ES2683361T3 - Composiciones de Imatinib - Google Patents

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ES2683361T3 ES13004915.8T ES13004915T ES2683361T3 ES 2683361 T3 ES2683361 T3 ES 2683361T3 ES 13004915 T ES13004915 T ES 13004915T ES 2683361 T3 ES2683361 T3 ES 2683361T3
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Abstract

Comprimido de liberación inmediata recubierto por película que comprende del 95% al 99% en peso de mesilato de imatinib como principio activo, basado en el peso total del comprimido recubierto con película, donde el núcleo del comprimido que comprende el principio activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, está recubierto con una solución o dispersión en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos de un agente de recubrimiento de película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y donde dicha sal mesilato se encuentra en forma cristalina alfa caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo (PXRD) con picos aproximadamente en las siguientes posiciones de ángulo 2θ 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 23.2, 24.9, 28.0 y 28,6 ±0.2 grados.

Description

DESCRIPCION
Composiciones de Imatinib
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden imatinib, mas espedficamente a comprimidos recubiertos con peKcula que comprenden mesilato de imatinib.
10
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El mesilato de Imatinib, metanosulfonato de 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinM)-2- pirimidinil]amino]-fenil]benzamida, fue descrito en el documento EP0564409. Su formula estructural es la siguiente:
15
20
25
El mesilato de imatinib se comercializa en Europa bajo el nombre comercial de Glivec® por Novartis en forma de 30 comprimidos de 100 mg y 400 mg para el tratamiento de varios tipos de cancer incluyendo dermatofibrosarcoma, tumores del estroma gastrointestinal y leucemia mieloide cronica.
Son conocidas varias formas polimorficas cristalinas del mesilato de imatinib. Por ejemplo, la solicitud internacional de patente WO9903854 describe las formas cristalinas alfa y beta del mesilato de imatinib. Segun el documento 35 WO9903854, la forma cristalina beta del mesilato de imatinib es mas apropiada para aplicaciones farmaceuticas que la forma alfa debido a que la forma beta presenta mejores caractensticas de estabilidad y de flujo.
Para mejorar la adherencia al tratamiento y la comodidad del paciente, se han desarrollado comprimidos con un alto porcentaje de principio activo y con un tamano inferior.
40
Por ejemplo, la solicitud internacional de patente W02003090720 describe comprimidos recubiertos con pelfcula preparados por granulacion humeda que comprenden del 30% al 80% en peso de mesilato de imatinib. Los comprimidos ejemplificados se recubren con una dispersion acuosa de recubrimiento. Segun las realizaciones preferidas descritas, el mesilato de imatinib esta presente en los comprimidos como forma cristalina beta. Ademas, 45 W011160798A describe comprimidos recubiertos con pelfcula con una cantidad de mesilato de imatinib de 82% a 89%, que ha sido granulado mediante granulacion humeda con agua sin ningun otro excipiente.
Ademas, el documento anonimo, "stable tablet formulation containing more than 80% of Imatinib mesylate" IP.COM, referencia IPCOM000167554D, 2008, describe comprimidos que comprenden un 85% de mesilato de imatinib 50 preparados mediante granulacion humeda, compresion directa o compactacion con rodillo y recubierto utilizando un recubrimiento de pelfcula a base de hipromelosa. Este documento no menciona la forma cristalina del mesilato de imatinib utilizado en la formulacion ni el disolvente utilizado para el recubrimiento.
Tambien se han descrito comprimidos con un alto porcentaje de mesilato de imatinib en forma cristalina alfa. Por 55 ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2012019633 describe comprimidos que comprenden alrededor del 60% de mesilato de imatinib forma alfa, preparados por compresion de un granulado preparado por granulacion humeda que contiene del 95 al 99% del principio activo, y recubiertos con una solucion acuosa de recubrimiento de pelfcula. Ademas, el documento US2007036850A describe comprimidos que comprenden de 25 a 80% de mesilato de imatinib, preferiblemente en forma alfa, preparados mediante granulacion en seco y recubiertos con una solucion 60 acuosa formadora de pelfcula.
La publicacion internacional WO2011121593A1 describe composiciones de comprimidos recubiertos con una pelfcula que contiene un alto porcentaje de principio activo que comprende mesilato de imatinib en cantidades que
imagen1
superan el 80%, en las que los comprimidos se recubrieron con un recubrimiento de peKcula de base acuosa que comprende alcohol polivimlico.
Los presentes inventores han observado que las composiciones de comprimidos con un alto porcentaje de imatinib 5 del estado de la tecnica muestran problemas de estabilidad cuando se someten a condiciones de estres, por ejemplo, presentan problemas de conversion polimorfica.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar comprimidos con un alto porcentaje de imatinib con alta estabilidad, particularmente que sean estables bajo condiciones de estres, por ejemplo, que sean estables contra la conversion 10 polimorfica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La invencion proporciona composiciones en forma de comprimidos recubiertos con pelfcula con un alto porcentaje 15 de mesilato de imatinib en forma alfa, donde la forma solida inicial de mesilato de imatinib se mantiene durante el almacenamiento (por ejemplo, durante 1 a 3 meses a 40°C ±2°C y 75% ±5% de humedad relativa).
Las composiciones de la invencion sorprendentemente han mostrado una estabilidad mejorada respecto a los comprimidos con un alto porcentaje de imatinib conocidos en la tecnica anterior, en particular, por ejemplo, respecto 20 a las composiciones recubiertas con soluciones acuosas de recubrimiento con pelfcula.
Sin pretender quedar ligado a la teona, el incremento de estabilidad puede atribuirse al recubrimiento por pelfcula aplicado con un solvente organico o una mezcla de solventes organicos que comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
25 Por lo tanto, los inventores han descubierto que, sorprendentemente, el recubrimiento del nucleo de un comprimido con un alto porcentaje de mesilato de imatinib en forma alfa con una solucion formadora de pelfcula de recubrimiento con disolvente organico previene que el mesilato de imatinib alfa experimente cambios polimorficos durante el almacenamiento, incluso bajo condiciones de estres.
30 Las composiciones de la invencion han demostrado otras mejoras sobre composiciones del estado de la tecnica, por ejemplo, una velocidad de disolucion mejorada.
Por lo tanto, el primer aspecto de la presente invencion esta dirigido a un comprimido de liberacion inmediata recubierto por pelfcula que comprende del 95% a 99% en peso de mesilato de imatinib, basado en el peso total del 35 comprimido recubierto con pelfcula, donde el nucleo del comprimido que comprende el principio activo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, esta recubierto con una solucion o dispersion en un disolvente organico o una mezcla de disolventes organicos de un agente de recubrimiento de pelfcula que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y donde dicha sal mesilato se encuentra en forma cristalina alfa caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) con picos aproximadamente en las siguientes posiciones de angulo 20 40 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 23.2, 24.9, 28.0 y 28.6 ±0.2 grados.
El segundo aspecto de la invencion esta dirigido a un procedimiento de preparacion de un comprimido de liberacion inmediata recubierto por pelfcula que comprende del 95% al 99% en peso de mesilato de imatinib basado en peso total del comprimido recubierto con pelfcula y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, que comprende 45 el recubrimiento de un nucleo de comprimido que comprende el principio activo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables con una disolucion o dispersion en un disolvente organico o una mezcla de disolventes organicos de un agente de recubrimiento de pelfcula que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y donde dicho mesilato de imatinib se encuentra en forma cristalina alfa caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo (PXRD) con picos aproximadamente en las siguientes posiciones de angulo 20 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 50 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 23.2, 24.9, 28.0 y 28.6 ±0.2 grados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La forma cristalina alfa del mesilato de imatinib es una forma polimorfica preparada y caracterizada mediante los 55 procedimientos descritos en el documento WO9903854, mas espedficamente tal como se describe en el ejemplo 1 de WO9903854.
La forma cristalina alfa del mesilato de imatinib se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que muestra sus picos relevantes a valores de angulo 20 de aproximadamente 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 60 21.6, 23.2, 24.9, 28.0 y 28.6 ± 0.2 grados.
Una forma farmaceutica de liberacion inmediata, tal como se define en la Farmacopea Europea 7.0 04/2010:1502, es una preparacion que muestra una liberacion del principio activo que no se ha modificado deliberadamente
mediante un diseno de formulacion especial y/o metodo de fabricacion. En el caso de una forma farmaceutica solida, el perfil de disolucion de la sustancia activa depende esencialmente de sus propiedades intrmsecas.
En el presente documento, se entiende como recubrimiento con pelfcula basado en disolventes organicos a un 5 recubrimiento con pelfcula que se aplica con un sistema de disolventes de recubrimiento que consiste en un solvente organico o una mezcla de solventes organicos.
Un disolvente organico o mezcla de disolventes organicos como se describen en el presente documento pueden contener hasta un 10% en peso de agua, preferiblemente los disolventes son anhidros. En el presente documento se 10 entiende como disolvente organico anhidro un disolvente organico que contienen menos del 5% en peso de agua.
El comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula de la invencion comprende de 95% a 99% en peso, preferiblemente de 96% a 99% en peso, de mesilato de imatinib.
15 El comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula de la invencion comprende mesilato de imatinib en forma cristalina alfa. Ventajosamente, en el comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula, la forma alfa cristalina de mesilato de imatinib se mantiene cuando se determina mediante la tecnica de XRPD despues de almacenarla a 40°C y a una humedad relativa del 75% durante 3 meses.
20 Mas preferiblemente, en dicho comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula, la sal de imatinib no experimenta conversion polimorfica durante el almacenamiento en condiciones de estres. El agente de recubrimiento con pelfcula de liberacion inmediata utilizado en las composiciones de la invencion comprende hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, la gama de productos Opadry® basados en hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de hidroxipropilmetilcelulosa y polietilenglicol. Mas preferiblemente, el agente de recubrimiento con pelfcula 25 es una composicion de Opadry® que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, macrogol y talco.
De acuerdo con la presente invencion, el nucleo del comprimido puede comprender excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados entre diluyentes, deslizantes, lubricantes, y sus combinaciones. La expresion "excipientes farmaceuticamente aceptables" o simplemente "excipientes" se refiere a materiales, composiciones, o vehuculos que 30 son farmaceuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmaceuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los demas ingredientes de la composicion farmaceutica. Tambien debe ser adecuado para uso en contacto con el tejido u organo de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, reaccion alergica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable.
35 Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, lactosa, almidon, almidon pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azucar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato dibasico de calcio , fosfato tribasico de calcio, caolm, carbonato de magnesio , oxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol, talco, y similares, y sus combinaciones.
40 Ejemplos de aglutinantes incluyen polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidon pregelatinizado, acacia en polvo, gelatina, goma de guar, carbomeros, y similares, y sus combinaciones.
Los ejemplos de deslizantes incluyen dioxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco, fosfato tribasico de calcio, y similares, y sus combinaciones.
45
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearate de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, acido estearico, talco, estearato de zinc, y similares, y sus combinaciones. El lubricante preferido es estearato de magnesio.
50
Ventajosamente, el procedimiento de la invencion proporciona comprimidos pequenos con un alto porcentaje de principio activo, manteniendo la cantidad de excipientes lo mas baja posible mientras se cumplen los requisitos de biodisponibilidad y de bioequivalencia de los productos farmaceuticos. Por lo tanto, en una realizacion preferida de la invencion, el comprimido preparado por el procedimiento de la invencion esta libre de aglutinantes y disgregantes. 55 En una realizacion mas preferida, el nucleo del comprimido de las composiciones de la invencion, obtenido por el proceso de la invencion, consiste en mesilato de imatinib y lubricantes, mas preferiblemente estearato de magnesio.
En una realizacion, el nucleo del comprimido consiste de 0.10% a 1.00% de estearato de magnesio y de 97.75% a 99% de mesilato de imatinib, y de 0.75% a 1.25% de recubrimiento de pelfcula basado en HPMC en porcentaje en 60 peso del comprimido recubierto con pelfcula final.
A los efectos de la presente invencion, a menos que se indique lo contrario, el termino "porcentaje (%) en peso" se refiere al porcentaje de cada ingrediente de la composicion en relacion con el peso total del comprimido recubierto con pelfcula final.
5 A los efectos de la invencion, cualquier intervalo proporcionado se considera que incluye tanto su lfmite inferior como el superior. Los intervalos proporcionados deben considerarse aproximados, a menos que se indique espedficamente.
Segun el procedimiento de la invencion, el recubrimiento del nucleo del comprimido se lleva a cabo en un disolvente 10 organico o una mezcla de solventes organicos.
En una realizacion preferida, el disolvente organico o mezcla de disolventes organicos utilizados en el procedimiento de la invencion se selecciona entre C1-C3 alcohol, por ejemplo metanol, etanol o alcohol isopropflico, acetato de etilo, lactato de etilo, acetona, diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, cloroformo, y sus mezclas. Preferiblemente, el 15 sistema de disolventes es una mezcla de alcohol C1-C3/diclorometano, mas preferiblemente alcohol isopropflico/diclorometano.
En una realizacion preferida de la invencion, el sistema de disolventes de la etapa de recubrimiento es anhidro, es decir, tiene un contenido de agua de hasta un 5% en peso en el sistema de disolventes.
20
La etapa de recubrimiento del procedimiento de la invencion comprende aplicar la solucion de recubrimiento al nucleo del comprimido y secar el comprimido recubierto para eliminar el disolvente y obtener el comprimido recubierto con pelfcula final mediante los procedimientos y metodos conocidos en el estado de la tecnica. Las condiciones adecuadas y/o los equipos utilizados, pueden ser determinados facilmente por los expertos en la tecnica 25 segun el comprimido que se pretenda preparar.
De manera similar, las composiciones del nucleo del comprimido de acuerdo con la presente invencion pueden obtenerse segun procedimientos del estado de la tecnica. El procedimiento mas preferido para preparar el nucleo del comprimido de las composiciones de la invencion es por compresion directa. El comprimido de liberacion inmediata 30 recubierto con pelfcula de la invencion comprende de 95% a 99% en peso, mas preferiblemente de 96% a 99% en peso, de mesilato de imatinib.
En una realizacion particularmente preferida del procedimiento de la invencion, el nucleo del comprimido se prepara por compresion directa del mesilato de imatinib, opcionalmente junto con uno o mas portadores o excipientes 35 farmaceuticamente aceptables. El mesilato de Imatinib esta en forma cristalina alfa.
En una realizacion todavfa mas preferida, el nucleo del comprimido se prepara por compresion directa de mesilato de imatinib alfa y un lubricante.
40 La compresion directa implica mezclar una composicion que comprende mesilato de imatinib en forma cristalina alfa y uno o mas excipientes y comprimirla directamente en un comprimido. La compresion directa es facil, sencilla y aplicable a escala industrial. Las condiciones adecuadas y/o los equipos utilizados para comprimir adecuadamente la mezcla para obtener el nucleo del comprimido pueden ser determinados facilmente por los expertos en la tecnica segun el comprimido que se pretenda preparar.
45
Respecto a las condiciones espedficas para llevar a cabo los procedimientos de la invencion, el experto sabna como ajustar los parametros de cada uno de los pasos indicados anteriormente basandose en la descripcion y en los ejemplos de la presente invencion.
50 El presente documento tambien describe un comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula obtenido mediante el procedimiento de la invencion.
El comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula "obtenido mediante" el proceso de la invencion son utilizados en el presente documento para definir la composicion por el procedimiento para obtenerla y se refiere al 55 producto obtenido mediante el proceso de preparacion que comprende la etapa de recubrimiento definido arriba. Para el proposito de la invencion las expresiones "obtenido", "obtenible" y expresiones equivalentes se utilizan indistintamente, y en todo caso, la expresion "obtenido" abarca la expresion "obtenible".
Todas las realizaciones del comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula de la invencion contemplan 60 todas las combinaciones proporcionadas por todas las realizaciones del procedimiento de la invencion y por las combinaciones de las mismas.
Ademas, la invencion tambien incluye un comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula que comprende de 95% a 99%, mas preferiblemente de 96% a 99% en peso del mesilato de imatinib, basado en el peso total del comprimido recubierto con pelfcula, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, donde dicha sal mesilato se encuentra en forma cristalina alfa y el comprimido se prepara mediante un procedimiento que 5 comprende el recubrimiento de un nucleo de un comprimido con un agente de recubrimiento de pelfcula empleando un disolvente organico o una mezcla de disolventes organicos como sistema de disolventes de recubrimiento.
El comprimido recubierto de liberacion inmediata obtenido por el procedimiento de la invencion sorprendentemente ha mostrado una estabilidad mejorada frente al almacenamiento manteniendo el mesilato de imatinib estable en 10 forma cristalina alfa sin sufrir conversion polimorfica durante el almacenamiento.
La conversion polimorfica se mide mediante las tecnicas conocidas en la tecnica. Preferiblemente, el porcentaje de conversion polimorfica se mide mediante tecnicas de PXRD conocidas. Por ejemplo, en una mezcla de polimorfos, la cantidad de cada polimorfo puede calcularse con referencia a la intensidad relativa de los picos de XRD que 15 caracterizan a cada uno de los polimorfos.
En una realizacion mas preferida de la invencion, el comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula obtenido mediante el procedimiento de la invencion conserva la forma cristalina alfa del mesilato de imatinib en el almacenamiento a 40°C, 75% de HR, durante 3 meses.
20
Un aspecto adicional de la invencion se dirige a una composicion que comprende el nucleo de un comprimido obtenido por compresion directa de una composicion que comprende de 95% a 99%, mas preferiblemente de 96% a 99%, de mesilato de imatinib basado en el peso total de la composicion de comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula y de uno o mas excipientes, donde el nucleo del comprimido esta recubierto con una 25 disolucion de recubrimiento con pelfcula con disolvente organico que comprende hidroxipropilmetil celulosa.
Un aspecto adicional de la invencion se dirige a una composicion estable en forma de comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula que comprende la forma cristalina alfa de mesilato de imatinib y un excipiente farmaceuticamente aceptable, donde la composicion en forma de comprimido conserva su forma polimorfica inicial 30 durante el almacenamiento (e.g. durante 1 a 3 meses a 40°C±2°C y humedad relativa de 75%±5%). Mas espedficamente, donde el recubrimiento se aplica como un recubrimiento de pelfcula en un disolvente organico y comprende hidroxipropilmetil celulosa.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una composicion estable en forma de comprimidos recubiertos con 35 pelfcula que comprende, en base al peso total del comprimido recubierto con pelfcula, del 97% al 99% de mesilato de imatinib forma cristalina alfa, 0.1 a 1% de estearato de magnesio y de 0.75% a 1.25% de revestimiento de pelfcula a base de hidroxipropil metilcelulosa; donde la composicion esta libre de aglutinantes y disgregantes; y la composicion se prepara mediante un procedimiento de compresion directa. Preferiblemente, donde el recubrimiento con pelfcula es un recubrimiento con pelfcula basado en disolvente organico.
40
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y las variaciones de la palabra no pretenden excluir otras caractensticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Ademas, la palabra "comprende" incluye "consiste". Objetos adicionales, ventajas y caractensticas de la invencion seran evidentes para los expertos en la materia tras el examen de la descripcion o pueden aprenderse mediante la practica de la invencion. Los 45 ejemplos siguientes se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitantes de la presente invencion.
EJEMPLOS
50 Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar la invencion y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplo 1 a 3:
Tabla 1
Ingredientes
Ejemplo 1 mg/Comprimido Ejemplo 2 mg/Comprimido Ejemplo 3 mg/Comprimido
Mesilato de imatinib (forma a)
478.00# 478.00# 478.00#
Estearato de magnesio
0.75 2.00 3.00
Recubrimiento:
Opadry® amarillo 03F82597 *
4.78 4. 80 4. 81
Alcohol isopropflico
c.s. c.s. c.s.
Diclorometano
c.s. c.s. c.s.
Peso comprimido recubierto
483.53 484.80 485.81
# 478 mg de mesilato de Imatinib contiene 400 mg de Imatinib.
*La composicion de Opadry® amarillo 03F82597 comprende hidroxipropilmetil celulosa, oxido de hierro amarillo, polietilenglicol/macrogol, talco, dioxido de titanio y oxido del hierro rojo.
Breve procedimiento de fabricacion:
5
1. El mesilato de Imatinib se tamizo y se cargo en el mezclador,
2. el estearato del magnesio se tamizo y se cargo en el mezclador y se mezclo durante 5 minutos,
3. la mezcla lubricada del paso 2 se comprimio en forma de comprimidos,
4. El comprimido de la etapa 3 se recubrio utilizando una dispersion de Opadry® amarillo 03F82597 en alcohol 10 isopropflico y diclorometano.
Ejemplo 5: (Ejemplo Comparativo):
Se realizo un estudio de disolucion comparativo entre la composicion de imatinib preparada segun la presente 15 invencion y composicion de imatinib preparada segun el documento WO2011121593A1:
Condiciones de disolucion:
Medio de disolucion: 0.1N acido clortudrico
20 Volumen: 1000 ml
Aparato: II USP (palas)
Velocidad: 50 RPM
Tabla 2:
Tiempo en minutos
Composicion de imatinib preparada segun la presente invencion (Ejemplo 3) Composicion de imatinib preparada segun la patente '593
10
58 54
15
82 73
20
94 85
30
102 98
45
103 102
25
Como puede verse en la tabla 2, la composicion de imatinib preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 de la presente invencion mostro propiedades de disolucion ligeramente mejores en comparacion con la composicion del imatinib preparada segun la patente '593.
30 Ejemplo 6: (Estudio de estabilidad):
La estabilidad de los comprimidos de imatinib preparados de acuerdo con el Ejemplo 3 se evaluaron en base a la estabilidad polimorfica despues de almacenamiento durante tres meses a 40 °C y 75% de humedad relativa. La estabilidad polimorfica se refiere a la estabilidad de la forma cristalina alfa de mesilato de imatinib para permanecer 35 en la forma polimorfica inicial sin sufrir conversion polimorfica despues de almacenamiento.
La conversion polimorfica se mide mediante las tecnicas conocidas en la estado de la tecnica. En particular, cada forma polimorfica conocida de imatinib puede caracterizarse por un conjunto unico de picos en el difractograma de
difraccion de rayos X en polvo que tiene posiciones del angulo 20. La Tabla 3 a continuacion muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de los comprimidos de Imatinib (Ejemplo 3) almacenados a 40°C y 75% HR durante 3 meses.
5 Tabla 3
Picos en el difractograma de difraccion de rayos X en polvo (XRD)
Forma de mesilato de imatinib inicial mostrando posiciones de angulo 20 a aproximadamente (± 0.2 grados)
Despues de almacenamiento durante tres meses, teniendo
posiciones de angulo 20 a aproximadamente (± 0.2 grados)
4.914
4.951
10.459
10.501
14.913
14.949
16.511
16.554
17.708
17.765
18.107
18.164
18.644
18.695
19.099
19.147
21.298
21.348
21.640
21.690
23.184
23.222
24.911
24.941
28.050
28.071
28.568
28.592
Resultados de la tabla 3, mostrando que la forma cristalina alfa de mesilato de imatinib se mantiene en los comprimidos que fueron recubiertos con hidroxipropilmetilcelulosa en disolvente organico.
10 Ejemplos de referencia 7 y 8:
Tabla 4:
Ingredientes
Ejemplo 7 mg/comprimido Ejemplo 8 mg/comprimido
Mesilato de imatinib# (amorfo)
478.00 478.00
Lactosa monohidrato
40.00 -
Celulosa microcristalina
37.00 -
Povidona K-90
5.00 -
Dioxido de silicio coloidal
2.00 -
Estearato de magnesio
5.00 3.00
Recubrimiento:
Opadry® amarillo 03F82597
8.00 4.81
alcohol isopropflico
c.s. c.s.
Diclorometano
c.s. c.s.
Peso comprimido recubierto
575.00 485.81
#478 mg de mesilato de Imatinib contienen 400 mg de Imatinib.
15 Breve procedimiento de preparacion:
1. Todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio fueron tamizados y cargados en un mezclador,
2. Setamizo el estearato de magnesio,
3. La mezcla del paso 1 se lubrico con el estearato de magnesio del paso 2,
20 4. La mezcla lubricada del paso 3 se comprimio en forma de comprimido,
5. El comprimido de la etapa 4 se recubrio utilizando una dispersion de Opadry® amarillo 03F82597 en alcohol isopropflico y diclorometano.
REFERENCIAS CITADAS EN LA SOLICITUD 25
EP0564409
WO9903854
IPCOM000167554D
WO2003090720
WO11160798
WO2011121593
5 Farmacopea Europea 7.0 04 / 2010:1502

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Comprimido de liberacion inmediata recubierto por pelfcula que comprende del 95% al 99% en peso de mesilato de imatinib como principio activo, basado en el peso total del comprimido recubierto con pelfcula, donde el nucleo
    5 del comprimido que comprende el principio activo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, esta recubierto con una solucion o dispersion en un disolvente organico o una mezcla de disolventes organicos de un agente de recubrimiento de pelfcula que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y donde dicha sal mesilato se encuentra en forma cristalina alfa caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo (PXRD) con picos aproximadamente en las siguientes posiciones de angulo 20 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 10 23.2, 24.9, 28.0 y 28,6 ±0.2 grados.
  2. 2. Comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 96% al 99% en peso de mesilato de imatinib como un agente activo basado en el peso total del comprimido recubierto con pelfcula.
    15
  3. 3. Comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha forma cristalina alfa de mesilato de imatinib se mantiene cuando se determina mediante la tecnica de XRPD despues de almacenarla a 40°C y a una humedad relativa del 75% durante 3 meses.
    20 4. Procedimiento para la preparacion de un comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula que comprende de 95% a 99% en peso de sal de mesilato de imatinib como principio activo basado en el peso total del comprimido recubierto con pelfcula y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, que comprende las siguientes etapas:
    a) recubrir el nucleo de un comprimido que comprende dicho ingrediente activo y uno o mas excipientes 25 farmaceuticamente aceptables con una solucion o una dispersion de un agente de recubrimiento con pelfcula que comprende hidroxipropilmetil celulosa en un disolvente organico o mezcla de disolventes organicos y donde dicha sal mesilato esta en la forma cristalina alfa caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo (PXRD) que muestra picos aproximadamente en los siguientes angulos 20 4.9, 10.5, 14.9, 16.5, 17.7, 18.1, 18.6, 19.1, 21.3, 21.6, 23.2, 24.9, 28.0, y 28.6 ± 0.2 grados.
    30
  4. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, donde el comprimido de liberacion inmediata recubierto con pelfcula comprende del 96% al 99% en peso de mesilato de imatinib como agente activo basado en el peso total del comprimido recubierto con pelfcula.
    35 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, donde la forma cristalina alfa de mesilato de imatinib se mantiene cuando se determina mediante la tecnica de XRPD despues de almacenarla a 40°C y a una humedad relativa del 75% durante 3 meses.
  5. 7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 - 6, en el que dicho nucleo del comprimido 40 consiste en mesilato de imatinib y lubricante.
  6. 8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-7, donde la composicion de los comprimidos recubiertos con pelfcula es de 0.10% a 1.00% en peso de estearato de magnesio, de 0.75% a 1.25% en peso de recubrimiento con pelfcula basado en HPMC y de 97.75 a 99% en peso de mesilato de imatinib.
    45
  7. 9. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 4-8, donde el disolvente organico o la mezcla de disolventes organicos se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, lactato de etilo, acetona, diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, cloroformo, y sus mezclas.
    50 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el disolvente organico es una mezcla de alcohol C1-C3/diclorometano, preferiblemente isopropanol/diclorometano.
  8. 11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-10, donde el disolvente organico o la mezcla de disolventes organicos es anhidro.
    55
  9. 12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-11, donde el nucleo del comprimido se prepara por compresion directa de mesilato de imatinib en forma cristalina alfa o en forma amorfa, opcionalmente junto con uno o mas excipientes o vehuculos farmaceuticamente aceptables.
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
    Esta lista de referencias citadas por el solicitante es unicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilacion de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la OEP niega toda responsabilidad en este sentido.
    Documentos de patentes citados en la descripcion
    10 • EP 0564409 A
    • WO 9903854 A
    • WO 2003090720 A
    • WO 11160798 A
    • WO 2012019633 A 15 • US 2007036850 A
    • WO 2011121593 A1
    • WO 2011121593 A
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EP2803352A1 (en) 2014-11-19
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