CZ29330U1 - Pevná farmaceutická dávková forma obsahující kyselinu obeticholovou - Google Patents

Description

Oblast techniky

Toto technické řešení se týká pevné farmaceutické dávkové formy obsahující amorfní kyselinu obeticholovou zabalenou do obalu nepropouštějícího plyny, volitelně pod atmosférou dusíku, a postupu přípravy farmaceutické dávkové formy podle tohoto technického řešení.

Podrobný popis technického řešení

Kyselina obeticholová může existovat v různých formách. Jsou známy rozličné pevné dávkové formy, z nichž některé jsou krystalické formy A, C, D, F, G, stejně tak jako amorfní forma 1, jako ve WO 2013/192 097. V literatuře je dobře známo, že krystalické formy jsou termodynamicky nej stabilnější. Amorfní formy se považují za metastabilní formy. Přitom jsou ale krystalické formy všeobecně méně rozpustnými formami. Tudíž je výzvou připravit formu se zlepšenou rozpustností, a přesto zároveň s přijatelnou stabilitou. Nejvhodnější formou pro použití je proto amorfní forma, která vykazuje ze všech forem nej lepší biodostupnost.

Jedno provedení tohoto technického řešení zahrnuje farmaceutickou formulaci s amorfní formou kyseliny obeticholové se zlepšenou stabilitou. Kompozice přednostně obsahuje 5 až 25 hmotn. % kyseliny obeticholové. Farmaceutické formulace se přednostně balí do obalu nepropouštějícího plyny. Přednostním obalem nepropouštějícím plyny je Al/Al blistr sestávající z OPA/A1/PVC základní fólie a Al fólie jako krycí fólie, kde OPA je orientovaný polyamid. Al je hliník a PVC je polyvinylchlorid.

Další provedení tohoto technického řešení zahrnuje farmaceutickou formulaci obsahující amorfní formu, která je dále stabilizována použitím inertního plynu, přičemž farmaceutické formulace obsahující amorfní formy jsou zabaleny v obalu nepropouštějícím plyny společně s inertním plynem. Přednostním obalem nepropouštějícím plyny je Al/Al blistr. Přednostním inertním plynem z tohoto vynálezu je dusík.

Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové obvykle dále obsahuje pojivo. Vhodná pojivá mohou zahrnovat škrob, předem želatinovaný škrob, práškovou celulózu, krystalickou celulózu, mikrokrystalickou celulózu, silikonizovanou mikrokrystalickou celulózu, deriváty celulózy jako hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, povidon, kopovidon a jejich směsi. Přednostními pojivý jsou hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a povidon. Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové přednostně obsahuje 1 až 8 hmotn. % pojivá.

Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové obvykle dále obsahuje povrchově aktivní látku. Vhodné povrchově aktivní látky mohou zahrnovat laurylsulfát sodný, cetrimid, Ndodecyl-jV,7V-dimethylbetain, polysorbáty, poloxamery a jejich směsi. Přednostní jsou laurylsulfát sodný a polysorbáty. Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové přednostně obsahuje 0,01 až 3 hmotn. % povrchově aktivní látky.

Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové obvykle obsahuje alespoň jedno mazivo a/nebo kluznou látku. Vhodná maziva a/nebo kluzné látky mohou být zvoleny ze stearylfumarátu sodného, stearátu hořečnatého, hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricínového oleje, mastku, koloidního oxidu křemičitého, trisilikátu hořečnatého a jejich směsí. Obzvláště přednostní jsou kyselina stearová, stearát hořečnatý a stearylfumarát sodný a koloidní oxid křemičitý. Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové přednostně obsahuje 0,01 až 3 hmotn. % maziva.

Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové obvykle obsahuje alespoň jednu látku napomáhající rozpadu. Vhodné látky napomáhající rozpadu mohou být zvoleny z krospovidonu, sodné soli glykolátu škrobu, sodné soli kroskarmelózy, povidonu, škrobu, předem želatinovaného škrobu, hydroxypropyl-škrobu, mikrokrystalické celulózy, draselné soli polakrilinu, nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, alginátu sodného a vápenatého, dokusátu sodného, methylcelulózy, agaru, guarové gumy, chitosanu a kyseliny alginové. Přednostními látkami napo-1 CZ 29330 UI mátajícími rozpadu je krospovidon, sodná sůl glykolátu škrobu a sodná sůl kroskarmelózy. Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové přednostně obsahuje 1 až 10 % látky napomáhající rozpadu.

Stabilní kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové obvykle obsahuje plnivo. Obecně jsou přednostní ve vodě nerozpustná i ve vodě rozpustná plniva. Vhodná plniva obsažená v kompozici amorfní formy kyseliny obeticholové mohou být zvolena z, ale neomezena na dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy jako glukóza, fruktóza, sacharóza, monohydrát laktózy, bezvodá laktóza, rafinóza, isomalt, trehalóza, dextráty, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a laktitol, stlačitelný cukr, dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého a jejich směsi. Přednostními plnivy jsou mikrokrystalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza a mannitol. Množství plniva v kompozici obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové dále zahrnuje 51 až 93 % plniva tak, že souhrn API, plniva a všech ostatních pomocných látek dosahuje 100 % složení jádra tablety.

Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové může také volitelně obsahovat alespoň jednu potahovou látku. Vhodnou potahovou látku lze zvolit z methylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, akrylových polymerů, ethylcelulózy, acetátu-ftalátu celulózy, polyvinylacetátu-ftalátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylalkoholu, sodné soli karboxymethylcelulózy, acetátu celulózy, acetátu-ftalátu celulózy, želatiny, polyethylenglykolu, šelaku, sacharózy, oxidu titaničitého a kamaubského vosku. Přednostní jsou hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylalkohol.

Přikladl

Pojivo a povrchově aktivní látka byly rozpuštěny ve vodě, aby se připravila granulační kapalina. Amorfní forma kyseliny obeticholové společně s plnivem a látkou napomáhající rozpadu byly granulovány za vlhka pomocí granulační kapaliny. Získané granule byly vysušeny a kalibrovány pomocí 1,0 mm síta. Kalibrovaný granulát byl smísen s mazivem a míšen v bubnovém mísící, aby se připravila směs k tabletování. Tabletovací směs byla stlačena do tablet pomocí vysokorychlostního rotačního tabletovacího stroje. Potahové látky byly rozpuštěny/suspendovány ve vodě, aby se připravila potahová suspenze. Získaná jádra tablet byla potažena potahovou suspenzí.

Tablety obsahující amorfní kyselinu obeticholovou byly zabaleny do obalu nepropouštějícího plyny, sestávajícího z OPA/A1/PVC základní fólie a AI fólie jako krycí fólie. Volitelně byla farmaceutická formulace s amorfní formou kyseliny obeticholové zabalena do OPA/A1/PVC // AI fólie pod inertní atmosférou, kde inertní atmosféra sestávala z dusíku, kterého bylo přítomno více než 99 %. Získaná farmaceutická formulace s amorfní formou kyseliny obeticholové vykázala lepší stabilitu, když byla zabalena pod atmosférou dusíku. Tímto způsobem bylo možno zabezpečit přiměřenou stabilitu, aby se zajistila skladovatelnost po 2 roky za podmínek 25°C/60 % RH.

CZ 29330 Ul

Tabulka 1. Kompozice obsahující amorfní formu kyseliny obeticholové.

Složeni tablety	Množství, mg
1A	1B	1C	w
Amorfní forma kyseliny obeticholové	API	50,00	50,00	50,00	50,00
Hydroxypropylmethylcelulóza	pojivo	8,00		8,00
Hydroxypropyleelulóza	pojivo		8,00
Povidon	pojivo				8,00
Lauryteulfát sodný	povrchové aktivní látka	1,00	1,00
Polysorbát 80	povrchové aktivní látka			1,00	1,00
Mikrokrystalioké celulóza	plnivo	68,00	68,00	68,00	68,00
Bezvodý hydrogenfbsforeónan vápenatý	plnivo	60,00	60,00
Laktóza	plnivo			60,00
Mannitol	plnivo				80,00
Krospovidon	látka napomáhající rozpadu	10,00	10,00
Sodné sól glykolétu Škrobu	látka napomáhajíc! rozpadu				10,00
Sodné sůl kroskarmelózy	látka napomáhající rozpadu			10,00
Stearát hofočnatý	mazivo	3,00		3,00
Stearytfumarát sodný	mazivo		3,00		3,00
Celkem jádro tablety		200,00	200,00	200,00	200,00
Polyethylenglykol	potahová látka	0,50	0,50	0,50	0,50
Oxid titaničitý	potahová látka	0,10	0,10	0,10	0,10
Hydroxypropyfmethyfcelulóza	potahová látka	5,40		5,40
Polyvinylalkohol	potahová látka		5,40		5.4
Celkem potah tablety		6,00	6,00	6,00	6,00

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (3)

NÁROKY NA OCHRANU

1 mg polysorbátu 80;

68 mg mikrokrystalické celulózy;

15 60 mg laktózy;

10 mg sodné soli kroskarmelózy;

- 1 _

CZ 29330 Ul

1. Farmaceutická kompozice ve formě tablety, vyznačující se tím, že obsahuje:

5 5 až 25 hmotn. % kyseliny obeticholové v amorfní formě;

až 93 hmotn. % plniva; a ostatní pomocné látky do 100 % složení kompozice, kterými jsou pojivo, mazivo, látky napomáhající rozpadu a povrchově aktivní látky.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta dále obsahuje filmový potah.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tablety jsou zabaleny do obalu nepropouštějícího plyny společně s inertním plynem.

5 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že obal nepropouštějící plyny sestává z orientovaného polyamidu-OPA/Al/PVC základní fólie a AI fólie jako krycí fólie.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že je inertním plynem dusík.

io 6. Farmaceutická kompozice ve formě tablety, vyznačující se tím, že obsahuje:

50 mg kyseliny obeticholové v amorfní formě;

8 mg hydroxypropylcelulózy;

3 mg stearátu horečnatého.

Konec dokumentu