CZ2012705A3

CZ2012705A3 - Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor

Info

Publication number: CZ2012705A3
Application number: CZ2012-705A
Authority: CZ
Inventors: Gregor Sedmak
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2014-04-23
Also published as: ZA201501954B; HK1205456A1; WO2014059955A1; JP2015533129A; JP6301934B2; EP2908802A1; CN104661649A; IL238036B; BR112015008076A2; UA116784C2; KR20150067153A; MX2015003866A; EA201590745A1; IL238036A0

Abstract

Předmět předkládané řešení je pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor, chemický názvem (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1,2-cyklopentanediol, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jedno nehygroskopické plnivo a/nebo nejméně jedno nehygroskopické pojivo a zároveň ani plnivo a ani pojivo nemají desinategrační efekt. Dalším předmětem řešení je způsob, spočívající, že formulaci lze připravit vlhkou granulací nebo suchou granulací nebo přímou kompresí.

Description

Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor

Oblast techniky

Tento vynález se týká pevné orální farmaceutické formulace obsahující ticagrelor jako aktivní farmaceutickou složku a způsobem přípravy této formulace.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina ticagrelor s chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentanediol, která je reprezentovaná vzorcem (I),

byla genericky popsána v WO 1999/005143 a specificky uvedena v EP 1 135 391. Tento dokument popisuje také způsob její přípravy a také popisuje užití ticagreloru v léčbě nebo prevenci infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních cév apod.

WO 2001/092262 popisuje 4 polymorfní a amorfní formu ticagreloru. WO 2011/067571 popisuje kokry staly s různými koformery jako je kyselina glykolová, salicylová, jantarová, malonová a 4hydroxy-3 -methoxybenzenkarboxylová kyselina.

Farmaceutické formulace byly popsány ve 2 přihláškách firmy Astra Zeneka WO 2008/024044 a WO 2008/024045. WO 2008/024044 popisuje pevnou formulaci, která zahrnuje jedno nebo více plniv, jednu nebo více pojiv, výhodně jedno nebo více rozvolňovadel a výhodně jednu nebo více kluzných látek. Podle příkladu 1 z WO 2008/024044 sodná sůl karboxymethylškrobu byla použita jako rozvolňovadlo v množství 3 % hmotnostní. Žádný příklad, kde by se nepoužívalo rozvolňovadlo není v tomto dokumentu uveden. W02008/024045 popisuje velice podobnou pevnou formulaci, která zahrnuje jedno nebo více plniv, jedno nebo více pojiv, výhodně jedno nebo více rozvolňovadel a výhodně jednu nebo více kluzných látek.. Tento dokument uvádí, že použití rozvolňovadel je ··· · ·· ··· ··· ···· ···· ···· ··· · · nutné. Konkrétní případy uvedené v dokumentu obsahují 2-6 % hmotnostních rozvolňovadla , kterým je sodná sůl karboxymethylškrobu.

WO 2011/076749 se týká velikosti částic ticagreloru, který byl použit ve formulaci, protože ticagrelor je známý jako špatně rozpustná sloučenina. V uvedených příkladech této přihlášky rozvolňovadla byla použita v množství v rozmezí 4-6 % hmotnostních.

Ticagrelor se prodává pod obchodním názvem Brilique pro prevenci arteotrombotických příhod ve formě potahovaných tablet. Formulace na trhu obsahuje také jako rozvolňovadlo sodnou sůl karboxymethylškrobu.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká pevné orální farmaceutické formulace obsahující ticagrelor, chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentanediol, která dále obsahuje nejméně jedno nehygroskopický plnivo a/nebo nejméně jedno nehygroskopické pojivo, které nemají desintegrační efekt.

Nehygroskopickým plnivem se rozumí vodorozpustné plnivo, obecně se dává přednost například cukerným alkoholům, jako je glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, laktitol, stlačitelné cukry. Jako nehygroskopické pojivo se může užít například: hydroxypropylcelulosa nebo maltosa. Kompozice podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje 0,5- 30 % hmotnostních pojivá, ve výhodném složení, 1-7 % hmotnostních pojivá a nejvýhodněji 2-4 % hmotnostní pojivá.

Termín nehygroskopický, jak je uveden v tomto vynálezu, se týká materiálu, který má nízkou schopnost přijímat a udržet vodu. Lépe řečeno termín nehygroskopický se týká materiálu, který má obsah rovnovážné vlhkosti menší než 6 % hmotnostních. Tato hodnota se určí dynamickou sorpcí par (DVS) při relativní vlhkosti 60% a teplotě 25 °C. Obsah rovnovážné vlhkosti se určuje na základě sorpční izotermní křivky, měřené metodou DVS při relativní vlhkosti 60% a teplotě 25 °C.

Odborník v oboru ví, že užití rozvolňovadel ve formulaci nemusí mít vliv na zvýšení biodostupnosti aktivní látky. Tuto vlastnost více ovlivňuje dostatečné zvlhčení aktivní látky přítomné ve formulaci. Jestliže je možné připravit kompozici, která se bude rozpouštět dostatečně rychle bez použití rozvolňovadel, potom se rozvolňovadla stávají pouze zbytečnou složkou, která nemá žádný reálný efekt.

Rozvolňovadla jsou třídou excipientů, které jsou obecně považovány za speciální excipienty. Cena speciálních excipientů, tj. rozvolňovadel, je mnohem vyšší než cena běžně užívaných excipientů jako např. plniv. Cena rozvolňovadel jako je sodná sůl karboxymethylškrobu nebo sodná sůl kroskarmelosy může být běžně několikrát vyšší než cena obecných plniv jako jsou manitol a hydrogenfosfát vápenatý.

Dosud není zřejmé, jaký je způsob působení rozvolňovadel. V minulosti předpokládané mechanizmy zahrnují například nasakování vodou, bobtnání, tvarovou paměť, odpudivost k ostatním složkám, zahřívání při zvlhčování. Schopnost rozvolňovadel přivést vodu do porózní sítě tablety je nezbytné pro efektivní desintegraci. Toto vysvětlení bylo poskytnuto v Encyclopedia of pharmaceutical technology,

3. vydání, Informa Healthcare USA, lne., 2007. Jako přirozeným důsledkem schopnosti přivádět vodu do tablet, jsou rozvolňovadla obecně hygroskopické nebo velmi hygroskopické materiály. Stejné vlastnosti mají podle Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. vydání, Pharmaceutical Press, 2009 sodná sůl kroskarmelosy a sodná sůl karboxymethylškrobu.

Kvůli hygroskopické povaze excipientů je nezbytné balit formulaci ticagreloru do PVC/PVDC blistrů. Užití nehygroskopických excipientů umožňuje nahradit drahé PVS/PVDC blistry cenově výhodnější mi PVC blistry. Kvůli nižším nákladům na excipienty a nižším nákladům na balení je žádoucí připravit formulaci, která obsahuje nehygroskopické excipienty, které nemají desintegrační efekt.

W02008/024045 popisuje, že užití kompozice, která obsahuje jedno nebo více plniv, jedno nebo více poj i v, výhodně jedno nebo více rozvolňovadel a výhodně jednu nebo více kluzných látek, je vhodná pro efektivní uvolnění nejméně 90% ticagreloru. Naproti poznatkům z dosavadního stavu techniky jsme zjistili, že kompozice ticagreloru s jakoukoli známou formou ticagrelotu (krystalickou, amorfní, nebo ve formě kokrystalul), který obsahujeí nejméně jedno nehygroskopické plnivo a/nebo nejméně nehygroskopické pojivo, které se nevyznačují desintegračním efektem, dosáhne efektivního uvolnění nejméně 90% ticagreloru.

Zde užitý termín “rozvolňovadlo” je jakýkoliv materiál, který bobtná nebo nasákává ve styku s vodou. Termín rozvolňovadlo zahrnuje např. skupinu sloučenin jako je: povidon, krospovidon, škrob, předželatinovaný škrob, sodná sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypropyl škrob,

mikrokrystalická celulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl zesíťované karboxymethylcelulosy, draselná sůl polakrilinu, nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa, alginát sodný nebo vápenatý, dokusát sodný, methylcelulosa, agar, guarová guma, chitosan a alginová kyselina. Kompozice ticagreloru výhodně obsahuje žádné nebo méně než 2% rozvolňovadla.

V nej výhodnějším provedení farmaceutická formulace ticagreloru neobsahuje v podstatě žádné rozvolňovadlo.

Kompozice ticagreloru obsahuje nehygroskopické plnivo. Obecně se dává přednost vodorozpustnému plnivu. Vhodná plniva jsou např. monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy jako je glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a laktitol, stlačitelné cukry, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a jejich směsi. Přednost se dává laktose, manitolu a xylitolu.

Kompozice ticagreloru obsahuje nehygrospické pojivo. Vhodná pojivá jsou např. povidon, kopovidon, prášková, krystalická nebo mikrokrystalická celulosa, silikonovaná mikrokrystalická celulosa, celulosové deriváty jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, a hydroxypropylmethylcelulosa, škrob, předželatinovaný škrob, polymethakryláty a jejich směsi.

V preferovaném složení formulace ticagreloru obsahuje 0,5 až 30 % hmotnostních pojivá, výhodně od 1 to 7 % a nejvýhodněji od 2 to 4 % hmotn. pojivá..

Kompozice ticagreloru typicky obsahuje nejméně 1 tenzid. Vhodné tenzid jsou např. anionaktivní, kationaktivní, amfolytické a nebo neionogenní tenzidy jako je sodná sůl laurylsulfátu, cetrimid, Ndodecyl-N,N-dimethylbetain, polysorbáty (např. Tweens®), poloxamery a jejich směsi.. Přednostně se použije sodná sůl lauryl sulfátu. Tenzid se ve formulaci ticagreloru používá v množství od 0,1 do 4,0 % hmotnostních, ve nej výhodnějším provedení v rozmezí 0,5 až 2,0 %.

Kompozice ticagreloru typicky obsahuje nejméně 1 kluznou látku a/nebo antiadhezivní látku mezi které patří například, stearát hořečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, talek, stearylfumarát sodný, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý a jejich směsi. Zejména se dává přednost kyselině stearové, stearátu horečnatému, stearylfumarátu sodnému a koloidnímu oxidu křemičitému.

• · · · · ··· ··· · ··· ·

Tableta ticagreloru může být výhodně potažena jakýmkoli vhodným potahem. Vhodné potahové činidlo pro potah tablet ticagreloru se volí např. z methylcelulosy, hydroxypropylmethyl celulosy, hydroxypropylcelulosy, polymerů kyseliny akrylové, ethylcelulosy, acetátu ftalátu celulosy, ftalátu polyvinylacetátu, ftalátu hydroxypropyl methylcelulosy, polyvinylalkoholu, sodné solil karboxymethylcelulosy, acetátu celulosy, želatiny, kopolymerů methakrylové kyseliny, polyethylene glykolu, šelaku, sacharosy, oxidu titaničitého a karnaubového vosku. . Přednost se dává polyethylenglykolu, hydroxypropylmethyl celulose a polyvinylalkoholu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vlhká granulace

		1 A	1 B	1 C	1 D	1 E	1 F	1 G	1 H
Ticagrelor	Aktivní látka	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0
Monohydrát laktosy	plnivo	90,0				150,0
Xylitol	plnivo		90,0				150,0
Manitol	plnivo			150,0				90,0
Maltitol	plnivo				150,0				90,0
Hydroxypropylcelulos a	pojivo	3,6	3,6			3,6	3,6
Maltosa	pojivo			3,6	3,6			3,6	3,6
Lauryl sulfát sodný	tenzid	3,0		3,0		3,0		3,0
Monohydrát laktosy	plnivo	107,4					50,4
Xylitol	plnivo		110,4					107,4
Manitol	plnivo			47,4					110,4
Isomaltosa	plnivo				50,4
Maltosa	plnivo					47,4
Stearát hořečnatý	kluzná látka	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Celkem (mg)		300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0

·«· e · · ··· ··· ···· · · · · ···· · · · · ·

Ticagrelor se granuluje za vlhka společně buď s monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem a nebo maltitolem (buď za pomoci granulace hnětením, nebo běžného granulátoru s fluidním ložem) s vodným roztokem buď hydroxypropylcelulosy nebo maltosy. Výhodně se do granulačního roztoku přidává lauryl sulfát sodný. Získaný granulát se suší a sítuje přes 1 mm síto. Přesítovaný granulát se pak mísí s buď monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem nebo isomaltosou nebo maltosou ve vhodném mísícím zařízení po dobu 20 minut. Po tomto předmíchání se do směsi přidá stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty, aby se získala směs vhodná pro tabletování. Tato směs se pak lisuje do tablet na rotačním tabletovacím zařízení..

Příklad 2

Suchá granulace

		2 A	2B	2C	2D	2E	2F
Ticagrelor	Aktivní látka	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0
Manitol	plnivo	120,0			160,0
Monohydrát laktosy	plnivo		120,0			160,0
Xylitol	plnivo			120,0			160,0
Lauryl sulfát sodný	tenzid	3,0		3,0		3,0
Monohydrát laktosy	plnivo	81,0
Xylitol	plnivo		84,0
Manitol	plnivo			81,0
Isomaltosa	plnivo				44,0
Maltosa	plnivo					41,0
Laktitol	plnivo						44,0
Stearát hořečnatý	Kluzná látka	6,0	6,0	6,0	6,0	6.0	6,0
Celkeml (mg)		300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0

Ticagrelor byl granulován za sucha společně s manitolem nebo monohydrátem laktosy nebo xylitolem a výhodně s lauryl sulfátem sodným na rotačním kompaktoru s variabilní šířkou mezery. Získaný granulát byl sítován před 1 mm síto. Přesítovaný granulát se mísí s buď s monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem nebo isomaltosou nebo maltosou nebo laktitolem ve

vhodném mísícím zařízení po dobu 20 minut.. Po předmíchání se ke směsi přidá stearát hořečnatý a směs se mísí další 3 minuty, aby se získala směs připravená pro tabletování. Tato směs se pak lisuje do tablet na rotačním tabletovacím zařízení..

Příklad 3

Přímá komprese

		3 A	3 B	3 C	3D	3 E	3 F
Ticagrelor	Aktivní látka	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0
Monohydrát laktosy	plnivo	204,0
Xylitol	plnivo		204,0
Manitol	plnivo			204,0
Isomaltosa	plnivo				204,0
Maltosa	plnivo					204,0
Laktitol	plnivo						204,0
Stearát hořečnatý	Kluzná látka	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Celkem(mg)		300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0

Ticagrelor se mísí s monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem nebo isomaltosou nebo maltosou nebo laktitolem ve vhodném mísícím zařízení po dobu 20 minut. Po předmíchání se ke směsi přidá stearát hořečnatý a směs se mísí další 3 minuty, aby se získala směs připravená pro tabletování, rotačním tabletovacím zařízení.

Příklad 4

Potahování tablet

Tablety získané podle příkladů 1 až 3 se výhodně potáhnou běžným potahovým materiálem

	4 A	4B	4C
Hydroxypropylmethyl celulosa	7,0
Polyvinylalkohol		7,0
Hydroxypropylcelulosa			7,0
Polyethylene glykol	1,5	1,5	1,5
Talek	0,5	0,5	0,5
Oxid titaničitý	0,5	0,5	0,5
Oxid železitý žlutý	0,5	0,5	0,5
Celkem (mg)	10,0	10,0	10,0

Složky potahové směsi se rozpustí nebo suspendují v dostatečném množství vody, aby se získal roztok pro potahování. Tablety se pak ve vhodném zařízení potáhnou tímto roztokem a výsledně se suší.

Claims

Patentové nároky

1) Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor, chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentanediol, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jedno nehygroskopické plnivo a/nebo nejméně jedno nehygroskopické pojivo.
2) Formulace podle nároku 1 vyznačující se tím, že nehygroskopické plnivo a nehygroskopické pojivo nemají desintegrační efekt.
3) Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že ne hygroskopické plnivo je vybrané ze skupiny, která se skládá z cukerných alkoholů jako je glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, laktitol a stlačitelné cukry.
4) Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že nehygroskopické pojivo se zvolí z hydroxypropylcelulosy a maltosy.
5) Formulace podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje nejméně jednu kluznou látku, popřípadě nejméně jeden tenzid, a výhodně nejméně jedno rozvolňovadlo v množství v rozmezí 0 až 2 % hmotnostních.
6) Formulace podle nároku 5 vyznačující se tím, že další pojivo se zvolí ze skupiny, která zahrnuje povidon, kopovidon, práškovou, krystalickou nebo mikrokrystalickou celulosu, silikonovanou mikrokrystalickou celulosu, celulosové deriváty jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, a hydroxypropylmethylcelulosa, škrob, předželatinovaný škrob, polymethakryláty a jejich směsi.
7) Formulace podle nároku 5 vyznačující se tím, že se kluzná látka zvolí ze stearové kyseliny, stearátu horečnatého nebo stearylfumarátu sodného.
8) Formulace podle nároku 5 vyznačující se tím, že tenzid se zvolí ze skupiny, která zahrnuje anionaktivní, kationaktivní, amfolytické nebo neionogenní tenzidy jako je sodná sůl << · * · · »· • · · ♦ · ···« «·· ··· · · • · · ··«« · · • · · 9 ♦ · · • <4 · · > · · »······ laurylsulfátu, cetrimid, N-dodecyl-N,N-dimethylbetain, polysorbáty, poloxamery a jejich směsi.
9) Formulace podle nároku 5 vyznačující se tím, že další rozvolňovadlo se zvolí ze skupiny, která zahrnuje povidon, krospovidon, škrob, předželatinovaný škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypropyl škrob, mikrokrystalickou celulosua, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, sodnou sůl zesíťované karboxymethylcelulosy, nízko substituovanou hydroxypropylcelulosu.
10) Formulace podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že kompozice je opatřena potahem.
11) Způsob přípravy formulace defmové v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že se připraví vlhkou granulací
12) Způsob přípravy formulace defmové v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že se připraví suchou granulací
13) Způsob přípravy formulace defmové v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že se připraví přímou kompresí.