CZ30477U1 - Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká pevné orální farmaceutické formulace obsahující ticagrelor jako aktivní farmaceutickou složku.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina ticagrelor s chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentanediol, která je reprezentovaná vzorcem (I),

HO

0.

(I) byla genericky popsána v dokumentu WO 1999/005143 a specificky uvedena vEP 1 135 391.

Tento dokument popisuje také způsob její přípravy a také popisuje užití ticagreloru v léčbě nebo prevenci infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních cév apod.

WO 2001/092262 popisuje 4 polymorfní a amorfní formu ticagreloru. WO 2011/067571 popisuje kokrystaly s různými koformery jako je kyselina glykolová, salicylová, jantarová, malonová a 4-hydroxy-3-methoxybenzenkarboxylová kyselina.

Farmaceutické formulace byly popsány ve 2 přihláškách firmy Astra Zeneka WO 2008/024044 a WO 2008/024045. WO 2008/024044 popisuje pevnou formulaci, která zahrnuje jedno nebo více plniv, jednu nebo více pojiv, výhodně jedno nebo více rozvolňovadel a výhodně jednu nebo více kluzných látek. Podle příkladu 1 z WO 2008/024044 sodná sůl karboxymethylškrobu byla použita jako rozvolňovadlo v množství 3 % hmotn. Žádný příklad, kde by se nepoužívalo rozvolňovadlo není v tomto dokumentu uveden. WO 2008/024045 popisuje velice podobnou pevnou formulaci, která zahrnuje jedno nebo více plniv, jedno nebo více pojiv, výhodně jedno nebo více rozvolňovadel a výhodně jednu nebo více kluzných látek. Tento dokument uvádí, že použití rozvolňovadel je nutné.

Konkrétní případy uvedené v dokumentu obsahují 2 až 6 % hmotn. rozvolňovadla, kterým je sodná sůl karboxymethylškrobu.

WO 2011/076749 se týká velikosti částic ticagreloru, který byl použit ve formulaci, protože ticagrelor je známý jako špatně rozpustná sloučenina. V uvedených příkladech této přihlášky rozvolňovadla byla použita v množství v rozmezí 4 až 6 % hmotn.

Ticagrelor se prodává pod obchodním názvem Brilique pro prevenci arteotrombotických příhod ve formě potahovaných tablet. Formulace na trhu obsahuje také jako rozvolňovadlo sodnou sůl karboxymethylškrobu.

Podstata technického řešení

Technické řešení se týká pevné orální farmaceutické formulace obsahující ticagrelor, chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l ,2-cyklopentanediol, která dále obsahuje nejméně jedno nehygroskopické plnivo a/nebo nejméně jedno nehygroskopické pojivo, které nemají desintegrační efekt.

-1 CZ 30477 U1

Nehygroskopickým plnivem se rozumí vodorozpustné plnivo, obecně se dává přednost například cukerným alkoholům, jako je glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, laktitol. Jako nehygroskopické pojivo se může užít například: hydroxypropylcelulosa nebo maltosa. Kompozice podle tohoto technického řešení s výhodou obsahuje 0,5 až 30 % hmotn. pojivá, ve výhodném složení, 1 až 7 % hmotn. pojivá a nejvýhodněji 2 až 4 % hmotn. pojivá.

Termín nehygroskopický, jak je uveden v tomto technickém řešení, se týká materiálu, který má nízkou schopnost přijímat a udržet vodu. Lépe řečeno termín nehygroskopický se týká materiálu, který má obsah rovnovážné vlhkosti menší než 6 % hmotn. Tato hodnota se určí dynamickou sorpcí par (DVS) při relativní vlhkosti 60 % a teplotě 25 °C. Obsah rovnovážné vlhkosti se určuje na základě sorpční izotermní křivky, měřené metodou DVS při relativní vlhkosti 60 % a teplotě 25 °C.

Odborník v oboru ví, že užití rozvolňovadel ve formulaci nemusí mít vliv na zvýšení biodostupnosti aktivní látky. Tuto vlastnost více ovlivňuje dostatečné zvlhčení aktivní látky přítomné ve formulaci. Jestliže je možné připravit kompozici, která se bude rozpouštět dostatečně rychle bez použití rozvolňovadel, potom se rozvolňovadla stávají pouze zbytečnou složkou, která nemá žádný reálný efekt.

Rozvolňovadla jsou třídou excipientů, které jsou obecně považovány za speciální excipienty. Cena speciálních excipientů, tj. rozvolňovadel, je mnohem vyšší než cena běžně užívaných excipientů jako např. plniv. Cena rozvolňovadel jako je sodná sůl karboxymethylškrobu nebo sodná sůl kroskarmelosy může být běžně několikrát vyšší než cena obecných plniv jako jsou manitol a hydrogenfosfát vápenatý.

Dosud není zřejmé, jaký je způsob působení rozvolňovadel. V minulosti předpokládané mechanizmy zahrnují například nasakování vodou, bobtnání, tvarovou paměť, odpudivost k ostatním složkám, zahřívání při zvlhčování. Schopnost rozvolňovadel přivést vodu do porézní sítě tablety je nezbytné pro efektivní desintegraci. Toto vysvětlení bylo poskytnuto v Encyclopedia of pharmaceutical technology, 3. Vydání, Informa Healthcare USA, lne., 2007. Jako přirozeným důsledkem schopnosti přivádět vodu do tablet, jsou rozvolňovadla obecně hygroskopické nebo velmi hygroskopické materiály. Stejné vlastnosti mají podle Handbook of Pharmaceutical Excipients,

6. vydání. Pharmaceutical Press, 2009 sodná sůl kroskarmelosy a sodná sůl karboxymethylškrobu.

Kvůli hygroskopické povaze excipientů je nezbytné balit formulaci ticagreloru do PVC/PVDC blistrů. Užití nehygroskopických excipientů umožňuje nahradit drahé PVS/PVDC blistry cenově výhodnější mi PVC blistry. Kvůli nižším nákladům na excipienty a nižším nákladům na balení je žádoucí připravit formulaci, která obsahuje nehygroskopické excipienty, které nemají desintegrační efekt.

W02008/024045 popisuje, že užití kompozice, která obsahuje jedno nebo více plniv, jedno nebo více pojiv, výhodně jedno nebo více rozvolňovadel a výhodně jednu nebo více kluzných látek, je vhodná pro efektivní uvolnění nejméně 90 % ticagreloru. Naproti poznatkům z dosavadního stavu techniky jsme zjistili, že kompozice ticagreloru s jakoukoli známou formou ticagreloru (krystalickou, amorfní, nebo ve formě kokrystalul), která obsahuje nejméně jedno nehygroskopické plnivo a/nebo nejméně jedno nehygroskopické pojivo, které se nevyznačují desintegračním efektem, dosáhne efektivního uvolnění nejméně 90 % ticagreloru.

Zde užitý termín „rozvolňovalo“ je jakýkoliv materiál, který bobtná nebo nasákává ve styku s vodou. Termín rozvolňovadlo zahrnuje např. skupinu sloučenin jako je, povidon, krospovidon, škrob, předželatinovaný škrob, sodná sůl karbcfxymethylcelulosy, hydroxypropyl škrob, mikrokrystalická celulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl zesíťované karboxymethylcelulosy, draselná sůl polakrilinu, alginát sodný nebo vápenatý, dokusát sodný, methylcelulosa, agar, guarová guma, chitosan a alginová kyselina. Kompozice ticagreloru výhodně obsahuje žádné nebo méně než 2 % hmotn. rozvolňovadla.

-2CZ 30477 Ul

V nej výhodnějším provedení farmaceutická formulace ticagreloru neobsahuje v podstatě žádné rozvolňovadlo.

Formulace ticagreloru obsahuje nehygroskopické plnivo. Obecně se dává přednost vodorozpustnému plnivu. Vhodná plniva jsou např. monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy jako je glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a laktitol, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a jejich směsi. Přednost se dává laktose, manitolu a xylitolu.

Formulace ticagreloru obsahuje nehygrospické pojivo. Vhodná pojivá jsou např. povidon, kopovidon, prášková, krystalická nebo mikrokrystalická celulosa, silikonovaná mikrokrystalická celulosa, celulosové deriváty jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, a hydroxypropylmethylcelulosa, škrob, předželatinovaný škrob, polymethakryláty a jejich směsi. V preferovaném složení formulace ticagreloru obsahuje 0,5 až 30 % hmotn. pojivá, výhodně od 1 to 7 % a nej výhodněji od 2 to 4 % hmotn. pojivá.

Formulace ticagreloru typicky obsahuje nejméně 1 tenzid. Vhodné tenzidy jsou např. anionaktivní, kationaktivní, amfolytické a/nebo neionogenní tenzidy jako je sodná sůl laurylsulfátu, cetrimid. N-dodecyl-N,N-dimethylbetain, polysorbáty (např. Tweens®), poloxamery a jejich směsi. Přednostně se použije sodná sůl lauryl sulfátu. Tenzid se ve formulaci ticagreloru používá v množství od 0,1 do 4,0 % hmotn., v nej výhodnějším provedení v rozmezí 0,5 až 2,0 %.

Formulace ticagreloru typicky obsahuje nejméně 1 kluznou látku a/nebo antiadhezivní látku mezi které patří například, stearát hořečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, talek, stearylfiímarát sodný, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý a jejich směsi. Zejména se dává přednost kyselině stearové, stearátu horečnatému, stearylfumarátu sodnému a koloidnímu oxidu křemičitému.

Tableta ticagreloru může být výhodně potažena jakýmkoli vhodným potahem. Vhodné potahové činidlo pro potah tablet ticagreloru se volí např. z methylcelulosy, hydroxypropylmethyl celulosy, hydroxypropylcelulosy, polymerů kyseliny akrylové, ethylcelulosy, acetátu ftalátu celulosy, ftalátu polyvinylacetátu, ftalátu hydroxypropyl methylcelulosy, polyvinylalkoholu, sodné solil karboxymethylcelulosy, acetátu celulosy, želatiny, kopolymerů methakrylové kyseliny, polyethylene glykolu, šelaku, sacharosy, oxidu titaničitého a kamaubového vosku. Přednost se dává polyethylenglykolu, hydroxypropylmethyl celulose a polyvinylalkoholu.

-3CZ 30477 Ul

Příklady provedení

Příklad 1

Vlhká granulace

		1 A	1B	1C	1 D	1 E	1 F	1 G	1 H
Ticagrelor	Aktivní látka	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0
Monohydrát laktosy	plnivo	90,0				150,0
Xyiitol	plnivo		90,0				150,0
Manitol	plnivo			150,0				90,0
Maltitol	plnivo				150,0				90,0
Hydroxypropylcelulosa	pojivo	3,6	3,6			3,6	3,6
Maltosa	pojivo			3,6	3,6			3,6	3,6
Lauryl sulfát sodný	tenzid	3,0		3,0		3,0		3,0
Monohydrát laktosy	plnivo	107,4					50,4
Xyiitol	plnivo		110,4					107,4
Manitol	plnivo			47,4					110,4
Isomaitosa	plnivo				50,4
Maltosa	plnivo					47,4
Stearát hořečnatý	kluzná látka	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Celkem (mg)		300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0

Ticagrelor se granuluje za vlhka společně buď s monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem a nebo maltitolem (buď za pomoci granulace hnětením, nebo běžného granulátoru s fluidním ložem) s vodným roztokem buď hydroxypropylcelulosy nebo maltosy. Výhodně se do granulačního roztoku přidává lauryl sulfát sodný. Získaný granulát se suší a sítuje přes 1 mm síto. Přesítovaný granulát se pak mísí s buď monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem ío nebo isomaltosou nebo maltosou ve vhodném mísícím zařízení po dobu 20 minut. Po tomto předmíchání se do směsi přidá stearát hořečnatý a směs se míchá další 3 minuty, aby se získala směs vhodná pro tabletování. Tato směs se pak lisuje do tablet na rotačním tabletovacím zařízení.

Příklad 2

Suchá granulace

		2 A	2B	2C	2D	2E	2F
Ticagrelor	Aktivní látka	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0
Manitol	plnivo	120,0			160,0
Monohydrát laktosy	plnivo		120,0			160,0
Xyiitol	plnivo			120,0			160,0
Lauryl sulfát sodný	tenzid	3,0		3,0		3,0
Monohydrát laktosy	plnivo	81,0
Xyiitol	plnivo		84,0
Manitol	plnivo			81,0
Isomaitosa	plnivo				44,0
Maltosa	plnivo					41,0
Laktitol	plnivo						44,0
Stearát hořečnatý	Kluzná látka	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Celkem! (mg)		300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0

-4CZ 30477 Ul

Ticagrelor byl granulován za sucha společně s manitolem nebo monohydrátem laktosy nebo xylitolem a výhodně s lauryl sulfátem sodným na rotačním kompaktoru s variabilní šířkou mezery. Získaný granulát byl sítován před 1 mm síto. Přesítovaný granulát se mísí s buď s monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem nebo isomaltosou nebo maltosou nebo laktitolem ve vhodném mísícím zařízení po dobu 20 minut. Po předmíchání se ke směsi přidá stearát hořečnatý a směs se mísí další 3 minuty, aby se získala směspřipravená pro tabletování. Tato směs se pak lisuje do tablet na rotačním tabletovacím zařízení.

Příklad 3 Přímá komprese

		3 A	3B	3C	3D	3E	3F
Ticagrelor	Aktivní látka	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0	90,0
Monohydrát laktosy	plnivo	204,0
Xylitol	plnivo		204,0
Manitol	plnivo			204,0
Isomaltosa	plnivo				204,0
Maltosa	plnivo					204,0
Laktitol	plnivo						204,0
Stearát hořečnatý	Kluzná látka	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Celkem(mg)		300,0	300,0	300,0	300,0	300,0	300,0

Ticagrelor se mísí s monohydrátem laktosy nebo xylitolem nebo manitolem nebo isomaltosou nebo maltosou nebo laktitolem ve vhodném mísícím zařízení po dobu 20 minut. Po předmíchání se ke směsi přidá stearát hořečnatý a směs se mísí další 3 minuty, aby se získala směs připravená pro tabletování rotačním tabletovacím zařízením.

Příklad 4

Potahování tablet

Tablety získané podle příkladů 1 až 3 se výhodně potáhnou běžným potahovým materiálem

	4 A	4B	4C
Hydroxypropylmethyl celulosa	7,0
Polyvinylalkohol		7,0
Hydroxypropylcelulosa			7,0
Polyethylene glykol	1,5	1,5	1,5
Talek	0,5	0,5	0,5
Oxid titaničitý	0,5	0,5	0,5
Oxid železitý žlutý	0,5	0,5	0,5
Celkem (mg)	10,0	10,0	10,0

Složky potahové směsi se rozpustí nebo suspendují v dostatečném množství vody, aby se získal 20 roztok pro potahování. Tablety se pak ve vhodném zařízení potáhnou tímto roztokem a výsledně se suší.

-5CZ 30477 U1

Claims (3)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor, chemickým názvem (lS,
2. 2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l ,2-cyklopentanediol, vyznačující

   5 s e t í m , že obsahuje alespoň jedno nehygroskopické pojivo a/nebo alespoň jedno nehygroskopické plnivo, přičemž pojivo je zvolené z hydroxypropylcelulosy a maltosy, plnivo je zvolené ze skupiny zahrnující cukerné alkoholy, kterými jsou glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafmosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a laktitol.

   io 2, Formulace podle nároků 1, vyznačující se tím, že formulace dále obsahuje alespoň jednu kluznou látku vybranou ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo stearylfumarát sodný, případně alespoň jeden tenzid zahrnující anionaktivní, kationaktivní, amfolytické nebo neionogenní tenzidy jako je sodná sůl laurylsulfátu, cetrimid. N-dodecyl-N,N-dimethylbetain, polysorbáty, poloxamery a jejich směsi, a výhodně nejméně jedno rozvolňova15 dlo v množství v rozmezí 0 až 2 % hmotn., které se zvolí ze skupiny, zahrnující povidon, krospovidon, škrob, předželatinovaný škrob, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypropyl škrob, mikrokrystalickou celulosu, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, sodnou sůl zesíťované karboxymethylcelulosy; a dále formulace obsahuje další pojivo vybrané ze skupiny, která zahrnuje povidon, kopovidon, práškovou, krystalickou nebo mikrokrystalickou celulosu,

   20 silikonovanou mikrokrystalickou celulosu, celulosové deriváty, kterými jsou hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, škrob, předželatinovaný škrob, polymethakryláty a jejich směsi.
3. 3. Formulace podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že formulace je opatřena potahem.