CZ2012743A3

CZ2012743A3 - Dispergovatelné tablety obsahující deferasirox

Info

Publication number: CZ2012743A3
Application number: CZ2012-743A
Authority: CZ
Inventors: Cyrus Victor Skaria; Malgorzata Stokrocka
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-10-31
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2014-05-07
Also published as: WO2014067501A1

Abstract

Předkládaný vynález se týká dispergovatelných tablet obsahující 4-[3,5-bis (2-hydroxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol-1-yl] benzoovou kyselinu (deferasirox) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy a kombinaci alespoň dvou rozvolňovadel, které jsou stejného nebo rozdílného chemického složení a s rozdílnou průměrnou velikostí částic, přičemž celkové množství rozvolňovadla v tabletě je více než 35 % hmotn.

Description

Dispergovatelné tablety obsahující deferasirox

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká dispergovatelných tablet obsahující 4-[3, 5-bis (2-hydroxyfenyl)lH-[l,2,4]triazol-l-yl] benzoovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy a kombinaci alespoň dvou rozvolňovadel, které jsou stejného nebo rozdílného chemického složení a s rozdílnou průměrnou velikostí částic, přičemž celkové množství rozvolňovadla v tabletě je více než 35 % hmotn.

Dosavadní stav techniky

4-[3, 5-bis (2-hydroxyfenyl)-lH-[l, 2, 4] triazol-l-yl] kyselina benzoová (také známá pod názvem deferasirox)

a její farmaceuticky přijatelné soli a krystalické formy jsou popsány v patentové přihlášce WO97/049395A.

Deferasirox je orálně aktivní chelátor železa, který se indikuje při léčení nadbytku železa při transfúzemi léčené anémii, ve specifických případech beta talasémie, intermediální talasémie a při srpkové anémii za účelem snížení morbidity a mortality způsobené železem a používá se také při léčení hemochromatózy.

Patentová přihláška WO2004/035026A popisuje dispergovatelné tablety obsahující 5 až 40 % hmotn. deferasiroxu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a alespoň jedno rozvolňovadlo v množství 10 % hmotn. až 35 % hmotn. Dispergovatelné tablety jsou přednostně připravované granulací za mokra, která zlepšuje fyzikální charakteristiky léku, která zlepšuje fyzikální charakteristiky aktivní látky, hlavně špatnou sypnost a tendenci lepit. V popisu je zdůrazněno, že i při mokré granulaci aktivních komponent i nadále lepí a při tabletování se s ním těžko zachází. Uvedený problém byl vyřešen přidáním lubrikantu do tabletovací směsi. Nicméně přidáním lubrikantu v množstvích překračujících 0,2 % hmotn. se zvýšil u dispergovatelných tablet rozpad nad 3 minuty. Z tohoto důvodu není lubrikant přidáván do směsi, nýbrž je stříkán přímo na razidla tabletovacího stroje v množstvích menších než 0,2 % hmotn. tak, aby byl dodržen požadavek Evropského lékopisu na rozpad, který má být nižší než 3 minuty.

Neočekávaně bylo zjištěno, že dispergovatelné tablety obsahující deferasirox, kombinaci alespoň dvou rozvolňovadel, které jsou stejného nebo rozdílného chemického složení a s rozdílnou průměrnou velikostí částic, přičemž celkové množství rozvolňovadla v tabletě je více než 35 % hmotn., a jeden nebo více farmaceuticky akceptovatelných excipientů snížily dobu rozpadu tablet a mají vyhovující tvrdost a otěr. Navíc lubrikant v množství do 2 % hmotn. nemá významný vliv na dobu dezintegrace tablety a zlepšuje zpracovatelnost účinné látky a excipientů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje dispergovatelnou tabletu obsahující deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy, kombinaci alespoň dvou rozvolňovadel, které jsou stejného nebo rozdílného chemického složení a s rozdílnou průměrnou velikostí částic, přičemž celkové množství rozvolňovadla v tabletě je více než 35 % hmotn., a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

Podle tohoto vynálezu dispergovatelná tableta obsahuje kombinaci alespoň dvou rozvolňovadel, které jsou stejného nebo rozdílného chemického složení, kde první rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic méně než 75 pm a druhé rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic více než 75 pm a méně než 400 pm, výhodně průměrná velikost částic prvního rozvolňovadla je menší než 50 pm, přednostně mmenší než 15 pm a průměrná velikost částic druhého rozvolňovadla je od 100 pm do 400 pm, přednostně od 110 pm do 140 pm.

Dispergovatelná tableta obsahuje deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy v množství od 15 % hmotn. do 40 % hmotn. Tableta výhodně obsahuje 25 - 35 % hmotn. deferasiroxu, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy.

Dispergovatelná tableta obsahuje první a druhé rozvolňovadlo v celkovém množství od 40 % hmotn. do 58 % hmotn.

Poměr mezi prvním a druhým rozvolňo vadlém v dispergovatelná tabletě jev rozmezí od 1:2 do 1:15, výhodně je v rozmezí od 1:3 do 1:13.

První rozvolňovadlo o velikosti částic menší než 75 pm je krospovidon, sodná sůl glykolátu škrobu, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskaramelózy nebo nízkosubstituovaná hydroxypropyl celulóza. Průměrná velikost částic příkladů vhodných rozvolňovadel je uvedená v tabulce níže.

Rozvolňovadlo	Průměrná velikost částic [pm]
Kollidon CL-F	20-40
Kollidon CL-SF	10-30
Kollidon CL-M	3 - 10
Polyplasdone XL-10	25-40
Crospopharm type B	30
Sodná sůl glykolátu škrobu	50
Kukuřičný škrob	2-32
Sodná sůl kroskaramelózy (Aci-Di-Sol)	50
Nízkosubstituovaná hydroxypropyl celulóza LH-22	45
Nízkosubstituovaná hydroxypropyl celulóza LH-32	20

Druhým rozvolňovadlem vykazujícím průměrnou velikost částic více než 75 pm a méně než 400 pm je krospovidon. Příklady vhodných variant krospovidonu s průměrnou velikostí částic je uvedena v níže uvedené tabulce.

Dezintegrant	Průměrná velikost částic [pm]
Kollidon CL (BASF)	110-130
Polyplasdone XL (ISP)	110-140
Crospopharm type A	100

Dispergovatelná tableta dále obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů zahrnujících plniva, smáčedla, kluzné látky a lubrikanty.

Vhodná plniva jsou mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza s přídavkem oxidu křemičitého, laktóza, uhličitan vápenatý, hydrogen fosfát vápenatý, laktát vápenatý, cukerné alkoholy a jakékoliv jejich směsi.

Vhodná smáčedla jsou lauryl sulfát sodný, polysorbáty, poloxamer, kvaternární amonné soli nebo jakékoliv jejich kombinace.

Vhodnými kluznými látkami a lubrikanty jsou oxid křemičitý, koloidní oxid křemičitý, kyselina stearová, talek, trikřemičitan hořečnatý, stearany (např. stearan hořečnatý, behenáty, fumaráty, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej nebo jakékoliv jejich kombinace.

Přednostně dispergovatelné tablety mají dvoufázovou strukturu sestávající z:

a) vnitřní fáze obsahující deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy, první rozvolňovadlo, jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, a

b) vnější fáze obsahující druhé rozvolňovadlo a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

První rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic 75 pm, přednostně méně než 50 pm, nejvhodněji méně než 15 pm a druhé rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic od 75 pm do 400 pm, přednostně od 100 pm do 400 pm, nejvhodněji od 110 pm do 140 pm.

Ve druhé variantě dispergovatelné tablety s dvoustupňovou strukturu sestávající z:

a) vnitřní fáze obsahující deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy, první rozvolňovadlo a část druhého rozvolňovadla, jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, a

b) vnější fáze obsahující zbývající část druhého rozvolňovadla a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

První rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic 75 pm, přednostně méně než 50 pm, nej vhodněji méně než 15 pm a druhé rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic od 75 pm do 400 pm, přednostně od 100 pm do 400 pm, nejvhodněji od 110 pm do 140 pm.

Podle vynálezu jsou dispergovatelné tablety připravovány suchou granulací následovanou lisováním granulí do tablet.

Způsob přípravy dispergovatelných tablet se skládá z následujících kroků: a) smíchání deferasiroxu , jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo krystalických forem, s prvním rozvolňovadlem a/nebo částí druhého rozvolňovadla a přinejmenším jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, b) smíchání směsi vytvořené v kroku a) s částí lubrikantu, c) suchá granulace směsi vytvořené v kroku b), d) smíchání granulí získaných v kroku c) s druhým rozvolňovadlem, zbývajícím lubrikantem a alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, e) lisování směsi získané v kroku d) do tablet, f) lisování směsi získané v kroku e) pro vytvoření tablety.

Podle vynálezu mají dispergovatelné tablety čas rozpadu ve vodných roztocích (např. ve vodě) méně než 3 minuty.

Příklady uskutečnění vynálezu

Dispergovatelné tablety byly připraveny následujícím způsobem:

Složky vnitřní fáze, deferasirox, krospovidon, mikrokrystalická celulóza, lauryl sulfát sodný a koloidní oxid křemičitý byly prosáty na sítu o velikosti oka 1 mm a homogenizovány 10 minut. Pak byl přidán stearan hořečnatý, směs byla homogenizována 5 minut a pak kompaktována pomocí válcového kompaktoru Gerteis silou 1-10 kN/cm², přednostně však 2 - 7 kN/cm². Vytvořené pásky materiálu byly rozemlety a získané granule byly smíchány se složkami vnější fáze, laktózou a krospovidonem a homogenizovány 10 minut. Pak byl přidán bývající stearan hořečnatý a tato směs homogenizována 5 minut. Výsledný granulát byl lisován do tablet.

Příklad 1: Dispergovatelné tablety s dobou rozpadu 02:50 min.

Složky	% hmotn.
Vnitřní fáze	Deferasirox	29,72
Krospovidon (Kollidon CL-M)	8,92
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	5,94
Lauryl sulfát sodný	0,44
koloidní oxid křemičitý	0,18
Stearan hořečnatý	0,42
Vnější fáze	Laktóza	21,40
Krospovidon (Polyplasdone XL)	32,69
Stearan hořečnatý	0,30 _

Příklad 2: Dispergovatelné tablety s dobou rozpadu 00:46 min.

Složky	% hmotn.
Vnitřní fáze	Deferasirox	29,72
Krospovidon (Kollidon CL-M)	2,97
Krospovidon (Polyplasdone XL)	8,92
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101)	5,94
Lauryl sulfát sodný	0,44
koloidní oxid křemičitý	0,18
Stearan hořečnatý	0,42
Vnější fáze	Laktóza	21,40
Krospovidon (Polyplasdone XL)	29,72
Stearan hořečnatý	0,30

Příklad 3: Účinek množství lubrikantu na dobu rozpadu tablety.

Dispergovatelné tablety obsahující různá množství stearanu hořečnatého byly připraveny výše popsaným způsobem přípravy.

Příklad 3a: Dispergované tablety obsahující 1 % hmotn. stearanu hořečnatého:

Složky	% hmotn.
Vnitřní fáze	Deferasirox	29,63
Krospovidon (Kollidon CL-M)	2,96
Krospovidon (Polyplasdone XL)	8,89
Mikrokrystalická celulóza	5,93
Lauryl sulfát sodný	0,44
koloidní oxid křemičitý	0,18
Stearan hořečnatý	0,41
Vnější fáze	Laktóza	21,33
Krospovidon (Polyplasdone XL)	29,63
Stearan hořečnatý	0,60

Příklad 3b: Formulace dispergované tablety obsahující 1,5 % hmotn. stearanu hořečnatého:

Složky	% hmotn.
Vnitřní fáze	Deferasirox	29,49
Krospovidon (Kollidon CL-M)	2,95
Krospovidon (Polyplasdone XL)	8,85
Mikrokrystalická celulóza	5,90
Lauryl sulfát sodný	0,44
koloidní oxid křemičitý	0,18
Stearan hořečnatý	0,41
Vnější fáze	Laktóza	21,23
Krospovidon (Polyplasdone XL)	29,49
Stearan hořečnatý	1,06

Příklad 3c: Formulace dispergované tablety obsahující 1,99 % hmotn. stearanu horečnatého:

Složky	% hmotn.
Vnitřní fáze	Deferasirox	29,33
Krospovidon (Kollidon CL-M)	2,93
Krospovidon (Polyplasdone XL)	8,80
Mikrokrystalická celulóza	5,87
Lauryl sulfát sodný	0,44
koloidní oxid křemičitý	0,18
Stearan hořečnatý	0,41
Vnější fáze	Laktóza	21,12
Krospovidon (Polyplasdone XL)	29,33
Stearan hořečnatý	1,58

Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

	Stearan hořečnatý [% hmotn.]	Doba rozpadu [mm:ss]
Příklad 2	0,72	00:46
Příklad 3a	1,01	01:32
Příklad 3b	1,47	01:27
Příklad 3c	1,99	01:25

Výsledky ukazují, že množství lubrikantu nemá na dobu rozpadu tablet rozhodující vliv, když jsou dispergovatelné tablety vyrobené podle vynálezu, dokonce i tablety obsahující až 2 % hmotn. lubrikantu, splňují požadavek na dobu rozpadu dle Evropského lékopisu.

Claims

Patentové nároky

1. Dispergovatelná tableta obsahující deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy, , vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň dvou rozvolňovadel, které jsou stejného nebo rozdílného chemického složení a srozdílnou průměrnou velikostí částic a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, přičemž první rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic méně než 75 pm a druhé rozvolňovadlo má průměrnou velikost částic od 75 pm do 400 pm a celkové množství rozvolňovadla v tabletě je více než 35 % hmotn.
2. Dispergovatelná tableta podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy v množství od 15 % hmotn. do 40 % hmotn.
3. Dispergovatelná tableta podle nároku 2 vyznačující se tím, že obsahuje první a druhé rozvolňovadlo v celkovém množství od 40 % hmotn. do 58 % hmotn.
4. Dispergovatelná tableta podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že poměr mezi prvním a druhým rozvolňovadlém je v rozmezí od 1:2 do 1:15.
5. Dispergovatelná tableta podle nároku 4 vyznačující se tím, že poměr mezi prvním a druhým rozvolňovadlem je v rozmezí od 1:3 do 1:13.
6. Dispergovatelná tableta podle nároku 1 až 5 vyznačující se tím, že průměrná velikost částic prvního rozvolňovadla je menší než 50 pm, přednostně menší než 15 pm.
7. Dispergovatelná tableta podle nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že průměrná velikost částic druhého rozvolňovadla je od 100 pm do 400 pm, přednostně od 110 pm do 140 pm.
8. Dispergovatelná tableta podle nároku 6 vyznačující se tím, že prvním rozvolňovadlem je krospovidon, sodná sůl glykolátu škrobu, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskaramelózy nebo nízkosubstituovaná hydroxypropyl celulóza.
9. Dispergovatelná tableta podle nároku 7 vyznačující se tím, že druhým rozvolňovadlem je krospovidon.
10. Dispergovatelná tableta podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že prvním rozvolňovadlem je krospovidon s průměrnou velikostí částic méně než 15 pm, a druhým rozvolňovadlem je krospovidon s průměrnou velikostí částic od 110 μιη do 140 pm.
11. Dispergovatelná tableta podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že má dvoufázovou strukturu skládající se z:

a) vnitřní fáze obsahující deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy, první rozvolňovadlo, jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, a

b) vnější fáze obsahující druhé rozvolňovadlo a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
12. Dispergovatelná tableta podle nároku 1 až 10 vyznačující se tím, že má dvoufázovou strukturu skládající se z

a) vnitřní fáze obsahující deferasirox, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo krystalické formy, první rozvolňovadlo a část druhého rozvolňovadla, jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, a

b) vnější fáze obsahující zbytek druhého rozvolňovadla a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
13. Způsob přípravy dispergovatelné tablety podle jakéhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že se skládá z:

a) smíchání deferasiroxu, jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo krystalických forem, prvního rozvolňovadla nebo prvního rozvolňovadla a části druhého rozvolňovadla a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientů,

b) smíchání směsi získané v kroku a) s lubrikantem,

c) suchá granulace směsi získané v kroku b),

d) smíchání granulí získaných v kroku c) s druhým rozvolňovadlem a alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

e) smíchání směsi získané v kroku d) s lubrikantem,

f) lisování směsi získané v kroku e) pro vytvoření tablety.