CN111588702B - 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂。具体而言，本发明涉及一种替格瑞洛或其可药用盐的改进的一日一次的给药的制剂。本发明在受试者中在2小时内的时间可达到大于约0.2μg/mL的替格瑞洛的血浆浓度；和在受试者中服药在12小时后仍可达到大于约0.2μg/mL的替格瑞洛的血浆浓度；和在受试者中产生在约0.2μg/mL至约0.8μg/mL之间的替格瑞洛或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(Cmax)。本发明的替格瑞洛或其可药用盐的制剂可以减少服用次数，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险。

Description

一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
本申请是申请号为201610278846.0、申请日为2016年4月28日、发明名称为“一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂，其适用于每日口服一次。
背景技术
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物。化学名为：1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，结构式如下：
Figure BDA0002407742810000011
本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
ONSET/OFFSET研究中接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病患者中，替格瑞洛显示出快速起效的药理作用，替格瑞洛180mg负荷剂量给药0.5小时后平均血小板聚集抑制(IPA)达41％，给药2－4小时后达到最大的IPA作用89％，此作用可保持2－8小时。
替格瑞洛的药代动力学呈线性，直至1260mg，替格瑞洛和活性代谢产物(AR-C124910XX)暴露量与剂量基本成正比。
替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP 2C19基因多态性影响。替格瑞洛主要通过肝代谢消除。通过服用放射标记的替格瑞洛，测得放射物的平均回收率约为84％(粪便中含有58％，尿液中含有26％)。替格瑞洛的平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时。
为了减少服用次数，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替格瑞洛而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险，将替格瑞洛制备成合适的缓释组分是必要的，例如可将其制备成每日只需服用一次的药物组合物。
目前与相关的替格瑞洛相关的缓释组分，专利CN102657629A涉及到一种替格瑞洛缓释片系统及制备方法，该专利采用羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素作为缓释材料进行替格瑞洛缓释组分的制备，发明人试图使用专利CN1102657629A中涉及的纤维素类聚合物羟丙甲基纤维素聚合物采用常用的压片的制剂手段制备缓释骨架片，结果后期存在释放不完全的情况，由于替格瑞洛在水中几乎不溶，推测这与替格瑞洛的溶解性有关。
本发明通过对大量缓释材料进行了筛选考察，证明通过使用常用的缓释骨架材料，例如乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇等采用常规的制粒压片或直接压片方法并不能制备出具有良好缓释效果的替格瑞洛缓释组分，但是发明人出乎意料地发现聚氧乙烯类和聚醋酸乙烯酯类聚合物或海藻酸盐适合作为替格瑞洛及其药用盐的缓释骨架材料，并且只需采用常规的制粒压片或直接压片方法，就可制备替格瑞洛或其可药用盐的缓释组分，而且相比于专利CN1102657629A中采用的纤维素类缓释材料具有更好的缓释效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛或其可药用盐的缓释组分，以降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物疗效和用药安全性，减少服药次数从而提高患者顺应性。
本发明一方面提供了一种一日一次给药的制剂，其包含替格瑞洛或其药学上可接受的盐，其中所述制剂在给药于需要其治疗的受试者之后表现出下列特征：
(a)在受试者中在2小时内的时间可达到大于约0.2μg/mL的替格瑞洛的血浆浓度，优选大于约0.3μg/mL；和
(b)在受试者中服药在12小时后仍可达到大于约0.2μg/mL的替格瑞洛的血浆浓度；和
(c)在受试者中产生在约0.2μg/mL至约0.8μg/mL之间的替格瑞洛或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(Cmax)，优选0.4μg/mL至约0.6μg/mL。
在一个优选的实施方案中，本发明提供的制剂含有缓释组分，所述缓释组分含有替格瑞洛或其可药用的盐和缓释骨架材料，所述的缓释骨架材料选自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、海藻酸盐中的一种或几种的混合物，其中海藻酸盐优选为海藻酸钠。
由于替格瑞洛几乎不溶于水，因此根据常规工艺制备成骨架型缓释制剂常常无法取得理想的效果，药物往往溶出过慢或不完全。在本发明一个实施方案中，所述的缓释组分中，替格瑞洛的粒径范围为D(90)小于30微米，进一步优先D(90)小于15微米。
在本发明另一个实施方案中，缓释组分中的替格瑞洛或其盐以固体分散体的形式存在，其中所述的固体分散体含有载体，所述载体选自聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、尤特奇类中的一种或几种。其中所述载体材料与替格瑞洛或其盐的重量比可以为1:0.1～1:10，优选1：5至5：1，更优选1：2至3：1，最优选1：1至2：1。优选所述载体材料选自聚维酮、共聚维酮或它们的混合物，当选择二者的混合物时，二者的重量可以任意选择，例如为1：0.1至1：10，优选1：5至5：1，更优选1：1至1：3，最优选1：1。
当缓释组分中的替格瑞洛或其盐以固体分散体的形式存在时，所述的缓释骨架材料选自缓释骨架材料选自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、海藻酸钠中的一种或几种的混合物；优选聚氧乙烯或聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物(聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物是一种可市售的已经混合完成的产品，例如商品名为Kollidon SR的产品)，或者前述两种材料的混合物(即聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物同时存在)，两者比例不需特别限制，优选所述混合物聚氧乙烯和聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物之间的重量比为1：0.1至1：10，优选1：5至5：1，更优选1：2至3：1，最优选2：1。另一实施方案中，所述缓释骨架材料选自聚氧乙烯、或海藻酸盐，或二者的混合物，优所述混合物中聚氧乙烯、或海藻酸盐之间的重量比为1：0.1至1：10，优选1：5至5：1，更优选1：2至2：1，最优选3：4。
本发明中所使用的聚氧乙烯的分子量分布比较广，从100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，优选为100,000道尔顿至2,000,000道尔顿，更优选100,000道尔顿至900,000道尔顿，最优选100,000道尔顿至600,000道尔顿。这些聚氧乙烯可直接商购，例如PEO N80、PEON10、PEO 1105、PEO N60K。
在一个优选的实施方案中，本发明的缓释骨架材料为聚氧乙烯。
在另一个优选的实施方案中，本发明的缓释份采用海藻酸盐，优选海藻酸钠作为缓释骨架材料。
在另一个优选的实施方案中，本发明的缓释组分采用海藻酸钠和的聚氧乙烯的混合物作为缓释骨架材料，即同时采用聚氧乙烯、海藻酸钠。二者混合的比例不需特别限制，优选重量比为1：0.1至1：10，优选1：5至5：1，更优选1：2至2：1，最优选1：1。
本发明的缓释组分中每个单位中的替格瑞洛的含药量为75mg～250mg，优选替格瑞洛的含药量为180mg；骨架材料在该缓释组分所占重量的比例范围可以很大，在组合物中的用量超过10％都能制备出良好的缓释组分；理论上来说，骨架材料的比例越高缓释效果越好，但是在制备过程中也要考虑制剂上的其它因素，优选10％至95％，更优选10％至85％，最优选10％至50％。
作为优选的缓释组分，其中所述缓释组分中的固体分散体以及缓释材料成分及含量如下，其中固体分散体中的载体选自聚维酮或共聚维酮中的一种或两种
替格瑞洛或其盐 45～220mg
载体 22.5～440mg
缓释骨架材料 30～750mg
进一步优选的缓释组分，其中所述缓释组分中的固体分散体以及缓释材料成分及含量如下，其中固体分散体中的载体选自聚维酮或共聚维酮中的一种或两种
替格瑞洛或其盐 120～220mg
载体 60～440mg
缓释骨架材料 75～300mg
作为本发明优选的实施方案，本发明的缓释组分中还可以包含稀释剂、粘合剂、润滑剂等赋形剂。其中稀释剂可以是乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙等制剂上可接受的辅料；粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素等制剂上可接受的辅料；润滑剂可以是硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油等制剂上可接受的辅料。
在一个的实施方案中，本发明的缓释组分由替格瑞洛或其可药用盐、聚氧乙烯、硬脂酸镁组成。在进一步优选的实施方案中，所采用的聚氧乙烯分子量范围优选从100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，优选为100,000道尔顿至2,000,000道尔顿，更优选100,000道尔顿至900,000道尔顿，最优选100,000道尔顿至600,000道尔顿。
在另一个实施方案中，本发明的缓释组分由替格瑞洛或其可药用的盐、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、硬脂酸镁组成；或者除上述成份外还包含微晶纤维素。
在另一个实施方案中，本发明的缓释组分由替格瑞洛或其可药用的盐、海藻酸钠、硬脂酸镁组成；或者除上述成份外还包含微晶纤维素。
在另一个实施方案中，本发明的缓释组分由替格瑞洛或其可药用的盐、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、硬脂酸镁组成；或者除上述成份外进一步包含乳糖。
当本发明的替格瑞洛或其盐以固体分散体的形式存在时，所述固体分散体可采用常规工艺制备，例如溶剂法、熔融法、固相沉积蒸发法、球磨机研磨等。本发明优选采溶剂法制备固体分散体，即将药物、载体溶解至适宜溶剂中，而后除去有机溶剂后制得固体分散体。其中所述的溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等，本发明进一步优选溶剂为乙醇；其中所述的固体分散体的载体选自聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、尤特奇类中的一种或几种，本发明进一步优选载体为聚维酮、共聚维酮。
本发明制剂中的缓释组分可以采用常规的制粒压片和直接压片工艺，优选直接压片工艺制备。通过配合使用一些赋形剂，例如微晶纤维素预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁等，可以采用一种简单的直接压片的工艺制备出具有良好缓释效果的缓释组分。
其制备方法如下：
1、将替格瑞洛或其可药用盐粉碎后与缓释骨架材料进行预混合；
2、将步骤1中预混合后的替格瑞洛或其可药用盐和缓释骨架材料的混合物与剩余的赋形剂进行混合；
3、将步骤2混合好的颗粒进行压片和包衣。
该产品的稳定性好，生产工艺简单、重现性好并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。
另外通过采用现有CN1102657629A中的羟丙甲纤维素制备出替格瑞洛与本发明制备替格瑞洛的缓释组分进行的释放度对比，结果证明本发明制备的替格瑞洛药用盐的缓释分后期释放更完全，释放行为更可控。
在本发明优选的实施方案中，所述的制剂包含前述的任意一种缓释组分，以及含有替格瑞洛的速释组分。
所述的速释组分还含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。稀释剂可以选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种。粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。润滑剂可以选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
在本发明优选的实施方案中，所述的制剂中，缓释组分和速释组分中替格瑞洛的重量比为1：0.1至1：10，优选1：6至6：1，更优选1：2至6：1，最优选2：1至6：1。
所述的含有缓释组分和速释组分的制剂可以制备成双层片的形式，也可以制备成多个微片灌装胶囊的形式。
在本发明又一个优选的实施方案中，所述的制剂含有延迟缓释组分，所述延迟缓释组分中含有替格瑞洛或其盐，其中的缓释组分被肠溶材料包覆，以提供在大于或等于6.0的pH溶解的延迟释放。所述肠溶材料可以选自丙烯酸树脂、HPMC-AS；优选尤特奇尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30D-55中的一种或多种。
优选的，所述的延迟缓释组分中的替格瑞洛以固体分散体的形式存在，其含有载体材料，所述载体优选自聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、尤特奇类中的一种或几种。所述的替格瑞洛或其盐与与载体的重量比可以为1：0.2至5，优选1：0.5至2，最优选1：1。
由于替格瑞洛本身的溶解性较差，因此，将其制备成固体分散体后，当载体的用量较低时，例如药物与载体的比重不超过1：5，优选不超过1：2时，药物释放较慢，本身就能够达到缓释的效果，可以不加入缓释骨架材料。
另一种实施方案中，所述的延迟缓释组分中还可以含有缓释骨架材料，优选自聚氧乙烯或聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，或者前述两种材料的混合物。优选所述替格瑞洛或其盐与缓释骨架材料的重量比为10：1至1：1，优选5：1至2：1。
所述延迟缓释组分还可以含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合；优选所述速释组分的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；优选所述速释组分的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；优选所述速释组分的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种，更优选硬脂酸镁。
在更为优选的实施方案中，所述制剂除含有延迟缓释组分外，还含有替格瑞洛或其盐的立即释放组分，所述立即释放组分还含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合；优选所述速释组分的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；优选所述速释组分的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；优选所述速释组分的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种，更优选硬脂酸镁。
所述的延迟缓释组分和立即释放组分中替格瑞洛或基盐的重量比可以为1：0.5至1：10，优选1：1至1：5，最优选1：2。
在更为优选的实施方案中，除延迟缓释组分和立即释放组分外，还含有替格瑞洛或其盐的延迟速释组分，在该组分中速释组分被肠溶材料包覆，其在大于或等于6.0的pH开始释放；优选所述肠溶材料选自丙烯酸树脂、HPMC-AS；优选尤特奇尤特奇L100、尤特奇S100中的一种或多种。
其中所述延迟速释组分中还含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合；优选所述速释组分的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；优选所述速释组分的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；优选所述速释组分的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种，更优选硬脂酸镁。
当制剂含有三种组分时，其中所述的延迟缓释组分、立即释放组分和延迟速释组分中替格瑞洛或其盐的重量配比如下：
延迟缓释组分：1～10份；
延迟速释组分：1份；
立即释放组分：0.5～5份；
优选的配比如下：
延迟缓释组分：2～5份；
延迟速释组分：1份；
立即释放组分：1～3份；
最优选的配比如下：
延迟缓释组分：3份；
延迟速释组分：1份；
立即释放组分：1～3份，例如2份。
上述延迟缓释组分、立即释放组分和延迟速释组分可以一起制备成多层片的形式，也可以制备成含有单位剂量的微片的形式，根据需要选择不同的片数灌装在胶囊中。
附图说明
图1：实施例1中不同处方的释放曲线；
图2：实施例2中不同处方的释放曲线；
图3：实施例3中不同处方的释放曲线；
图4：实施例4中不同处方的释放曲线；
图5：实施例5中不同处方的释放曲线。
具体实施方式
通过下面的具体实施例可以进一步描述本发明，但他们不是对本发明的限定。
释放度测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以磷酸盐缓冲液[取1.0mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)10ml，加水至480ml，摇匀]－乙腈(48:52)为流动相；柱温为55℃；检测波长为242nm。替格瑞洛峰的拖尾因子应不大于1.5，理论板数按替格瑞洛峰计不低于13500。
实施例1
分别采用聚氧乙烯、海藻酸钠、Kollidon SR为骨架材料制备缓释片，并采用CN1102657629A中的羟丙甲纤维素制备出替格瑞洛缓释片进行对比研究，并对释放度进行评价。
成分 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7
替格瑞洛 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg
PEO N80 100mg - - - - - -
PEO N10 - 50mg - - - -
Kollidon SR - - 50mg - - - -
海藻酸钠 - - - 50mg - - -
HPMC K4M - - - - 100mg - -
HPMC K100LV - - - - - 100mg 150mg
乳糖 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg
微晶纤维素 165mg 165mg 165mg 165mg 165mg 115mg 115mg
硬脂酸镁 5 mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
替格瑞洛：粒径D90约为8微米。
将替格瑞洛、所选缓释材料、乳糖、微晶纤维素进行预混，加入硬脂酸镁总混均匀后压片，制备成替格瑞洛骨架型缓释片。
采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml0.2％吐温80中50rpm条件下的释放度，结果见表1。释放曲线见图1。
表1 实施例1中不同处方的释放度结果
Figure BDA0002407742810000101
替格瑞洛在水中几乎不溶，直接与不同的缓释材料混合后压片均出现了不同程度的溶出不完全的现象。由表1可以看出采用CN1102657629A中的羟丙甲纤维素进行样品制备，其中低粘度的羟丙甲基纤维素(HPMCK100LV)制备的替格瑞洛缓释制剂16个小时释放仅有70％左右。本发明采用低粘度的聚氧乙烯、海藻酸钠制备的替格瑞洛组合物后16个小时释放可以达到80％以上，其中海藻酸钠作为缓释材料时，16小时的释放度可以达到将近90％，可以基本实现14小时到16小时缓释。
实施例2
考虑到替格瑞洛在水中几乎不溶，直接与缓释材料混合存在后期溶出不完全的现象，为了使得体外释放速度更加可控，且满足后期释放的要求，本发明提出了“先速释后缓释”的设计思路，即首先采用固体分散技术提高原料的释放速度，使得原料能够快速释放；而后将固体分散体与缓释材料进行混合，压片，制备替格瑞洛缓释片。
分别以聚维酮、共聚维酮为载体，采用溶剂法制备固体分散体，将制备的固体分散体与聚氧乙烯、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，制备替格瑞洛缓释片。
处方：
成分 处方8 处方9 处方10 处方11 处方12 处方13
替格瑞洛 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg
聚维酮 180mg 180mg 180mg 180mg - -
共聚维酮 - - - 180mg 180mg
PEO N60K 75mg - - - - -
PEO N80 - 150mg 225mg - 150mg -
PEO N10 - - - 225mg - 225mg
微晶纤维素 308.5mg 233.5mg 157.5mg 157.5mg 233.5mg 157.5mg
硬脂酸镁 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg
采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml0.2％吐温80中50rpm条件下的释放度，结果见表2。释放曲线见图2。
表2 实施例2中不同处方的释放度结果
Figure BDA0002407742810000111
Figure BDA0002407742810000121
通过实施例2中不同处方的研究的释放度数据可以看出，采用固体分散技术将原料进行增溶处理再与辅料进行混合，通过调节聚氧乙烯的黏度和用量，可以很好地调节制剂的释放度。可以使得制剂16小时内基本释放完全，释放速度更加可控。
实施例3
将替格瑞洛固体分散体分别于海藻酸钠、KollidonSR、聚氧乙烯为缓释骨架材料制备缓释制剂组合物，考察制剂的释放行为。
成分 处方14 处方15 处方16 处方17 处方18 处方19 处方20 处方21
替格瑞洛 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg
共聚维酮 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg 180mg
PEO N80 - - 75mg 75mg 150mg 112.5mg -
PEO 205 - - - - - - - 100mg
PEO N60K - - - - - - - 50mg
Kollidon SR 75mg 150mg - 75mg 112.5mg 112.5mg - 112.5mg
海藻酸钠 - - 150mg - 150mg -
乳糖 75mg - - - - - - -
微晶纤维素 233.5mg 233.5mg 233.5mg 233.5mg 196.0mg 121mg 121mg 121mg
硬脂酸镁 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg 7.5mg
制备方法：
首先将载体材料与原料药制备固体分散体，而后将固体分散体与辅料混合均匀后，直接压片制得缓释片剂。
采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml0.2％吐温水溶液中的释放度，结果见表3。释放曲线见图3。
表3 实施例3中不同处方的释放度结果
Figure BDA0002407742810000131
通过表3和图3可以看出海藻酸钠和Kollidon SR作为缓释骨架材料，均具有一定的缓释效果。聚氧乙烯中加入海藻酸钠或Kollidon SR可以更好地调节释放速度。采用直接压片工艺可以制备出具有良好缓释效果的缓释组分。
实施例4
双层片的制备采用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组合作为骨架材料制备缓释部分，将替格瑞洛、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合作为速释部分。
处方：
Figure BDA0002407742810000132
Figure BDA0002407742810000141
制备方法：处方22、23和24将速释部分和缓释部分分别按照处方比例分别混合均匀，采用直接压片工艺制备双层片，采用HPLC法测定制得的缓释片在900ml0.2％吐温水溶液中的释放度，结果见表4。释放曲线见图4。
表4 实施例4中不同处方的释放度结果
Figure BDA0002407742810000142
通过表4和图4可以看出，采用速释和缓释组合作为双层骨架材料可以达到前期快速释放，后期缓慢释放的效果。
实施例5
依处方25、26、27制备具有立即释放替格瑞洛微片和延迟释放替格瑞洛微片的组合物，其中包括速释微片及肠溶缓释微片的组合物组成的二相脉冲；也包括速释微片、肠溶速释微片及肠溶缓释微片的组合物组成的三相脉冲。其中，肠溶速释微片是通过在前述的速释微片外包覆肠溶材料而得到的。在肠溶缓释微片中，替格瑞洛通过分散在共聚维酮作为载体材料中制备成固体分散体而后与其它辅料混合，包覆肠溶衣形成，其中可以加入缓释骨架材料，例如PEO N10，但是由于替格瑞洛本身溶解性较差，当载体材料的用量使用较少时，已经可以达到缓慢释放的效果，因此，也可以不加入缓释骨架材料。
处方：
Figure BDA0002407742810000151
制备方法：采用压片工艺分别制备速释和缓释微片，并按相应的配比包肠溶衣膜后填装胶囊，采用HPLC法测定制得的缓释胶囊在900ml0.2％吐温pH1.0盐酸溶液和0.2％吐温pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放度，结果见表5。
表5 实施例5中胶囊在不同介质中释放度结果
Figure BDA0002407742810000161
实施例6
将上述实施例中的处方选择性地进行人体药代动力学(血药浓度)和药效学(血小板抑制率)试验，综合分析体外释放与药代动力学(PK)和药效学(PD)之间的关系，探究替格瑞洛的体内外相关性。
本发明将不同处方采用健康志愿受试者进行随机、交叉、单中心、对照试验研究，该研究评价了健康受试者中替格瑞洛的药代动力学和药效学。在该项研究中，本发明处方为180mg剂量一日一次给药，市售的速释制剂为90mg剂量一日二次给药。采集血浆样本用于确定替格瑞洛的血药浓度和血小板抑制情况。通过HPLC/MS/MS分析样本。
表6：具有多个体外释放特性的替格瑞洛药动学参数
Figure BDA0002407742810000162
健康志愿受试者抗血小板聚集作用给药前和给药后2、4、8、12和24小时检测血小板聚集抑制率，与市售速释制剂血小板抑制率的比值见附表2。
表2：具有多个释放特性的替格瑞洛药效学参数
制剂 2h 4h 8h 12h 24h
处方19 0.97 0.95 1.23 1.01 0.97
处方21 0.91 0.89 0.96 1.15 0.74
处方22 1.08 1.08 1.25 1.01 0.94
处方24 1.05 0.99 1.17 1.09 1.04
处方25 1.14 0.99 1.16 1.24 0.66
处方27 1.09 1.04 1.11 1.10 1.06
市售制剂1 _ _ _ _ _
结合药物的体内药代动力学和体外释放数据分析可知，制剂在前期体外溶出有一定的药物释放有助于在具有一定的血药浓度(C2h)，进而保证药物在2和4小时的药效，从而保证了药物迅速起效；保证药物在12小时后的血药浓度在一定水平，如至少在0.2μg/mL以上，可以维持24小时的药效；本发明的药物的最大血药浓度(Cmax)相当或略高于市售速释制剂，以免造成8h和12h药效过高而产生副作用。
具体地，在受试者中在2小时内的时间可达到大于约0.2μg/mL的替格瑞洛的血浆浓度；和在受试者中服药在12小时后仍可达到大于约0.2μg/mL的替格瑞洛的血浆浓度；和在受试者中产生在约0.2μg/mL至约0.8μg/mL之间的替格瑞洛或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(Cmax)。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (24)

1.一种一日一次给药的制剂，其包含替格瑞洛或其药学上可接受的盐，含有延迟缓释组分，所述延迟缓释组分中含有替格瑞洛或其盐，其中的缓释组分被肠溶材料包覆，以提供在大于或等于6.0的pH溶解的延迟释放，所述的肠溶材料选自丙烯酸树脂；所述的延迟缓释组分中的替格瑞洛以固体分散体的形式存在，其含有载体材料；所述载体选自聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、尤特奇类、HPMC-AS或其混合物，所述的替格瑞洛或其盐与载体的重量比为1：0.2至5；
所述制剂还含有替格瑞洛或其盐的立即释放组分，所述立即释放组分还含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的肠溶材料选自尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30D-55中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中替格瑞洛或其盐与载体重量比为1：0.5至2。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中替格瑞洛或其盐与载体重量比为1：1。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分中还含有缓释骨架材料。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述的缓释骨架材料选自聚氧乙烯或聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，或者前述两种材料的混合物。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述替格瑞洛或其盐与缓释骨架材料的重量比为10：1至1：1。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述替格瑞洛或其盐与缓释骨架材料的重量比为5：1至2：1。
9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述延迟缓释组分还含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。
10.根据权利要求9所述的制剂，所述延迟缓释组分中的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；所述延迟缓释组分中的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述延迟缓释组分中的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种。
11.根据权利要求10所述的制剂，所述延迟缓释组分中的润滑剂为硬脂酸镁。
12.根据权利要求1至11任一项所述的制剂，所述立即释放组分的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；所述立即释放组分的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述立即释放组分的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种。
13.根据权利要求12所述的制剂，所述立即释放组分的润滑剂为硬脂酸镁。
14.根据权利要求1所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分和立即释放组分中替格瑞洛或其盐的重量比为1：0.5至1：10。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分和立即释放组分中替格瑞洛或其盐的重量比为1：1至1：5。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分和立即释放组分中替格瑞洛或其盐的重量比为1：2。
17.根据权利要求1所述的制剂，还含有替格瑞洛或其盐的延迟速释组分，所述速释组分被肠溶材料包覆，其在大于或等于6.0的pH开始释放；所述肠溶材料选自丙烯酸树脂、HPMC-AS。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中所述的肠溶材料选自尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30D-55中的一种或多种。
19.根据权利要求17所述的制剂，其中所述延迟速释组分中还含有制剂上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂或润滑剂中的一种或它们的任意组合。
20.根据权利要求19所述的制剂，其中所述速释组分的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种；所述速释组分的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述速释组分的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种。
21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述速释组分的润滑剂为硬脂酸镁。
22.根据权利要求17所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分、立即释放组分和延迟速释组分中替格瑞洛或其盐的重量配比如下：
延迟缓释组分：1～10份；
延迟速释组分：1份；
立即释放组分：0.5～5份。
23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分、立即释放组分和延迟速释组分中替格瑞洛或其盐的重量配比如下：
延迟缓释组分：2～5份；
延迟速释组分：1份；
立即释放组分：1～3份。
24.根据权利要求23所述的制剂，其中所述的延迟缓释组分、立即释放组分和延迟速释组分中替格瑞洛或其盐的重量配比如下：
延迟缓释组分：3份；
延迟速释组分：1份；
立即释放组分：1～3份。
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