CZ2016785A3 - Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib a způsob její přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká farmaceutické kompozice obsahující nilotinib ve formě minitablet. Kompozice je vhodná pro perorální podání nilotinibu při léčbě Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronické myeloidní leukemie a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastické leukemie. Dalším předmětem v předloženém řešení je uveden způsob přípravy těchto farmaceutických kompozic.

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující nilotinib ve formě minitablet. Kompozice je vhodná pro perorální podání nilotinibu při léčbě Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronické myeloidní leukemie a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastické leukemie. Vynález se dále týká způsobu přípravy těchto lékových forem.

Dosavadní stav techniky

Nilotinib, chemickým názvem 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4methyl-lH-imidazol-l-yl)-3-(trifluormethyl)fenyl]benzamid, je selektivním inhibitorem tyrosinkinázy nové generace. Nilotinib blokuje aktivitu onkoproteinu Bcr-Abl, který způsobuje Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukémii (CML) a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukémii (ALL).

Molekula nilotinibu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce W02004005281, má následující strukturní vzorec

Patentové přihlášky W02007015870, W02007015871, W02010054056, WO2011163222, W02012070062, WO2014059518 a WO2014174456 popisují různé krystalické formy nilotinibu a jeho solí. Kterákoli z těchto forem může být použita ve farmaceutické kompozici podle předloženého vynálezu.

Originální přípravek, prodávaný pod obchodním názvem Tasigna, obsahuje nilotinib o celkové síle 150 mg a 200 mg v jedné kapsli. Podle biofarmaceutického klasifikačního systému nilotinib spadá svým hodnocením do skupiny látek BCS II, tj. látek dobře vstřebatelných ale špatně rozpustných.

Patentová přihláška W02008037716 popisuje pevné perorální farmaceutické kompozice nilotinibu s běžnými farmaceutickými excipienty. Tyto farmaceutické kompozice jsou připravovány vlhkou granulací a granulát je následně plněn do kapslí. Klíčovým excipientem je v přihlášce surfaktant Poloxamer 188, který napomáhá rozpouštění aktivní látky.

Patentová přihláška W02009100176 popisuje tuhé disperze obsahující inhibitory tyrosinkinázy a způsob jejich přípravy.

Patentová přihláška WO2012164578 popisuje farmaceutické kompozice nilotinibu připravené suchou granulací nebo pouhým smísením nilotinibu s excipienty a naplněním takto připravené práškové směsi do kapsle.

Patentová přihláška WO2012174082 popisuje solubilizované nebo amorfní farmaceutické kompozice nilotinibu obsahující organickou kyselinu jako solubilizační činidlo.

Patentová přihláška WO2013074432 popisuje potahovanou tabletu obsahující nilotinib v jádře a polymemí potah, přičemž rozpad této kompozice je zpožděn o 4-15 minut.

V oboru stále přetrvává potřeba vhodné, pro pacienta komfortní formulace nilotinibu s dobrou stabilitou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující nilotinib ve formě minitablet a způsob její přípravy.

Způsob přípravy minitablet, které jsou následně plněny do kapslí, eliminuje problémy s tokem materiálu a umožňuje i zmenšení velikosti kapsle. Komprese minitablet (přítlačná síla) také umožňuje lépe řídit rozpad a vylučování nilotinibu z kapsle než v případě kapslí plněných granulátem.

Vzhledem k citlivosti bezvodého nilotinibu na přítomnost vody, kdy nilotinib anhydrát mění svojí polymorfní formu na mono- a dihydrát, je využití vlhkých procesů značně problematické. Použití bezvodých rozpouštědel je zase nevhodné kvůli možnému obsahu zbytkových rozpouštědel ve finální lékové formě. Plnění kapslí jednoduchou směsí nilotinibu a excipientů také není z technologického hlediska nejvhodnější, neboť takový materiál nemá dobré tokové vlastnosti. V případě nemikronizováného nilotinibu nevznikají problémy s tokem materiálu, ale výsledný produkt má nevyhovující rozpouštěcí vlastnosti kvůli BCS

-2• · · charakteristice nilotinibu. V případě mikronizovaného nilotinibu, který zaručí lepší rozpouštěcí vlastnosti, vznikají problémy s plněním směsi do kapslí z důvodu špatného toku materiálu způsobeného nedostatečnou sypnou hustotou. Proto je potřeba směs nilotinibu a excipientů upravit tak, aby výsledná sypná hustota směsi byla vhodná pro přímé kapslování. Vzhledem k citlivosti nilotinibu na rozpouštědla je nutné použít suchých granulačních metod a velice vhodné je použití formulačních vysoušečů jako je například modifikovaný oxid křemičitý. Takto vytvořené granule jsou pak plněny do kapslí nebo jsou dále zpracovávány tabletováním na minitablety, které jsou plněny do kapslí. Právě příprava minitablet obsahujících nilotinib se překvapivě ukázala jako nejvhodnější metoda pro úpravu materiálu. Sypná hustota minitablet je dostatečná pro naplnění kapsle a díky kompresi je možné použít menší velikost kapsle než u originálního přípravku, což je pro pacienta více komfortní. Tabletováním minitablet lze také ovlivnit kinetiku uvolňování nilotinibu po rozpadu kapsle. Přítlačná síla razidla během tabletování přímo ovlivňuje rozpad minitablet. V případě nutnosti jde pak toto uvolňování zpomalit efektivněji než v případě pouhého kapslování granulátu jako je tomu u originálního přípravku.

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující nilotinib nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl ve formě minitablet.

V některých provedeních minitablety dále obsahují alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient. Excipient může být vybrán ze skupiny, kterou tvoří plniva, pojivá, surfaktanty, rozvolňovadla, lubrikanty, kluzné látky, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky, vysoušedla a chuťová a čichová korigencia. Plnivo může být s výhodou vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo jejich kombinace. Surfaktantem může být s výhodou poloxamer 188. Rozvolňovadlém může být s výhodou krospovidon. Lubrikantem může být s výhodou stearan hořečnatý. Kluznou látkou může být s výhodou koloidní oxid křemičitý. Vysoušedlem může být s výhodou koloidní oxid křemičitý.

V některých provedeních může být nilotinib ve farmaceutické kompozici s výhodou ve formě hydrochloridu.

V některých provedeních jsou minitablety dále potaženy filmem. S výhodou může být film tvořen hydrofóbním polymerem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropyl celulóza, ethyl celulóza nebo jejich kombinace.

V některých provedeních jsou minitablety dále plněny do kapsle.

• ·

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu, který zahrnuje:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) případnou kompaktaci (suchou granulaci) směsi z kroku a),

c) případné smíchání granulátu z kroku b) s dalšími excipienty,

d) tabletaci směsi získané v kroku a), b) nebo c),

e) enkapsulaci minitablet získaných v kroku d).

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu, který zahrnuje:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) extruzi sypké směsi z kroku a) přes síto extrudéru,

c) tabletaci směsi získané v kroku b),

d) enkapsulaci minitablet získaných v kroku c).

V některých provedeních mohou být minitablety před enkapsulaci potaženy filmem nebo obaleny v hydrofobní modifikaci koloidního oxidu křemičitého.

Detailní popis vynálezu

Cílem předloženého vynálezu je poskytnutí farmaceutických technologických postupů pro zpracování lékové formy nilotinibu s výhodnějšími vlastnostmi, mezi které patří např. lepší kontrola vylučování účinné látky z kapsle po jejím rozpadu nebo možnost použití menší velikosti kapsle díky vyšší sypné hustotě náplně, což přispívá k většímu pohodlí pacienta při samotném podání lékové formy.

Výslednou formou produktu je kapsle plněná minitabletami obsahujícími nilotinib. Minitablety jsou připravovány technikou suché granulace (kompaktace) nebo suché extruze s následnou tabletaci, a nebo přímým tabletováním směsi nilotinibu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu. Kompaktát získaný suchou granulaci je také možné plnit do kapsle přímo.

-4Pojmem „minitablety“ se rozumí tablety, jejichž nejdelší rozměr nepřesahuje 2 mm a/nebo jejichž hmotnost je v rozmezí 3 až 10 mg.

Jako zdroj nilotinibu lze použít v podstatě libovolnou polymorfní formu nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou se použije nilotinib ve formě hydrochloridu.

Součástí kompozice je dále také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, surfaktanty, rozvolňovadla (disintegranty), lubrikanty a látky zlepšující tokové vlastnosti prášků (kluzné látky), barviva, rozpouštědla,protimikrobiální látky, vysoušedla nebo chuťová a čichová korigencia.

Příklady farmaceuticky přijatelných surfaktantů mohou být např. blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu (poloxamery), alkylsulfáty (např. laurylsulfát sodný, stearylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý), alkylarylsulfonáty (např. dodecylbenzensulfonát sodný), polyethylenglykoly a polysorbáty. Zvláště výhodné je použití poloxameru 188. Pod pojmem „poloxamer“ se rozumí polymer vzorce HO(C2H4)_a(C3HéO)b(C2H4O)_aH, kde „a“ a „b“ označují počet oxyethylenových a oxypropylenových jednotek. V případě poloxameru 188 je a = 75 a b = 30. Obsah surfaktantu v kompozici se může pohybovat v rozmezí od 0,1 do 5,0 %.

Příklady farmaceuticky přijatelných rozvolňovadel (disintegrantů) mohou být např. škroby, celulózy, algináty, síťované polymery (např. polyvinylpyrolidon nebo krospovidon), sodná sůl síťované karboxymethyl celulózy nebo sodná sůl kroskarmelosy, vápenatá sůl karboxymethyl celulózy, nízko substituovaná hydroxypropyl celulóza, sójové polysacharidy a guarová guma. Obsah rozvolňovadel v kompozici se může pohybovat v rozmezí od 2 do 15 %.

Příklady farmaceuticky přijatelných pojiv mohou být např. škroby, celulózy a jejich deriváty (mikrokrystalická celulóza, hydroxypropyl celulóza, hydroxyethyl celulóza a hydroxypropylmethyl celulóza), sacharóza, dextróza, polysacharidy, povidon a želatina. Obsah pojivá v kompozici se může pohybovat v rozmezí od 0 do 15 %.

Příklady farmaceuticky přijatelných plniv mohou být např. laktóza, dextróza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, sacharóza, hydroxypropyl celulóza a její deriváty, uhličitany (uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý) a fosforečnany (fosforečnan výpenatý). Obsah plniva v kompozici se může pohybovat v rozmezí od 15 do 75 %.

-5• · · • · · · · · · • · · · · · · ·« • · · · ·· • ····· · · · • · ·· · ·· ·· ······· ·

Příkladem farmaceuticky přijatelných lubrikantů mohou být např. mastek, stearan hořečnatý, stearan hlinitý, stearan vápenatý, uhličitan hořečnatý, polyethylenglykol, kyselina stearová a glyceryl monostearát. Obsah lubrikantů v kompozici se může pohybovat v rozmezí od 0,1 do 5 %.

Příkladem farmaceuticky přijatelných látek zlepšující tok materiálu mohou být např. koloidní oxid křemičitý (SiO₂), křemičitan hořečnatý, škroby, mastek, fosforečnan vápenatý, stearan hlinitý, mikrokrystalická celulóza s koloidní silikou (prosolv), uhličitan hořečnatý a oxid hořečnatý. Obsah kluzných látek v kompozici se může pohybovat od 0 do 7 %.

Přijatelnými vysoušedly může být např. koloidní oxid křemičitý nebo oxid křemičitý s hydrofilní povrchovou úpravou.

Proces přípravy farmaceutické kompozice nilotinibu kompaktací (suchou granulací) se skládá z následujících kroků:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) kompaktace (suchá granulace) směsi připravené v kroku a),

c) enkapsulace granulátu získaného v kroku b) nebo jeho smíchání s dalšími excipienty a lisování do tablet.

Výhodou suché granulace je polymorfní stabilita bezvodých forem nilotinibu, které v případě vlhkých procesů (vlhká granulace, extruze a peletizace) konvertují na hydráty. Kompaktace také způsobí zhutnění materiálu, což vede ke zlepšení toku materiálu a snížení velikosti kapsle (popř. snazšímu tabletování).

Proces přípravy farmaceutické kompozice nilotinibu obsahující minitablety se skládá z následujících kroků:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) případná kompaktace (suchá granulace) směsi z kroku a),

c) případné smíchání granulátu z kroku b) s dalšími excipienty,

d) tabletace směsi získané v kroku a), b) nebo c),

e) enkapsulace minitablet získaných v kroku d).

-6• ·

Před samotné míšení složek v kroku a) je ještě možné zařadit krok sítování, a docílit tak lepší homogenity směsi prachů úpravou velikosti jejich částic.

Díky vyšší sypné hustotě minitablet oproti granulátům je možné pro dávku 200 mg nilotinibu v jedné kapsli použít menší a pro pacienta vhodnější kapsli velikosti 1. Další výhodou tohoto postupu přípravy je jednoduché řízení rozpadu minitablet a tedy i rychlost uvolňování nilotinibu pomocí různého přítlaku při lisování minitablet. V závislosti na vlastnostech použitých vstupních materiálů lze kroky c) a/nebo d) vynechat a tabletovat přímo namíchané směsi nilotinibu a excipientů.

Pro větší ochranu produktu před vzdušnou vlhkostí a zajištění lepších tokových vlastností materiálu je vhodné minitablety potáhnout nebo obalit vrstvou voděodolného materiálu. Potahování minitablet musí probíhat z bezvodých roztoků. Příkladem farmaceuticky přijatelných látek pro voděodolný potah jsou hydroxypropyl celulóza a/nebo ethyl celulóza. Pro vytvoření ochranné vrstvy pomocí obalování je vhodné míchání minitablet s hydrofobní modifikací koloidního oxidu křemičitého.

Proces přípravy farmaceutické kompozice nilotinibu pomocí suché extruze:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) extruze sypké směsi z kroku a) přes síto extrudéru,

c) tabletace směsi získané v kroku b),

d) enkapsulace minitablet získaných v kroku c).

Jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů v kroku a) může být vybráno ze skupiny, kterou tvoří surfaktanty, pojivá, plniva, rozvolňovadla, lubrikanty a látky zlepšující tokové vlastnosti prášků (kluzné látky). S výhodou může být jako plnivo použita směs laktózy a mikrokrystalické celulózy. Terapeutickou dávku nilotinibu 200 mg je možné plnit do kapslí velikosti 0, 1 nebo 2.

Výhodou suché extruze je získání materiálu s vyšší sypnou hustotou v porovnání se smíchanou směsí nilotinibu a excipientů. Takto upravený materiál neobsahuje tvrdé granule, které mohou při tabletování minitablet způsobovat nehomogenitu minitablet, a zachovává si snadnou lisovatelnost, která může být v závislosti na nastavení procesu a vstupních materiálech při kompaktaci limitujícím faktorem.

-7• · • ·

Příklady provedení

Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.

Formulace obsahujícíNilotinib

Přikladl

Složka	Funkce	Obsah [mg]
Nilotinib HCI	Farmaceuticky aktivní látka	220,6
Poloxamer 188	Surfaktant	2,0
Monohydrát laktózy	Plnivo	117,0
Krospovidon	Disintegrant	20,0
Stearan hořečnatý	Lubrikant	2,1
Hydroxypropyl celulóza	Potahová vrstva	2,1

Nilotinib, laktóza, poloxamer, krospovidon a stearan hořečnatý byly prosítovány a smíchány. Směs byla kompaktována kompaktorem. Kompaktovaná hmota byla sítovaná za vzniku granulátu. Granulát byl tabletován na rotačním tabletovacím stroji na minitablety o průměru 2 mm a hmotnosti do 5 mg. Poté byly minitablety potaženy hydroxypropyl celulózou rozpuštěnou v čistém etanolu. Potažené minitablety byly kapslovány do kapsle velikosti 0.

Příklad 2

Složka	Funkce	Obsah [mg]
Nilotinib HCI	Farmaceuticky aktivní látka	220,6
Poloxamer 188	Surfaktant	2,0
Monohydrát laktózy	Plnivo	58,8
Mikrokrystaíická celulóza	Plnivo	58,5
Krospovidon	Disintegrant	20,0
Stearan hořečnatý	Lubrikant	2,1
Hydrofobní oxid křemičitý	Lubrikant	2,1

Tokové vlastnosti směsi z prvního příkladu byly zlepšeny nahrazením části laktózy mikrokrystalickou celulózou. Nilotinib, laktóza, poloxamer, krospovidon a stearan hořečnatý byly prosítovány a smíchány. Směs byla kompaktována kompaktorem. Kompaktovaná hmota

byla sítovaná za vzniku granulátu. Granulát byl smíchán s celulózou a tabletován na rotačním tabletovacím stroji na minitablety o průměru 2 mm a hmotnosti do 5 mg. Minitablety byly poté mícháním obaleny hydrofobním oxidem křemičitým a kapslovány do kapsle velikosti 0.

Příklad 3

Složka	Funkce	Obsah [mg]
Nilotinib HC1	Farmaceuticky aktivní látka	220,6
Poloxamer 188	Surfaktant	2,0
Monohydrát laktózy	Plnivo	117,0
Koloidní S1O2	Látka zlepšující tok materiálu	5,0
Krospovidon	Disintegrant	20,0
Stearan hořečnatý	Lubrikant	2,1

Nilotinib, poloxamer, laktóza, koloidní S1O2, krospovidon a stearan hořečnatý byly sítovány a smíchány. Výsledná směs byla tabletována na rotačním tabletovacím stroji na minitablety o průměru 2 mm a hmotnosti do 5 mg. Minitablety byly plněny do kapslí velikosti 1.

Příklad 4

Složka	Funkce	Obsah [mg]
Nilotinib HC1	Farmaceuticky aktivní látka	220,6
Poloxamer 188	Surfaktant	2,0
Monohydrát laktózy	Plnivo	40,0
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	60,0
Krospovidon	Disintegrant	30,0

Směs nilotinibu, poloxameru, laktózy, mikrokrystalické celulózy a krospovidonu byla za sucha extrudována pomocí extrudéru přes síto s velikostí ok 0,5 mm. Výsledná směs byla tabletována na rotačním tabletovacím stroji na minitablety o průměru 2 mm a hmotnosti do 5 mg. Minitablety byly plněny do kapslí velikosti 1.

Claims (15)

1. Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl, vyznačující se tím, že je ve formě minitablet.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že minitablety dále obsahují alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří plniva, pojivá, surfaktanty, rozvolňovadla, lubrikanty, kluzné látky, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky, vysoušedla a chuťová a čichová korigencia.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že plnivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo jejich kombinace.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že surfaktantem je poloxamer 188.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozvolňovadlém je krospovidon.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že lubrikantem je stearan hořečnatý.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že kluznou látkou je koloidní oxid křemičitý.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že vysoušedlem je koloidní oxid křemičitý.

10. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že nilotinib je ve formě hydrochloridu.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že minitablety jsou potaženy filmem.

12. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že minitablety jsou naplněny do kapsle.

13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice definované v nárocích 1 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) případnou kompaktaci (suchou granulaci) směsi z kroku a),

c) případné smíchání granulátu z kroku b) s dalšími excipienty,

- 10• »

d) tabletaci směsi získané v kroku a), b) nebo c),

e) enkapsulaci minitablet získaných v kroku d).

14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice definované v nárocích 1 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) smíchání nilotinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem,

b) extruzi sypké směsi z kroku a) přes síto extrudéru,

c) tabletaci směsi získané v kroku b),

d) enkapsulaci minitablet získaných v kroku c).

15. Způsob přípravy podle nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že minitablety jsou před enkapsulaci potaženy filmem nebo obaleny v hydrofobní modifikaci koloidního oxidu křemičitého.