CZ26356U1 - Stabilizovaná kompozice s amorfním ticagrelorem - Google Patents
Stabilizovaná kompozice s amorfním ticagrelorem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ26356U1 CZ26356U1 CZ2013-27804U CZ201327804U CZ26356U1 CZ 26356 U1 CZ26356 U1 CZ 26356U1 CZ 201327804 U CZ201327804 U CZ 201327804U CZ 26356 U1 CZ26356 U1 CZ 26356U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ticagrelor
- amorphous
- mixtures
- formulation
- cellulose
- Prior art date
Links
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 title claims description 58
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 title claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical class [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 2
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento užitný vzor se týká pevné orální farmaceutické formulace obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další farmaceutickou složku, která stabilizuje použitý amorfní ticagrelor. Dosavadní stav techniky
Ticagrelor s chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(ÍR,2S)-2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2cyklopentanediol) a vzorcem I je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo po koronárním arteriálním bypassu (CABG).
ho'' OH (I)
Ticagrelor byl specificky popsán v WO 0034283 zabývajícím se také způsobem přípravy a použitím ticagreloru. V pozdější přihlášce WO 2001/092262 jsou popsány jednotlivé polymorfní formy I-IV, forma amorfní, přípravy těchto forem i jejich použití ve farmaceutické kompozici. Pro přípravu farmaceutické kompozice jsou nicméně v této přihlášce přednostně využívány krystalické formy neboť je známo, že amorfní forma je méně stabilní než forma krystalická a vyšší je v amorfní formě zpravidla i obsah nečistot.
Z přihlášky WO 2011067571 jsou známy kokrystaly s různými koformery jako je kyselina glykolová, salicylová, jantarová, malonová nebo kyselina 4-hydroxy-3-methoxybenzenkarboxylová.
Farmaceutická kompozice byla popsána v WO 2008/024044 a WO 2008/024045. V příkladech jsou uvedeny formulace s krystalickou formou II a III a nejméně jedním plnivem, nejméně jedním pojivém, alespoň jednou kluznou látkou a rozvolňovadlem. Popsané kompozice obsahují více jak 50% aktivní složky (ticagreloru) a jsou připraveny vlhkou granulaci.
Farmaceutické formulace s definovanou velikostí částic je popsána v přihlášce WO 2011/076749.
Podstata technického řešení
Toto technické řešení se týká pevné orální farmaceutické kompozice obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další farmaceutickou složku, která stabilizuje použitý amorfní ticagrelor. Poměr amorfního ticagreloru v pevném roztoku k množství stabilizující látky je v poměru 1:1 až 1:2,5. Ve výhodných provedeních je množství amorfního ticagreloru k množství polymemí matrice 90 mg ku 90 mg, 90 mg ku 150 mg, 90 mg ku 180 mg nebo 90 mg ku 225 mg.
Je známo, že účinné látky v amorfní formě jsou lépe rozpustné, respektive se rychleji rozpouštějí než ve formě krystalické. Výhodnost použití amorfní formy oproti formě krystalické je obzvláště patrná v případě méně rozpustných látek, jako je například ticagrelor.
Použití farmaceutické formulace obsahující amorfní ticagrelor jako účinnou látku je v porovnání s formulací s krystalickou formou výhodné tím, že amorfní forma se rychleji rozpouští, což je důležitý faktor pro biologickou dostupnost dané látky v těle. Proto existuje stálá potřeba pro
-1 CZ 26356 U1 zvýšení jeho rozpustnosti a jednou z možností jak zvýšit rozpustnost ticagreloru je jeho příprava v amorfní formě.
Ticagrelor má relativně nízkou teplotu skelného přechodu (45 až 50 °C) a proto snadno podléhá rekrystalizaci za běžných podmínek skladování. Z těchto důvodů je nanejvýš výhodné stabilizovat amorfní formu ticagreloru a zabránit tak jeho rekrystalizaci.
Amorfní forma ticagreloru může být stabilizována smícháním ticagreloru s druhou látkou, která sníží mobilitu molekul ticagreloru a tím zabrání jeho rekrystalizaci.
Jedním typem těchto druhých látek jsou polymery - hydrofilní I hydrofóbní. Typickými příklady ve vodě rozpustných polymerů, které stabilizují amorfní ticagrelor mohou být povidon, kopovidon. Hypromelosa, hydroxypropyl celulosa, polyvinyl kaprolaktam-polyvinyl acetát-polyetylenglykol graft kopolymer (Soluplus ™), polyvinyl alkohol a podobné. Příklady ve vodě nerozpustných polymerů, které stabilizují amorfní ticagrelor mohou být methylcelulosa, ethylcelulosa, polymethakryláty, ftaláty hypromelosy, jantarát-acetát hypromelosy, acetáty ftaláty celulosy, karboxymethyl ethylcelulosa a krospovidon.
Dalším druhem látek, které lze využít ke stabilizaci amorfního ticagreloru jsou anorganické oxidy s větším specifickým povrchem. Vhodnými příklady mohou být oxid křemičitý, oxid titaničítý, oxid zinečnatý, křemičitan vápenatý, oxid hlinitý, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit, attapulgit, kaolin, zeolity nebo jiná molekulová síta.
Třetím typem druhých látek ke stabilizaci amorfního ticagreloru jsou karbohydráty. Vhodnými zástupci mohou být například laktóza, rafinóza, sukrosa, trehalóza, maltóza, dextran, maltodextrin a cyklodextriny α-, β- a γ-.
Příprava kompozice s amorfním ticagrelorem
Pro přípravu stabilní amorfní formy ticagreloru existují postupy s použitím rozpouštědla a procesy bez užití rozpouštědla. Společným rysem postupů s použitím rozpouštědla je rozpuštění aktivní složky v rozpouštědle nebo jejich směsi. Rozpouštědlem mohou být voda nebo jakékoliv organické rozpouštědlo vybrané například z metanolu, etanolu, ethylacetátu, isopropanolu, acetone, dichlormetanu, tetrahydrofuranu aj. V dalším kroku je přidána druhá látka ke stabilizaci amorfního ticagreloru za tvorby roztoku nebo suspense a rozpouštědlo je rychle odstraněno. Konkrétními příklady procesů k přípravě kompozice s amorfním ticagrelorem ve stabilizované formě jsou například electrospining, sprejové sušení, mrazivé sušení, fluidní granulace s ložem nebo použití rotačního výpamíku k odstranění rozpouštědla.
Při přípravě postupem bez rozpouštědla je amorfní ticagrelor smíchán přímo druhou látkou, která stabilizuje amorfní ticagrelor a směs je tavena. Obvykle je tavenina zahřívána na 20 až 40 °C nad teplotu skelného přechodu, aby byla snížena viskozita systému do té míry, kdy je možné se systémem dobře pracovat a tavenina je následně zchlazena. Příklady těchto postupů mohou být Hot melt extruze, hot melt granulace ve vysokoobrátkovém mixéru, melt granulace bez rozpouštědla ve fluidním granulátoru a jiné.
Druhá složka ke stabilizaci amorfního ticagreloru
Technické řešení se zabývá pevnou farmaceutickou kompozicí obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další farmaceutickou složku, která stabilizuje použitý amorfní ticagrelor. Takováto kompozice obvykle dále obsahuje alespoň jedno plnivo, přičemž upřednostňovány jsou převážně plniva ve vodě rozpustná. Vhodnými plnivy mohou být monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy jako glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, laktitol, stlačitelné cukry a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, případně jejich směsi. Preferovány jsou laktosy, manitol a xylitol.
Kompozice obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další složku, která stabilizuje amorfní ticagrelor obvykle dále obsahuje pojivo. Vhodnými pojivý mohou být povidon, kopovidon, práš-2CZ 26356 U l ková, krystalická nebo mikrokrystalická celulosa, silikonovaná mikrokrystalická celulosa, celulosové deriváty jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, a hydroxypropylmethyl celulosa, škrob, předželatinovaný škrob, polymethakryláty a jejich směsi. Přednostně jsou jako pojivá vybírány hydroxypropylcelulosa a maltóza. Kompozice s amorfním ticagrelorem výhodně obsahují 0,5 až 30 % hmotn. pojivá, lépe 1 až 7 % hmotn. pojivá a nejvýhodněji 2 až 4 % hmotn. pojivá.
Kompozice obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další složku, která stabilizuje amorfní ticagrelor, případně dále obsahuje tenzid. Vhodné tenzidy jsou např. anionaktivní, kationaktivní, amfolytické a nebo neionogenní tenzidy jako je sodná sůl laurylsulfátu, cetrimid. N-dodecylΝ,Ν-dimethyl-betain, polysorbáty (např. Tweens R), poloxamery a jejich směsi. Přednost je dávána především sodné soli laurylsulfátu. Kompozice s amorfním ticagrelorem výhodně obsahují 0, 1 až 4 % hmotn. tenzidu, nejvýhodněji 0, 5 až 2 % hmotn. tenzidu.
Kompozice obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další složku, která stabilizuje amorfní ticagrelor, obvykle dále obsahuje kluznou látku a/nebo antiadhezivní látku. Tyto látky mohou být vybrány z řady stearát hořečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, talek, stearylfúmarát sodný, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý a jejich směsi. Nejčastěji jsou vybírány kyselina stearová, stearát hořečnatý, sodná sůl stearylfumarátu a koloidní oxid křemičitý.
Tablety a/nebo kapsle obsahující amorfní ticagrelor a alespoň jednu další složku, která stabilizuje amorfní ticagrelor mohou být výhodně potaženy jakýmkoli vhodným potahem. Vhodná potahová látka pro potah tablet ticagreloru se volí např. z methylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, polymerů kyseliny akrylové, ethylcelulosy, acetátu ftalátu celulosy, ftalátu polyvinylacetátu, ftalátu hydroxypropyl methylcelulosy, polyvinylalkoholu, sodné solil karboxymethylcelulosy, acetátu celulosy, želatiny, kopolymerů methakrylové kyseliny, polyethylen glykolu, šelaku, sacharosy, oxidu titaničitého a kamaubového vosku. Přednost je dávána polyethylenglykolu, hydroxypropylmethyl celulosy a polyvinylalkoholu.
Příklady provedení
Příklad 1 - elektrospining tablety
| 1A | 1B | 1C | ID | |
| Ticagrelor | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 |
| Povidon | 90,00 | 180,00 | ||
| Soluplus | 90,00 | 180,00 | ||
| Manitol | 117,00 | 27,00 | ||
| Laktosa monohydrát | 27,00 | 117,00 | ||
| Stearát hořečnatý | 3,00 | 3,00 | ||
| Sodná sůl stearyl fumarátu | 3,00 | 3,00 | ||
| Celkem (mg) | 300,00 | 300,00 | 300,00 | 300,00 |
Amorfní ticagrelor a povidon nebo soluplus jsou rozpuštěny v ethanolu. Roztok je zpracován s použitím elektrospiningu k získání amorfního ticagreloru spolu s druhou složkou, která stabilizuje amorfní ticagrelor. Získaný materiál je následně smíchán buď s manitolem nebo laktosou a stearátem hořečnatým nebo sodnou solí stearylfumarátu a komprimovány do formy tablet.
-3CZ 26356 U1
Příklad 2- elektrospinning kapsle
| 2A | 2B | 2C | |
| Ticagrelor | 90,00 | 90,00 | 90,00 |
| Povidon | 150,00 | ||
| Soluplus | 225,00 | 150,00 | |
| Celkem (mg) | 240,00 | 315,00 | 240,00 |
Amorfní ticagrelor a povidon nebo soluplus jsou rozpuštěny v ethanolu. Roztok je zpracován s použitím elektrospiningu k získání amorfního ticagreloru spolu s druhou složkou, která stabili5 zuje amorfní ticagrelor. Získaný materiál je následně umístěn do tvrdé želatinové kapsle.
Příklad 3- Sprejové sušení
| 3A | 3B | 3C | 3D | 3E | 3F | 3G | 3H | |
| Ticagrelor | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 | 90,00 |
| Povidon | 180,00 | |||||||
| Oxid křemičitý | 180,00 | |||||||
| Hypromelosa | 180,00 | |||||||
| Soluplus | 180,00 | |||||||
| Jantarát-acetát hypromelosy | 180,00 | |||||||
| Kopolymer kyseliny metakrylové typ A | 180,00 | |||||||
| Maltodextrin | 180,00 | |||||||
| Beta cyklodextrin | 180,00 | |||||||
| Manitol | 127,00 | 127,00 | 127,00 | 127,00 | 127,00 | 127,00 | 127,00 | 127,00 |
| Stearát hořečnatý | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | ||||
| Sodná sůl stearylfumarátu | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | ||||
| Celkem (mg) | 400,00 | 400,00 | 400,00 | 400,00 | 400,00 | 400,00 | 400,00 | 400,00 |
Amorfní ticagrelor a povidon nebo oxid křemičitý nebo hypromelosa nebo Jantarát-acetát hypromelosy nebo kopolymer kyseliny metakrylové typ A nebo maltodextrin nebo beta cyklodexío trin jsou smíchány s metanolem nebo směsí metanol/voda k získání roztoku nebo suspenze.
Roztok nebo suspenze je sprejově sušena k získání amorfního ticagreloru spolu s druhou složkou, která stabilizuje amorfní ticagrelor. Vysušený materiál je následně smíchán s manitolem a buď stearátem hořečnatým nebo sodnou solí stearylfumarátu a vložen do tvrdé želatinové kapsle.
Claims (8)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující amorfní ticagrelor, vyznačující se t í m , že obsahuje nejméně jednu druhou složku ke stabilizaci amorfního ticagreloru, kterou je polymemí matrice vybraná z hydroxypropyl methyl celulosy, polyvinylpyrrolidonu nebo kopolymeru polyvinyl kaprolaktam-polyvinyl acetát-polyetylenglykolu.
- 2. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že množství amorfního ticagreloru k množství polymemí matrice je 90 mg ku 90 mg, 90 mg ku 150 mg, 90 mg ku 180 mg nebo 90 mg ku 225 mg.
- 3. Formulace podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno plnivo vybrané z řady glukosa, fruktosa, sacharosa, monohydrát laktosy, bezvodá laktosa, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextráty, manitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, laktitol, stlačitelné cukry a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, případně jejich směsi, přičemž výhodně jsou použity laktóza, manitol nebo xylitol.
- 4. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno pojivo vybrané z řady povidon, kopovidon, prášková, krystalická nebo mikrokrystalická celulosa, silikonovaná mikrokrystalická celulosa, celulosové deriváty jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, a hydroxypropylmethylcelulosa, škrob, předželatinovaný škrob, polymethakryláty, případně jejich směsi, přičemž výhodně jsou použity hydropropylcelulosa nebo maltosa.
- 5. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že případně dále obsahuje alespoň jeden tenzid vybraný z řady sodná sůl laurylsulfátu, cetrimid. Ndodecyl-N,N-dimethyl-betain, polysorbáty, poloxamery, případně jejich směsi, přičemž přednostně je využívána sodná sůl laurylsulfátu.
- 6. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu kluznou látku a/nebo antiadhezivní látku vybranou z řady stearát hořečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, talek, stearylfůmarát sodný, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, případně jejich směsi, přičemž výhodně jsou použity stearát hořečnatý nebo sodná sůl stearylfůmarátu.
- 7. Formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je opatřena potahem a potahující látka je vybrána z řady methylcelulosy, hydroxypropylmethyl celulosy, hydroxypropylcelulosy, polymerů kyseliny akrylové, ethylcelulosy, acetátu ftalátu celulosy, ftalátu polyvinylacetátu, ftalátu hydroxypropyl methylcelulosy, polyvinylalkoholu, sodné soli karboxymethylcelulosy, acetátu celulosy, želatiny, kopolymerů methakrylové kyseliny, polyethylene glykolu, šelaku, sacharosy, oxidu titaničitého a kamaubového vosku, případně jejich směsi a s výhodou jsou vybrány polyethylenglykol, hydroxypropylmethylcelulosa nebo polyvinylalkohol.
- 8. Formulace podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo kapslí.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-27804U CZ26356U1 (cs) | 2013-04-18 | 2013-04-18 | Stabilizovaná kompozice s amorfním ticagrelorem |
| PCT/EP2014/001034 WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-04-17 | Stabilized amorphous ticagrelor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-27804U CZ26356U1 (cs) | 2013-04-18 | 2013-04-18 | Stabilizovaná kompozice s amorfním ticagrelorem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ26356U1 true CZ26356U1 (cs) | 2014-01-20 |
Family
ID=49993332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-27804U CZ26356U1 (cs) | 2013-04-18 | 2013-04-18 | Stabilizovaná kompozice s amorfním ticagrelorem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ26356U1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104193747A (zh) * | 2014-08-12 | 2014-12-10 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
-
2013
- 2013-04-18 CZ CZ2013-27804U patent/CZ26356U1/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104193747A (zh) * | 2014-08-12 | 2014-12-10 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2012705A3 (cs) | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor | |
| WO2014170026A1 (en) | Stabilized amorphous ticagrelor | |
| WO2017182455A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of amorphous ticagrelor | |
| WO2017203229A1 (en) | Dapagliflozin premixes | |
| EP3332769A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions of ticagrelor | |
| KR102363727B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법 | |
| US8314122B2 (en) | Using of organic solvents in wet granulation of moxifloxacin | |
| EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| EA025946B1 (ru) | Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая телмисартан и амлодипин | |
| JP6393549B2 (ja) | ビタミンｂ１２含有組成物 | |
| WO2016079687A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of teriflunomide | |
| JP6838446B2 (ja) | トルバプタン製剤およびその製造方法 | |
| WO2011080706A1 (en) | Enhanced solubility of ziprasidone | |
| EP3829547B1 (en) | Pharmaceutical composition of ticagrelor | |
| WO2021220295A1 (en) | Immediate release pharmaceutical compositions comprising palbociclib | |
| CA3033319A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir | |
| CZ26356U1 (cs) | Stabilizovaná kompozice s amorfním ticagrelorem | |
| WO2020003196A1 (en) | Pharmaceutical composition of axitinib | |
| EP2491921A1 (en) | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin | |
| WO2017037645A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of teriflunomide | |
| ES2683361T3 (es) | Composiciones de Imatinib | |
| ES2898456T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un agente antifúngico triazol y método de preparación de la misma | |
| EP2582361B1 (en) | Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic | |
| WO2022029798A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ribociclib | |
| EA047149B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20140120 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20170403 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20200418 |