4mg/kg单硝酸异山梨酯

伊伐布雷定低组：灌胃给予1mg/kg伊伐布雷定

组合物组：灌胃给予4mg/kg单硝酸异山梨酯+1mg/kg伊伐布雷定

3、观察指标：

血流动力学测定：以3％戊巴比妥钠0.003mL·g^-1腹腔注射麻醉大鼠，分离出右颈总动脉，用连有十六导生理记录仪的超微型心导管经右颈总动脉插至左心室内，测得左室内压最大上升及下降速率(±dp/dtmax)，左室松弛时间常数(T)，左心室舒张末期内压(LVEDP)，左心室收缩压(LVSP)。

4、数据处理：

数据用均数±标准差

表示，数据分析运用SPSS15.0统计软件分析。两组间差异的显著性分析用双侧t检验。

表2组合物对舒张性心力衰竭大鼠心脏舒张功能的影响

与假手术组相比，^￥p＜0.05,^￥￥p＜0.01；与模型对照组相比，^★p＜0.05,^★★p＜0.01；

与单硝酸异山梨酯组相比，^#p＜0.05,^##p＜0.01；与伊布雷定伐组相比，^$p＜0.05，^$$p＜0.01。

通过上述表2的结果可以看出：

(1)模型对照组与假手术组相比较，血流动力学指标有显著变化，收缩功能指标左室收缩压，左室压力最大上升速率无显著变化，而舒张功能指标舒张末压显著升高，左室压力最大下降速率显著降低，左室松弛时间常数显著延长。

(2)与单硝酸异山梨酯单药或伊伐布雷定单药相比，组合物组的血流动力学指标有改善更显著，组合物组对舒张末压、左室压力最大下降速率、左室松弛时间常数等方面的改善效果更好，差异具有统计学意义(P<0.01)。这表明单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定组合物组对舒张性心力衰竭大鼠具有显著的治疗作用，两药联用具有协同增效作用。

综上，单硝酸异山梨酯与伊伐布雷定联用，与单药相比，具有显著的协同增效作用，能够显著改善舒张性心力衰竭患者的心脏舒张功能，对于舒张性心力衰竭具有显著的治疗作用。这在临床应用上具有十分重要的意义。

Claims (4)

1.由单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定为活性成分的药物组合物在制备治疗舒张性心力衰竭药物中的用途，特征在于所述药物组合物中单硝酸异山梨酯和伊伐布雷定的重量比为1：0.006、1：50。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物组合物为口服制剂。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述口服制剂为片剂、胶囊剂。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于所述片剂为缓释片。