ES2898456T3 - Composición farmacéutica que comprende un agente antifúngico triazol y método de preparación de la misma - Google Patents
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Abstract
Una composición de comprimido para administración oral que comprende voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dióxido de silicio coloidal en una cantidad del 2% al 10% (p/p) incorporado en la fase interna de la composición en la que, los excipientes se mezclan íntimamente con el principio farmacéuticamente activo y en el que el tamaño de partícula de voriconazol es D90 <100 μm medido por difracción de luz láser.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende un agente antifúngico triazol y método de preparación de la misma
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención, tal como se define en las reivindicaciones, se refiere a una formulación farmacéutica estable para administración oral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antifúngico triazol tal como voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un método para la preparación de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El voriconazol es un agente antifúngico triazol de amplio espectro que generalmente se usa para tratar infecciones fúngicas invasivas graves, como aspergilosis invasiva, candidiasis esofágica e infecciones causadas por Scedosporium apiospermum (forma asexual de Pseudallescheria boydii) y Fusarium spp. que incluye Fusarium solani.
Al igual que los otros antifúngicos de triazol, el voriconazol ejerce su actividad antifúngica mediante la inhibición de la desmetilación del 14-alfa-lanosterol, que está mediada por las enzimas fúngicas del citocromo P450. Esta inhibición es más selectiva para los sistemas enzimáticos de hongos que de mamíferos. La acumulación de esteroles 14-alfametil da como resultado una disminución del ergosterol, que es un componente esencial de la formación de la pared celular de los hongos.
Los agentes triazol de primera generación, tal como el fluconazol y el itraconazol, han revolucionado el tratamiento de las infecciones fúngicas graves. Sin embargo, ninguno de los dos era un agente ideal. El itraconazol estuvo plagado de problemas de absorción; el fluconazol tenía un espectro limitado de actividad antifúngica y pronto se observó resistencia en huéspedes inmunosuprimidos que recibieron tratamiento a largo plazo. El voriconazol es un agente triazol de segunda generación. El reemplazo de uno de los anillos de triazol con una pirimidina fluorada y la adición de un grupo a-metilo resultó en una actividad expandida, en comparación con la del fluconazol y el itraconazol.
El nombre químico del voriconazol es (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol y su fórmula molecular es C16H14F3N5O correspondiente a un peso molecular de 349,31. Es un polvo de blanco a casi blanco. Es muy poco soluble en agua y libremente soluble en acetona y diclorometano.
El documento US 5962522 B describe un método para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto farmacéutico administrado por vía oral que comprende coadministrar oralmente voriconazol y galato de propilo.
El documento EP 1753402 B1 describe una composición que comprende voriconazol y acetato de hidroxipropilmetilcelulosa para mejorar la estabilidad física.
El documento WO 2006/084174 A2 describe una composición que comprende un complejo molecular formado entre voriconazol y al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un hidroxiácido, un polihidroxiácido, un ácido relacionado, una forma de lactona de estos ácidos y mezclas de los mismos para proporcionar una biodisponibilidad mejorada.
Aunque cada una de las patentes anteriores representa un intento de proporcionar composiciones estables de voriconazol para administración oral, todavía existe la necesidad en la técnica de formulaciones alternativas con disolución mejorada y características químicas y físicas adecuadas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Es, por tanto, un objeto de la presente invención proporcionar un producto termodinámicamente estable y eficaz que comprenda un agente antifúngico triazol tal como voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuado para administración oral.
La presente invención tiene como objetivo desarrollar una formulación que no solo coincida con los atributos físicos y químicos del producto de referencia, sino que también supere las desventajas asociadas con las composiciones de la técnica anterior.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de dosificación sólida estable para administración oral que contenga voriconazol que supere la baja solubilidad en agua del principio activo y tenga propiedades farmacotécnicas aceptables.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un comprimido recubierto con película que comprende voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, que es biodisponible y con suficiente vida propia.
Un objetivo principal de la presente invención es la selección de la combinación óptima de excipientes farmacéuticamente aceptables y el método de preparación con el fin de lograr el perfil de disolución y la estabilidad
apropiados para la forma de dosificación terminada. Dicha forma de dosificación proporciona velocidades de liberación de fármaco predecibles y reproducibles con el fin de lograr un mejor tratamiento para un paciente.
Un enfoque adicional de la presente invención es proporcionar una composición de comprimido para administración oral que comprende voriconazol que se fabrica mediante un proceso rápido, simple y rentable.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, un proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida estable para administración oral, que contiene un agente antifúngico triazol y en particular voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo y se proporciona una cantidad eficaz de un agente que potencia la solubilidad, que comprende las siguientes etapas:
- Disolver povidona en agua;
- Mezclar el principio activo con el resto de excipientes de fase interna;
- Amasar con disolución de povidona;
- Secar la masa húmeda;
- Dimensionar los gránulos;
- Añadir al menos un lubricante y mezclar hasta lograr uniformidad;
- Comprimir la mezcla resultante en una forma de dosificación de comprimido;
- Opcionalmente, aplicar un revestimiento de película sobre el núcleo.
Otros objetivos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a la vista de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Para los propósitos de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende un principio activo se considera "estable" si dicho principio se degrada menos o más lentamente que por sí solo y/o en composiciones farmacéuticas conocidas.
Como ya se ha mencionado, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica estable de voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administración oral que sea simple de fabricar, biodisponible, rentable y que posea buenas propiedades farmacotécnicas.
Un parámetro muy importante para la industria farmacéutica es el logro de la linealidad entre la concentración y la formulación. La presente invención proporciona formas de dosificación sólidas que presentan linealidad entre la concentración de la formulación del fármaco y la masa total de la formulación, mediante el aumento proporcional de las cantidades de la sustancia del fármaco y los excipientes en la formulación.
El tamaño de las partículas tiene un efecto pronunciado sobre la absorción de fármacos con baja solubilidad en agua. Debido a la escasa solubilidad del voriconazol, se estudió ampliamente la influencia de su distribución de tamaño de partícula sobre su disolución para lograr los objetivos de la presente invención.
Para que un medicamento tenga su efecto después de la administración oral, debe disolverse y luego difundirse a través de la pared intestinal hacia el cuerpo. La primera etapa en ese proceso es la desintegración de la forma de dosificación seguida de la disolución del principio activo. Una forma de aumentar la velocidad de disolución de fármacos poco solubles como el voriconazol es aumentar la superficie disponible para la disolución reduciendo el tamaño de partícula: Se ha descubierto sorprendentemente que los objetivos de la presente invención se logran cuando la formulación se prepara utilizando voriconazol con tamaño de partículas específicas, en particular en donde Dg0<100 pm.
La biodisponibilidad de fármacos poco solubles, por ejemplo, voriconazol, puede aumentarse mediante el uso de excipientes específicos capaces de mejorar la solubilidad del principio activo. El dióxido de silicio coloidal cuando se usa en cierta cantidad proporciona una mejor disolución de la composición.
Además, dicha propiedad del dióxido de silicio coloidal se intensifica aún más cuando se usa en la fase interna de la composición.
Se desea que los "excipientes de la fase interna" se mezclen íntimamente con el principio activo, tal como dentro de un gránulo. Por otro lado, los excipientes que se desea que no se mezclen íntimamente con el principio activo son los "excipientes de la fase externa" y se encuentran en la composición pero fuera de la fase interna, que puede ser un gránulo.
Se considera que el dióxido de silicio coloidal tiene un efecto beneficioso sobre las características de erosionabilidad de la formulación promoviendo la desintegración de los comprimidos. Contribuye a la gelificación, emulsificación del API y, en consecuencia, a la mejora de la disolución del API. El dióxido de silicio es un material higroscópico que puede absorber grandes cantidades de agua. Debido a su pequeño tamaño de partícula y gran área de superficie específica, cubre casi todas las partículas del API y durante la desintegración permite que el agua entre en el comprimido y la descomponga.
En consecuencia, el pequeño tamaño de partícula del principio activo en combinación con el uso de dióxido de silicio coloidal mejora la solubilidad del voriconazol y mejora las propiedades de disolución de los comprimidos.
Más particularmente, el objetivo de la presente invención se logra cuando se incorpora una cantidad específica de dióxido de silicio coloidal en la fase interna de la composición. Por tanto, la composición preferida de la presente invención comprende del 2% al 10% (p/p) de dióxido de silicio coloidal, preferiblemente del 2% al 5% (p/p) y más preferiblemente del 4% de dióxido de silicio coloidal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden contener uno o más excipientes de formulación adicionales tales como diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, siempre que sean compatibles con el principio activo de la composición, de modo que no interfieran con él en la composición y para aumentar la estabilidad del fármaco y la vida propia del producto farmacéutico.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica sea más fácil de manejar para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, dextrosa, fructosa, manitol, sorbitol, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, maltosa, maltodextrina, maltitol, lactosa.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen almidón glicolato de sodio, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, goma guar, metilcelulosa, alginato de sodio.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuya función incluye ayudar a unir el principio activo y otros excipientes después de la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen carbómero, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polidextrosa, óxido de polietileno, povidona.
Cuando se prepara una forma de dosificación tal como un comprimido mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y un tinte. Algunos excipientes y principios activos tienden a adherirse a las superficies del punzón y el tinte, lo que puede causar irregularidades en la superficie del producto. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto del tinte. Los lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio.
Los comprimidos de la presente invención pueden recubrirse opcionalmente con una película con una preparación de recubrimiento de liberación inmediata tal como Opadry® para obtener comprimidos con una superficie lisa. El revestimiento de película se prepara disolviendo la composición de revestimiento en agua y/o disolvente orgánico y luego se pulveriza sobre el núcleo del comprimido. El proceso de recubrimiento se realiza comúnmente en una bandeja de recubrimiento.
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones preferidas de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Tabla 1: Composiciones 1 a 4 del ejemplo 1
La Composición 1 se fabricó con tres procesos diferentes, es decir, mezcla en seco, granulación en húmedo usando como disolvente etanol y granulación en húmedo usando como disolvente agua.
La Composición 1 se fabricó primero con un procedimiento de mezcla en seco que comprende las siguientes etapas: - Se mezcló voriconazol con excipientes de fase interna;
- Se añadió estearato de magnesio a la mezcla;
- La mezcla resultante se comprimió en forma de dosificación de comprimidos.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la siguiente tabla:
Tabla 2 : Resultados de la Composición 1 fabricada con mezcla en seco
La Composición 1 también se fabricó con un proceso de granulación en húmedo utilizando como disolvente etanol de acuerdo con las siguientes etapas:
- Se mezcló voriconazol con excipientes de fase interna;
- Se añadió a la mezcla el líquido de granulación, etanol;
- La masa húmeda se secó;
- Se añadió estearato de magnesio a la mezcla;
- La mezcla resultante se comprimió en forma de dosificación de comprimidos.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la tabla 3 a continuación:
Tabla 3: Resultados de la Composición 1 fabricada con granulación húmeda y utilizando etanol como disolvente
Finalmente, la Composición 1 se fabricó con un proceso de granulación en húmedo utilizando como disolvente agua de acuerdo con las siguientes etapas:
- Se mezcló voriconazol con excipientes de fase interna;
- Se añadió a la mezcla el líquido de granulación, agua;
- La masa húmeda se secó;
- Se añadió estearato de magnesio a la mezcla;
- La mezcla resultante se comprimió en forma de dosificación de comprimidos.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la tabla 4 a continuación:
Tabla 4 : Resultados de la Composición 1 fabricada con granulación húmeda y utilizando agua como disolvente
Se eligió la granulación húmeda para el desarrollo de comprimidos de voriconazol, ya que las composiciones preparadas con dicho proceso exhibieron mejores propiedades de compresibilidad y fluidez del gránulo.
Para mejorar la dureza de los comprimidos de voriconazol, en la Composición 2 se utilizó povidona en mayor cantidad. La Composición 2 se preparó con un proceso de granulación en húmedo utilizando agua como disolvente de acuerdo con los pasos seguidos para la preparación de la Composición 1.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la tabla 5 a continuación:
Tabla 5 : Resultados de la composición 2
Para mejorar el tiempo de desintegración y potenciar las propiedades de unión de la povidona, en la Composición 3 se aumentó la cantidad de croscarmelosa de sodio y se disolvió povidona en agua y después se mezcló con el API y el resto de excipientes.
La Composición 3 se preparó de acuerdo con el siguiente proceso de fabricación:
- La povidona se disolvió en agua;
- Se mezcló voriconazol con almidón pregelatinizado, lactosa monohidrato y croscarmelosa de sodio;
- La mezcla se amasó con una disolución de povidona;
- La masa húmeda se secó;
- Se añadió la fase externa a la mezcla;
- La mezcla resultante se comprimió en forma de dosificación de comprimidos.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la tabla 6 a continuación:
Tabla 6 : Resultados de la composición 3
El perfil de disolución de la Composición 3 se presenta a continuación:
Tabla 7 : Perfil de disolución de la Composición 3
Aunque se mejoraron las propiedades aglutinantes de la povidona y se consiguió una mejor dureza y menor friabilidad, el perfil de disolución de la Composición 3 fue bastante bajo.
Por tanto, en la Composición 4 se empleó una cantidad extra de croscarmelosa de sodio en la fase externa con el fin de mejorar la capacidad de desintegración de los comprimidos producidos ya que juega un papel importante en la velocidad de disolución del principio activo.
El proceso de fabricación aplicado siguió siendo el mismo que en la Composición 3.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la tabla 8 a continuación:
Tabla 8 : Resultados de la composición 4
El perfil de disolución de la Composición 4 se presenta a continuación:
Tabla 9 : Perfil de disolución de la Composición 4
Los resultados de la disolución no fueron satisfactorios incluso después de la adición de una cantidad extra del desintegrante en la fase externa.
El bajo perfil de disolución se atribuyó a la baja solubilidad acuosa del voriconazol. Por tanto, en la Composición 5 se usó el API con una distribución de tamaño de partícula menor en comparación con el API de composiciones anteriores. Para la reducción de tamaño, el API se sometió a un proceso de molienda para lograr D90 <100 pm.
La composición 5 era cualitativa y cuantitativamente idéntica a la composición 3 y se preparó con el mismo proceso de fabricación que la composición 3.
Las características fisicoquímicas alcanzadas se presentan en la tabla 10 a continuación:
Tabla 10: Resultados de la composición 5
El perfil de disolución de la Composición 5 se presenta a continuación:
Tabla 11: Perfil de disolución de la Composición 5
Aunque el perfil de disolución se mejoró incorporando el API con un tamaño de partícula más bajo, existía una necesidad adicional de mejorar la disolución. Por tanto, se decidió utilizar dióxido de silicio coloidal en la fase interna. En las Composiciones 6, 7 y 8 del ejemplo 2, se utilizó 6%, 8% y 10% de dióxido de silicio coloidal en la fase interna respectivamente.
Ejemplo 2
Tabla 12: Composiciones 6 a 8 del ejemplo 2
Tabla 13: Resultados de las composiciones 6 a 8
Tabla 14: Perfiles de disolución de las composiciones 6 a 8
De acuerdo con los resultados, una cantidad de dióxido de silicio coloidal de hasta un 10% mejora la velocidad de disolución y la extensión del voriconazol.
La composición preferida de la presente invención se presenta en la tabla 15 a continuación:
Tabla 15: Composición preferida de la presente invención.
La composición preferida de la presente invención se preparó de acuerdo con el siguiente proceso de fabricación: - Disolver povidona en agua;
- Mezclar voriconazol con almidón pregelatinizado, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio y dióxido de silicio coloidal;
- Amasar con disolución de povidona;
- Secar la masa húmeda;
- Dimensionar los gránulos;
- Añadir estearato de magnesio a la mezcla;
- Comprimir la mezcla obtenida en forma de dosificación de comprimido;
- Opcionalmente, aplicar un revestimiento de película sobre el núcleo.
Los datos de estabilidad después de 6 meses en condiciones a largo plazo, intermedias y aceleradas, así como las propiedades físicas y la velocidad de disolución del principio activo en la composición preferida de la presente invención, se presentan en la tabla 13 a continuación:
Tabla 16: Resultados de la composición preferida de la presente invención.
A partir de los resultados demostrados anteriormente, podemos concluir que la composición de comprimido preferida de la presente invención presenta la velocidad y extensión de disolución deseadas, propiedades físicas satisfactorias así como estabilidad física y química.
Claims (5)
1. Una composición de comprimido para administración oral que comprende voriconazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dióxido de silicio coloidal en una cantidad del 2% al 10% (p/p) incorporado en la fase interna de la composición en la que, los excipientes se mezclan íntimamente con el principio farmacéuticamente activo y en el que el tamaño de partícula de voriconazol es D90 <100 pm medido por difracción de luz láser.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende dióxido de silicio coloidal en una cantidad del 2% al 5% (p/p).
3. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre diluyentes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes.
4. Un proceso para la preparación de una composición de comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
- Disolver povidona en agua;
- Mezclar voriconazol con almidón pregelatinizado, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio y dióxido de silicio coloidal;
- Amasar con disolución de povidona;
- Secar la masa húmeda;
- Dimensionar los gránulos;
- Añadir estearato de magnesio a la mezcla;
- Comprimir la mezcla obtenida en forma de comprimido;
- Opcionalmente, aplicar un recubrimiento de película sobre el núcleo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que comprende dióxido de silicio coloidal en una cantidad del 2% al 5% (p/p).
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