CN103860504A - 一种替卡格雷的缓控释制剂 - Google Patents
一种替卡格雷的缓控释制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了口服给药的替卡格雷缓控释制剂。该制剂含有替卡格雷或其药学上可接受的盐。按质量百分比替卡格雷与其缓释作用辅料的比例为比例为为1:0.2-1:20,优选比例为1:0.1-1:10,其他辅料适量。缓释基质选自纤维素及其衍生物,海藻酸盐、淀粉及其衍生物、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。与速释相比,本发明的目的在于提供一种替卡格雷缓控释制剂系统,可以让患者一天服用替卡格雷一次,从而可以改善患者服药的依从性,降低由于患者漏服替卡格雷而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险;另一个目的是提供替卡格雷或其药学上可接受的盐的缓、控释制剂,且提供易于制备的制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其涉及一种新型抗凝血药替卡格雷的缓控释制剂系统。
背景技术
替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药,2010 年12 月获得欧盟批准,2011 年7 月又获得美国FDA 批准。临床试验证实,该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同,能可逆性地作用于二磷酸腺苷(ADP)受体亚型P2Y12,对ADP 引起的血小板聚集有明显抑制作用,且口服起效快,能有效改善急性冠脉综合征(ACS)患者的症状,尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。
血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色,抑制血小板聚集可有效改善急性冠脉综合征症状。ADP 受体亚型P2Y12 是介导血小板聚集的一个主要因素,其阻滞剂氯吡格雷与阿司匹林联用治疗急性冠脉综合征取得了非常显著的临床疗效。但是,氯吡格雷也存在一些不足:起效慢;抑制程度低,患者响应存在较大个体差异;对ADP 受体的阻滞作用不可逆。2009 年7 月,美国礼来公司的普拉格雷获准上市。普拉格雷起效快、抑制作用较氯吡格雷强、患者响应差异性小,能降低心肌梗死和经皮冠脉干预(PCI)患者的动脉血栓形成风险,但却会增加大出血的风险。此外,普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的,需停药5~7 d 才能恢复血小板的凝血功能,对需要进行CABG 或其它手术的患者不利。2010年12 月,阿斯利康公司研发的新型抗血凝药替卡格雷获得欧盟批准。有关研究显示,该药口服后起效快,对P2Y12受体的抑制作用大于氯吡格雷而与普拉格雷相当。更重要的是,该药是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12 受体,可用于需进行CABG 或其它手术的患者,克服了氯吡格雷和普拉格雷在这方面的不足。
作用机制
替卡格雷通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集,与氯吡格雷的作用机制相似。但不同的是,替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的,停药后1~3d 血小板的功能就可恢复,此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要,因为这能削弱输血引起的血栓效应,明显降低心血管疾病患者的死亡率。替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同,替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活,故可有效降低药物间的相互作用。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明,目前提出的一种假说是:替卡格雷是一种腺苷前体,口服后会在体内转变为腺苷,增加血液中腺苷的含量。腺苷是一种重要的内源性小分子,能激活4种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B和A3,从而调节机体组织的功能,改善心血管疾病的临床症状。
药动学
替卡格雷口服后达到血药浓度峰值的时间为1.3~2h,其活性代谢物AR-C124910XX 达到血药浓度峰值的时间为1.5~3 h。两者的最大血药浓度(Cmax)、生物利用度(AUC0~∞)与服用剂量均成线性关系,其中替卡格雷在体内的Cmax是AR-C124910XX 的3~4 倍,AUC0~∞是AR-C124910XX 的2~3 倍。替卡格雷在体内的半衰期(t1/2)约为7.1~8.5 h,AR-C124910XX 的半衰期约为8.5~10.1 h,均与给药剂量无关。因此,患者仅需每天服药2次。
临床试验研究
一项名为PLATO 的Ⅲ期多中心、随机、双盲临床试验比较了替卡格雷与氯吡格雷治疗ACS 患者的疗效。该试验包括43 个国家的18 624 名ACS 患者,分别用替卡格雷(起始剂量180 mg、维持剂量90 mg,2 次/d)或氯吡格雷(起始剂量300 ~ 600 mg、维持剂量75 mg,1次/d)治疗12 个月。所有患者还同时服用阿司匹林。研究结果表明,替卡格雷组的主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死或脑卒中)引起的总死亡率为9.8%,而氯吡格雷组为11.7%(P < 0.001)。进一步的分析显示,替卡格雷和氯吡格雷两组的心肌梗死率分别为5.8% 和6.9%,(P =0.005),心血管死亡率分别为4.0% 和5.1%(P =0.001),脑卒中死亡率分别为1.5%1.3%(P =0.22)。PLATO 研究中的严重不良反应是危及生命的大出血,两组无显著差异(替卡格雷组为11.6%、氯吡格雷组为11.2%,P =0.434)。然而,替卡格雷组发生与CABG 无关的出血率较高(分别为4.5% 和3.8%,P =0.03),呼吸困难发作率偏高(分别为13.8% 和7.8%,P < 0.001),致命的颅内出血发生率也更高(分别为0.3% 和0.2%,P =0.06)。
患有糖尿病的ACS 患者的血小板活性比普通ACS患者高,这会增加局部出血和ACS 后期出血的风险。在PLATO 研究18 624 名ACS 患者中有4 662 名(25%)患有糖尿病,分析发现血红蛋白(HbA1C)和血糖水平与主要终点事件发生率密切相关:HbA1C 高于6%、血糖水平高于6.8 mmol/L 时,主要终点事件死亡率明显增加,患有糖尿病的ACS 患者的死亡率较非糖尿病患者高80%,使用胰岛素治疗的患者较未使用胰岛素的死亡率高50%。替卡格雷能较氯吡格雷更好地降低患有糖尿病的ACS 患者的死亡率(降低1.8 个百分点)。
虽然各项临床研究结果显示,替卡格雷起效快、血小板抑制作用强且可逆、能更好地降低ACS 患者的死亡率和防止局部出血事件的发生,但其仍存在一些不足并有争议。替卡格雷的半衰期为12 h、需一日2次服用,这对那些依从性不佳的患者不太适合,如不能按照医嘱按时服药,则血小板抑制的谷浓度水平就会下降,血小板抑制程度也随之减弱。Kleiman和Berger 认为,替卡格雷更适合CABG 患者,对需长期服用抗血凝药物的患者不太理想,因为即刻停药可能会造成心肌梗死和脑卒中的风险增加。
发明内容
为解决上述技术问题,突破开发难题,本发明的目的在于提供一种替卡格雷缓控释制剂系统,可以让患者一天服用替卡格雷一次,从而可以改善患者服药的依从性,降低由于患者漏服替卡格雷而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险;另一个目的是提供替卡格雷或其药学上可接受的盐的缓、控释制剂,且提供易于制备的制剂。
替卡格雷的缓、控释制剂,根据制备工艺不同,可以设计成缓控释片或胶囊。
替卡格雷的缓、控释制剂,按质量百分比替卡格雷或其药学上可接受的盐与起缓释作用辅料的比例为为1:0.2-1:20,优选比例为1:0.1-1:10,其余辅料包括致孔剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等。
替卡格雷的缓、控释制剂,通过加入骨架材料控制药物的释放和/或通过包衣技术控制药物的释放。
上述起骨架材料中起缓释作用的辅料选自①纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等) ②非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄蓍胶)④乙烯基聚合物 或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)⑤惰性脂肪或蜡类:蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。包衣材料可采用醋酸纤维素、聚乙烯 醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。致孔剂可采用蔗糖、甘露 醇、淀粉、二氧化硅等;填充剂可采用乳糖、淀粉、甘露醇、糊精等;粘合剂可采用聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液等;润湿剂可采用水、无水乙 醇、各种浓度乙醇-水溶液等;润滑剂可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁等。
本发明的优点是:该缓、控释制剂较之普通片或胶囊剂,减轻了服药后的峰谷波动现象,降低了不良反应的发生,提高患者的依从性,又有普通口服固体制剂生产设备简单、便于包装、运输及携带的特点。
具体实施方案
实施例1
替卡格雷片的制备
1000片量
替卡格雷 | 90g |
微晶纤维素 | 100g |
乳糖 | 60g |
羧甲基淀粉钠 | 20g |
硬脂酸镁 | 8g |
5%PVP80%乙醇溶液 | 适量 |
制备工艺:将替卡格雷、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混匀,加适量粘合剂制备软材,过20目筛制粒,50℃干燥,制粒,加入硬脂酸镁,混合均匀,压片即得。
照溶出度测定方法,以盐酸溶液(0.9-1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,分别于5、10、15、25、35、45min时,取溶液适量,同时补加相同温度、相同体积的溶出介质,滤过,加溶出介质制成每1ml约含0.3mg的溶液作为供试品溶液,领取替卡格雷对照品适量,依法制成每1ml约含0.3mg的溶液,取上述两种溶液,照分光光度法,在271±2nm处分别测定吸收度,计算溶出量。
实施例2
替卡格雷缓释片的制备
1000片量
替卡格雷 | 90g |
微晶纤维素 | 100g |
乳糖 | 60g |
羧甲基淀粉钠 | 20g |
硬脂酸镁 | 8g |
5%PVP80%乙醇溶液 | 适量 |
制备工艺:将替卡格雷、羟丙基甲基纤维素、乳糖按等量递加法混匀,加适量粘合剂制备软材,过20目筛制粒,50℃干燥,制粒,加入硬脂酸镁,混合均匀,压片即得。制备的替卡格雷缓释片有明显的缓释特性。
缓释片释放度的测定:
照溶出度测定方法,以盐酸溶液(0.9-1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,分别于1、2、4、6、8、12小时,取溶液适量,同时补加相同温度、相同体积的溶出介质,滤过,加溶出介质制成每1ml约含0.3mg的溶液作为供试品溶液,领取替卡格雷对照品适量,依法制成每1ml约含0.3mg的溶液,取上述两种溶液,照分光光度法,在271±2nm处分别测定吸收度,计算释放度。
实施例3
替卡格雷缓释包衣片的制备
1000片量
替卡格雷 | 90g |
乳糖 | 60g |
低取代羟丙纤维素 | 6g |
硬脂酸镁 | 6g |
隔离层包衣材料 | 适量 |
10%羟丙基甲基纤维素溶液或乙醇水溶液 | 适量 |
缓释层包衣材料 | 适量 |
10%丙烯树脂异丙醇-丙酮溶液1 | 适量 |
制备工艺:将替卡格雷、乳糖、低取代羟丙纤维素加适量润湿剂制备软材,过粒,干燥,16目筛整理,加硬脂酸镁混匀,压片。用隔离层报以材料包衣,干燥,用缓释衣液进行包衣,可达到不同的缓释速率。
缓释片释放度的测定:
照溶出度测定方法,以盐酸溶液(0.9-1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,分别于1、2、4、6、8、12小时,取溶液适量,同时补加相同温度、相同体积的溶出介质,滤过,加溶出介质制成每1ml约含0.3mg的溶液作为供试品溶液,领取替卡格雷对照品适量,依法制成每1ml约含0.3mg的溶液,取上述两种溶液,照分光光度法,在271±2nm处分别测定吸收度,计算释放度。
实施例4
替卡格雷缓释胶囊的制备
1000粒量
核心部分 | 20g |
空白微丸 | 100g |
替卡格雷 | 90g |
隔离包衣层 | 适量 |
10%羟丙基甲基纤维素溶液 | 适量 |
缓释层包衣材料 | 适量 |
10%乙基纤维素水溶液或乙醇溶液 | 适量 |
制备工艺:将空白丸芯(糖丸或微晶纤维素丸)置于流化床,配制替卡格雷的水溶液(也可以是一定浓度的醇水溶液),上药,使微丸增重10%-200%,采用HPMC的水或醇溶液包隔离衣,再采用乙基纤维素的水或醇溶液包缓释衣,使缓释层增重3-50%,干燥,将不同增重的微丸按一定比例灌装胶囊,得到不同释药速率的缓释胶囊。
缓释胶囊释放度的测定:
照溶出度测定方法,以盐酸溶液(0.9-1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,分别于1、2、4、6、8、12小时,取溶液适量,同时补加相同温度、相同体积的溶出介质,滤过,加溶出介质制成每1ml约含0.3mg的溶液作为供试品溶液,领取替卡格雷对照品适量,依法制成每1ml约含0.3mg的溶液,取上述两种溶液,照分光光度法,在271±2nm处分别测定吸收度,计算释放度。
本发明的替卡格雷缓释制剂使药物在12-24小时内持续有效,能在生理条件缓慢释放,从而使得病人可以每天服用一次,提高病人服药的依从性,从而进一步提高了防止血栓形成的疗效。
Claims (10)
1.一种替卡格雷的缓、控释制剂,该制剂含有替卡格雷或其药学上可接受的盐,其特征在于按质量百分比替卡格雷与缓释作用辅料的比例为1:0.2-1:20,优选比例为1:0.1-1:10,其他辅料适量。
2.权利要求1所述的缓、控释制剂,其特征在于:活性成分为替卡格雷或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的缓、控释制剂,其特征在于:通过加入骨架材料控制药物的释放/或通过包衣技术控制药物的释放。
4.权利要求3所述的骨架材料,辅料选自纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等),
辅料选自非纤维素多糖(如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等)。
5.权利要求3所述的骨架材料,辅料选自天然胶(果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄耆胶)。
6.权利要求3所述的骨架材料,辅料选自乙烯基聚合物或丙烯基聚合物等(如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等)。
7.权利要求3所述的骨架材料,辅料选自惰性脂肪或蜡类:蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇。
8.权利要求3所述的骨架材料,辅料选自乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。
9.权利要求3中所述的包衣成分为醋酸纤维素、聚乙烯醇,羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种,其中还包括一定量的致孔剂,可以是蔗糖、乳糖、甘露醇、聚维酮、淀粉、滑石粉、聚乙二醇等。
10.权利要求1-9所述的缓、控释制剂,其特征在于:该制剂可以是口服的缓、控释胶囊或是口服缓、控释片。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140618 |