CN101317842A - 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2－丁基－4－氯－1－[2′－(1H－四唑－5－基)1，1′－联苯基－甲基]咪唑－5－羧酸，1－[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯在制备治疗高血压引起的靶器官损伤的药物中的应用，尤其公开了该化合物在制备治疗高血压引起的左心室肥厚、肾功能损害、主动脉增厚的药物中的应用，从而为高血压病人提供一种治疗靶器官损伤的有效药物和方法。

Description

一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途
技术领域
本发明涉及2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯在制备治疗高血压引起的靶器官损伤的药物中的应用，具体地涉及该化合物及其组合物在制备治疗高血压引起的心、脑、肾或血管损伤的药物中的应用，从而为高血压病人提供一种治疗靶器官损伤的有效药物和方法。
技术背景
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。可分为原发性及继发性两大类，其中绝大部分属于原发性高血压，占总高血压患者的95％以上。随着社会经济的发展、人民生活水平的提高、人类寿命的延长，高血压的发病率呈不断上升的趋势。据估计，目前我国成人高血压患病率为18.8％，全国约有高血压患者1.6亿。在我国的高血压患病人群中，高血压知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，控制率为6.1％，处于较差水平。高血压如果得不到有效的控制和治疗，可以引起冠状动脉硬化，出现冠心病、心绞痛，还可能造成高血压性心脏病、心力衰竭等十分严重的并发症。另外，长期高血压可导致肾功能损害，使患者丧失劳动能力、直至失去生命。最近发表的我国≥40岁17万人群8年随访结果表明，心脑血管病已成为我国的首位死因，而高血压是第一危险因素。高血压及相关疾病所带来的负担是巨大的，据估计我国心脑血管病每年耗费约3000亿元人民币。
药物治疗是目前有效控制高血压的主要疗法。在抗高血压药物治疗领域，传统的降压药物包括如下几种：1)利尿剂：通过排钠利尿，减少体内循环中钠和水的含量，使血容量下降而降低血压。常作为基础药物，用于治疗轻、中度高血压，特别适用于老年人、合并心力衰竭的高血压病患者。利尿剂的副作用主要为低血钾，低血钾可以诱发严重心律失常，还可以妨碍利尿剂的降压作用。2)β受体阻滞剂：通过多种作用途径而产生降压作用，可归纳为以下几个方面：①减少心排出量，机体产生适应性反应，外周血管阻力降低，血压下降；②阻断中枢β受体，减少交感神经纤维的神经传导；③阻断突触前膜β2的兴奋受体，减少NE的释放；④抑制肾素释放；⑤增加ANP和PGI2的舒血管作用；⑥压力感受体的再建等。β受体阻滞剂的不良反应：疲劳，肢体寒冷，肠胃不适，眼睛闪烁及视觉盲点等。3)α1受体阻滞剂：通过选择性作用于突触α1受体，使阻力血管和容量血管都扩张，从而使动脉血压下降。α1受体阻滞剂降压显著，且能降低血胆固醇、甘油三脂，改善胰岛素抵抗，轻度逆转LVH，因对前列腺有抑制作用，故可明显改善前列腺肥大患者的排尿困难。适用于有糖或脂代谢异常、前列腺肥大的患者。该类药物的副作用有头痛、头晕、心悸、无力等，其缺点是可出现周围性水肿和体重增加，并且首次给药时可出现明显的首剂现象，即体位性低血压。4)钙拮抗剂：在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+的内流，从而起到血管平滑肌松弛，血管阻力降低，钙拮抗剂的副作用主要为面部潮红(尤见于短效二氢吡啶类)、头痛、头晕、心悸、便秘和踝部水肿，主要与其过度血管扩张有关，使用时易从小剂量开始以减轻其不良反应。5)ACEI：作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)系统，此类药物与血管紧张素I转化酶结合，抑制血管紧张素II生成，使缓激肽分解减慢，导致血管舒张，血压下降。ACEI较常见的不良反应主要为干咳和血管神经性水肿。若同时服用含钾补充剂或保钾利尿剂则易发生高钾血症。
血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是继ACEI之后的又一作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药物，它作用于RAS系统的终端位置，可强效地阻断血管紧张素II(Ang II)与其受体的结合，从而达到舒张血管、降低血压的作用。1994年，美国Merck公司上市了第一个(AT1)拮抗剂-氯沙坦钾(Losartan)，由于其具有较好的疗效，世界各大医药公司纷纷投身于这一领域，相继上市了缬沙坦(valsartan，Novartis)、厄贝沙坦(irbesartan，SanofiAventis)、坎地沙坦(candesartan，Takeda)、依普沙坦(eprosartan，SmiklaneBeecham)、替米沙坦(telmisartan，Boehringer Ingelheim)、奥美沙坦(olmesartan，Sankyo)等同类产品。沙坦类药物的降压疗效与ACEI、钙拮抗剂等相类似，但ARB类药物耐受性好，副作用少，且无干咳、水肿等ACEI常见的不良反应，是治疗高血压较为安全的药物。由于这类药物特殊的作用机理所带来的确实的疗效，已经成为抗高血压市场的主流治疗药物。
然而，由于抗高血压治疗是长期的、甚至是终身的，这就要求药物具有明确疗效的同时，还必须具有低毒和保护重要靶器官的特性。虽然已有上述众多抗高血压药物，但所有这些药物都还达不到上述要求。因此，有必要继续研发高效低毒、具有保护重要靶器官作用的抗高血压新药。
PCT/CN2006001914描述了一系列咪唑-5-羧酸类衍生物，结构上的特点在于咪唑环上5位为偕二酸酯结构，尤其公开了化合物：2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯，在本文中简称为艾力沙坦，其化学结构如下：
Figure A20071009385200061
研究表明，艾力沙坦在动物体内表现出良好的降血压活性。与其他Ang II受体拮抗剂相比，该化合物具有毒性极低的优点，适合于开发成为更为理想的抗高血压药物。
发明内容
通过研究我们发现：艾力沙坦在降低血压的同时，具有显著的改善高血压引起的靶器官损伤的作用；艾力沙坦几乎无毒，在动物体内可以高剂量应用，具有良好的安全性。艾力沙坦在动物体内的高剂量应用，可以为高血压病人提供一种治疗靶器官损伤的有效药物和方法，在此基础上，得到了本发明。
由此，本发明首先公开了2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯，在制备治疗高血压引起的靶器官损伤的药物中的应用，
Figure A20071009385200071
靶器官损伤是指血压持久升高引起的心、脑、肾、血管等靶器官损害，具体表现为：高压导致的左心室肥厚、扩大、充血性心力衰竭；高血压引起的冠状动脉粥样硬化，导致的心绞痛、心肌梗死、心力衰竭及猝死；长期高血压引起的微动脉瘤、脑动脉血栓；持久血压升高导致的肾动脉粥样硬化、肾硬化，出现的蛋白尿、肾功能损害、肾衰竭等等。在本发明中，艾力沙坦尤其对高血压引起的左心室肥厚、肾功能损害、主动脉增厚具有良好的改善效果。
同时，本发明公开了包含2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯的组合物在制备治疗高血压引起的靶器官损伤的药物中的应用。
如本领域技术人员所公知，可以通过添加药学上可接受的载体的方法，来制备含有艾力沙坦的药物，从而可用于治疗高血压引起的靶器官损伤。艾力沙坦可以与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
可以通过常规的混合、制粒、压片或包囊的方法，将含有艾力沙坦的药物制备成为颗粒剂、片剂、胶囊剂。如果需要，例如所选用的填充剂或崩解剂对水分比较敏感时，还可按照制药实践中常规的方法，选用对水分具有隔离作用的薄膜衣材料进行包衣，或出于获得更好的口感的需要，还可按照制药实践中常规的方法，可以包糖衣层。本领域内技术人员经过简单的处方和工艺筛选，即可得到合理的处方配比和制备方法。
还可以将艾力沙坦制备成液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
在制备含有艾力沙坦的药物的过程中，可通过首先将艾力沙坦分散于药学上可接受的载体中，使药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于载体材料中，以达到与微粉化药物同样的目的，即获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。这类载体被称为增溶载体，常可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，如可以选用以下几类：聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。这几类载体可单独或联合使用，以获得具有良好分散度的药物形式。
在本发明过程中，发现小鼠单次灌胃艾力沙坦的MTD值＞10g/kg；Beagle犬单次口服艾力沙坦的MTD＞2500mg/kg；大鼠320mg/kg/day长期给药、Beagle犬500mg/kg/day长期给药均未见动物体重、耗食量、血液学、血液生化学及病理学异常，表明艾力沙坦高剂量应用具有极高的安全性。因此，在本发明制备含有艾力沙坦的药物的过程中，其单位用量可以是较低的用量，也可以是较高的用量，如20mg～1000mg，具体为20mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg或1000mg。优选地，艾力沙坦的单位用量是较高的量，如单位用量为100mg，200mg，300mg，400mg、500mg或1000mg，以获得有效改善高血压引起的靶器官损伤的药物形式。
上述制备完成的含有艾力沙坦的药物可直接给药于人，给药途径可以是口服或舌下给药。可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
另一方面，本发明同时提供了一种治疗高血压引起的心、脑、肾、血管等靶器官损伤的方法，尤其是治疗高血压引起的左心室肥厚、肾功能损害、主动脉增厚的方法，包括给予人体应用含有艾力沙坦的药物，给药方式通常为口服。给予人体艾力沙坦的剂量可以是0.1-50mg/kg体重/天，优选0.5-20mg/kg体重/天，具体地说，可以是20mg～1000mg/天，如每天用量为20mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg或1000mg。优选地，每天给予艾力沙坦的单位剂量是较高的剂量，如100mg，200mg，300mg，400mg、500mg或1000mg，以获得良好的治疗高血压引起的靶器官损伤的作用。
通过本发明，可以使艾力沙坦应用于治疗高血压的同时，开拓新的治疗领域，获得一种治疗高血压引起的靶器官损伤的有效药物和方法。
在本发明中，艾力沙坦改善高血压引起的靶器官损伤的药效评价方法如下：
自发性高血压大鼠(SHR)，连续给药后，大鼠用地西泮5mg/kg+盐酸氯氨酮50mg/kg腹腔注射麻醉后，仰卧固定于鼠板上。经左侧股动脉插入自制动脉导管至低位腹主动脉用于测量血压，左股静脉插管用于静脉给药，然后进行胃造瘘插管。胃管和动静脉导管均经背部皮下至颈部切口处引出。动物术后置恒温恒湿、光亮自动切换的动物室恢复40～45小时。将恢复后动物连接入清醒自由活动大鼠血压监测装置稳定3-4小时，动脉导管经灌注三通管与压力换能器连接。由计算机实时记录每博收缩压，舒张压和心动间期。连续记录4小时SBP、DBP和HP，血压记录结束后经股静脉推注新福林，测定动脉压力反射敏感性(BRS)两次取均数。记录完血流动力学指标及测定BRS后，断头法处死动物。打开胸腔和腹腔，迅速取出心脏、胸主动脉与右肾，置于生理盐水中。去除心底大血管，以滤纸吸干水分后称全心重；分离出左、右心室，以滤纸吸干水分，分别称重。将右肾吸干水分，称重。然后，去除胸主动脉粘附的脂肪组织和结缔组织，从主动脉弓左锁骨下动脉远端分枝切除，取胸主动脉3cm的长度，滤纸吸干水分并称重。
评价指标：LVW/BW、RVW/BW、VW/BW，分别为左心室重、右心室重、心室重与体重的比值，反映心脏的损伤程度，比值越小说明损伤越小；RKW/BW为右肾重与体重的比值，反映肾脏的损伤程度，比值越大说明损伤越小；AW/length为主动脉重量与长度的比值，反映主动脉的损伤程度，比值越小说明损伤越小。
附图说明
图1：艾力沙坦对SHR左心室肥厚的逆转作用
图2：艾力沙坦对SHR大鼠肾脏皮质萎缩的保护作用
图3：艾力沙坦对SHR大鼠主动脉增厚的保护作用
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
具体实施例
实施例1：2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯(艾力沙坦)的制备
将2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(US5138069报道方法制备)，与三苯基氯甲烷反应，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸。于100ml单口瓶中依次加入2-丁基-4-氯-1-[2′-(1-三苯甲基-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，0.523g，K2CO30.124g，N，N-二甲基乙酰胺5ml，室温搅拌20min，室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯0.562g，45-50℃反应16h。反应结束后，过滤，滤液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，浓缩后得到油状物1.724g，不用纯化，直接用于下面反应。
再加入二氧六环10ml，加入4mol/L的盐酸溶液5ml，室温反应16h。停止反应，加入碳酸氢钠水溶液调节反应液pH 6-7，有混浊出现，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯0.436g。
1HNMR：(CDCl3)
δH(ppm)：0.89(t，3H，J＝14.6)，1.24(d，6H，J＝6.3)，1.37(m，2H，J＝22.1)，1.69(m，2H，J＝30.5)，2.64(t，2H，J＝15.5)，4.81(m，1H，J＝12.4)，5.54(s，2H)，5.86(s，2H)，6.95-7.64(8H)，8.08(d，1H，J＝7.42)
ESI(+)m/z::552.7
Mp：134.5-136℃
实施例2：艾力沙坦对器官保护的作用
自发性高血压大鼠(SHR)随机分为5组，即：阴性对照组(用正常鼠料喂养)、阳性对照组(氯沙坦钾30mg/kg)、艾力沙坦低剂量组(7.5mg/kg)、中剂量组(15mg/kg)和高剂量组(30mg/kg)。让大鼠摄取四种规格的鼠料，饲养4个月后，由计算机实时记录4小时的SBP、舒张压(DBP)和心动间期(HP)。断头法处死动物，打开胸腔和腹腔，迅速取出心脏、胸主动脉与右肾，置于生理盐水中。去除心底大血管，以滤纸吸干水分后称全心重；分离出左、右心室，以滤纸吸干水分，分别称重。将右肾吸干水分，称重。然后，去除胸主动脉粘附的脂肪组织和结缔组织，从主动脉弓左锁骨下动脉远端分枝切除，取胸主动脉3cm的长度，滤纸吸干水分并称重，对终末器官损伤的大体观察指标进行分析。实验数据见表1、表2。
表1艾力沙坦对SHR血压和心率的影响
Figure A20071009385200111
***P＜0.001vs阴性对照组
表2器官损伤的大体观察指标
Figure A20071009385200112
**P＜0.01  ***P＜0.001  vs  阴性对照
艾力沙坦在具有降压效果的同时，对靶器官损伤具有保护作用：
①对心脏的保护：
艾力沙坦低、中、高三个剂量组的心室重量与阴性对照组心室重量相比较均有明显降低，其中心室重量/体重、左心室重量/体重和阴性对照组比较最为显著(P＜0.001)，说明艾力沙坦有逆转SHR大鼠左心室肥厚的作用。见说明书附图1。
②对右肾的保护：
与阴性对照组比较，艾力沙坦低、中、高三个剂量组和阳性对照组的右肾重量均明显高于阴性对照组，其中以中、高剂量组作用较为显著，说明艾力沙坦对高血压引起的肾脏皮质萎缩有较好作用。见说明书附图2。
③对主动脉的保护：
艾力沙坦低、中、高三个剂量组和阳性对照组的单位主动脉重量与阴性对照组相比均有明显减轻，其中低剂量组P＜0.01，中、高剂量组均为P＜0.001，说明艾力沙坦有防止主动脉增厚的作用。见说明书附图3。
实施例3：艾力沙坦高剂量应用的安全性
1.小鼠单次灌胃艾力沙坦最大耐受量试验
ICR小鼠40只，随机分为2组，每组20只，雌雄各半，设艾力沙坦10g/kg剂量组和1个溶剂对照组。单次灌胃给药，观察即刻反应，并连续观察14天，记录毒性反应和死亡情况。与对照组比较，给药组除雄性小鼠在给药后第2-9天体重增长稍缓慢外，在外观、行为、对刺激的反应、分泌物、排泄物等方面雌雄小鼠均未见药物相关性改变，亦未见小鼠死亡。所有小鼠均于第15天解剖，肉眼检查心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、胸腺、卵巢、睾丸等脏器未见异常。证明小鼠单次灌胃艾力沙坦的MTD值＞10g/kg。
2.Beagle犬单次口服艾力沙坦急性毒性试验
6月龄左右Beagle犬2条，体重约7kg左右，1♀1♂，单次口服艾力沙坦剂量为2500mg/kg，给药后观察14天。Beagle犬给药后进食、粪便正常，体重、心电、血液、生化均无明显变化。病理组织学检查结果显示心、肺、肝、脾、肾等主要脏器均未见药物相关性病变。证明Beagle犬单次口服艾力沙坦MTD＞2500mg/kg。
3.大鼠长期给药的安全性
SD大鼠，灌胃给予艾力沙坦26周，恢复期观察6周。设艾力沙坦20、80、320mg/kg/day 3个剂量组和1个溶剂对照组，每组雌雄各14只大鼠。在整个试验期间，每天观察大鼠的行为活动、外观体征等。并分别在给药后第26周和停药恢复6周结束时对相应大鼠进行血液学、血凝、血液生化学检查和病理学检查，结果显示：给予艾力沙坦26周后，未见大鼠体重、耗食量、血液学、血液生化学及病理学异常，艾力沙坦高剂量应用具有极高的安全性。
4.Beagle犬长期给药的安全性
Beagle犬32条，6月龄左右，体重6-7kg左右，雌雄各半，按体重随机分组分为4组，每组8条。灌胃给药艾力沙坦13周，设20、100、500mg/(kg·day)3个剂量组和1个溶剂对照组。结果显示：20、100和500mg/kg/day组Beagle犬体征、外观、行为、活动、粪便形状未见异常，进食量正常，体重和体重增长与对照组基本相似，无统计学差异。血液学、血液生化学、心电图、体温和尿液检查结果显示，各项检查指标与对照组相似，均在正常值范围内波动。
病理组织学检查，大体和镜下均显示心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏等主要脏器未见药物相关性病变，其它组织脏器也未见明显异常。
实施例4：艾力沙坦片的制备
处方：艾力沙坦5g  聚维酮(Plasdone K-29/32)10g交联聚维酮(Polyplasdone XL)(A)26g微晶纤维素10g乳糖10g交联聚维酮(Polyplasdone XL)(B)3g硬脂酰富马酸钠0.5g
制备：将药物和聚维酮溶解在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1∶1)中，将交联聚维酮(A)加入流化床中，用喷枪将配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀，压片，平均片重为250mg，45分钟时测定溶出度为96.7％。
实施例5：艾力沙坦胶囊的制备
处方：艾力沙坦5g，微晶纤维素20g，乳糖20g，羧甲基淀粉钠5g，硬脂酸镁1g交联聚维酮适量
制备：将药物与乳糖混合粉碎过80-100目筛，加入预先粉碎的80目筛的微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，加入5％-20％的PVPK30的乙醇溶液，制软材，以摇摆式制料机制备12-14目的颗粒，50-90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，混合均匀，装入1号胶囊，即得。45分钟时测定溶出度为95.6％。

Claims (10)

1、式I化合物在制备治疗高血压引起的靶器官损伤的药物中的应用。
Figure A2007100938520002C1
2、如权利要求1所述的应用，其中所述的靶器官损伤是指高血压引起的心、脑、肾或血管的损伤。
3、如权利要求2所述的应用，其中所述的靶器官损伤是指左心室肥厚、脑卒中、肾皮质萎缩或主动脉增厚。
4、包含式I化合物的组合物在制备治疗高血压引起的靶器官损伤的药物中的应用。
Figure A2007100938520002C2
5、如权利要求4所述的应用，其中所述的靶器官损伤是指高血压引起的心、脑、肾或血管的损伤。
6、如权利要求5所述的应用，其中所述的靶器官损伤是指左心室肥厚、脑卒中、肾皮质萎缩或主动脉增厚。
7、如权利要求6所述的应用，其中所述组合物中式I化合物的用量为20mg～1000mg。
8、如权利要求7所述的应用，其中所述组合物中式I化合物的用量为100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或1000mg。
9、一种治疗高血压引起的靶器官损伤的方法，包括给予需要治疗的病人应用0.1-50mg/kg体重/天的式I化合物。
10、如权利要求9所述的方法，包括给予需要治疗的病人应用0.5-20mg/kg体重/天的式I化合物。
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