JP6320371B2 - エンテカビルの医薬組成物および製造方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置のための経口医薬組成物に関する。より具体的には本発明は、接着剤不含医薬組成物、接着剤不含でグアニン系抗ウイルス活性医薬成分を含む顆粒を含む医薬組成物、および前記医薬組成物の製造工程を対象とする。

発明の背景
エンテカビルは、Ｂ型肝炎感染の処置において用いられる経口抗ウイルス薬である。エンテカビルは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して選択的活性を有するグアノシンヌクレオシド類似体であり、ウイルス複製工程における逆転写、ＤＮＡ複製および転写を阻害する。

エンテカビルは、Ｂ型肝炎ウイルスの多重化および新しい肝細胞への感染の予防も援助し、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染した成人における慢性Ｂ型肝炎の処置にも適応される。

エンテカビルの化学名は、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オン一水和物である。その分子式は、Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_３・Ｈ_２Ｏであり、分子量２９５．３に対応する。

エンテカビルは、以下の構造式を有する：

エンテカビルは、わずかに水溶性の薬物であり（２．４ｍｇ／ｍＬ）、水中の飽和溶液のｐＨは、２５±０．５℃で７．９である。これにより、低用量のエンテカビルを含む即時放出性投与剤型を配合させることが非常に困難となる。これは、同じく堅牢な配合剤およびそれを製造する方法の開発を困難にする。

そのような低溶解度は、多くの場合、不十分な溶解挙動をもたらす可能性があり、多くの場合、特に胃腸管の通過時間が限定されれば、低い生物学的利用度を与える可能性がある。

ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標）は、エンテカビルを含有するフィルムコート錠である。Ｗｏｒｌｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａｂａｓｅによれば、ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標）フィルムコート錠の市販の配合剤は、以下のものを含有する：活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのエンテカビル（０．５ｍｇおよび１ｍｇ）および以下の非有効成分：ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウム。該錠剤コーティングは、二酸化チタン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、および赤色酸化鉄を含有する。

エンテカビルの調製は、以下の参考資料に開示される：カナダ特許第２，０５３，３３９号（米国特許第５，２０６，２４４号、および欧州特許第０４８１７５４号に対応）、国際公開ＷＯ９８／０９９６４号、カナダ特許出願第２，５６９，４８４号（国際公開ＷＯ２００５／１１８５８５号に対応）、およびカナダ特許出願第２，５０８，８１１号（国際公開ＷＯ２００４／５２３１０号に対応）。

エンテカビル含有投与剤型を作製するための様々な技術が、以下の先行技術に記載される：カナダ特許第２，４０１，５６９号（国際公開ＷＯ２００１／０６４２２１号に対応）、米国特許第６，６２７，２２４号（欧州特許１２６７８８０号に対応）、カナダ特許出願第２，４６２，８８６号、インド特許出願第ＩＮ２００９ＭＵＭ００９１３号、および国際公開ＷＯ２０１１／１２８６２３号。

この研究領域に関与する薬学研究者の間では、既存の製品を改良すること、または可能な限り多くの要件を満たす特性を備えた新規な材料を開発することに、大きな関心が注がれている。例えば、表題”Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｉｎｅ ｂａｓｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ ｉｎ ｓｕｃｒｏｓｅ ｏｒ ｍａｌｔｉｔｏｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３４２／２００７，ｐ．８７−９４）の文献を参照されたい。

カナダ特許第２，０５３，３３９号（米国特許第５，２０６，２４４号、および欧州特許第０４８１７５４号に対応）には、エンテカビルおよびＢ型肝炎を処置する際のその使用が開示される。この特許には、経口投与のための効果的な抗ウイルス性用量が約１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であること、および所望の用量が適切な間隔で１日に数回投与され得ることが開示される。

インド特許出願第ＩＮ２００９ＭＵＭ００９１３には、Ｂ型肝炎ウイルス感染および／または共感染の経口処置のためのエンテカビルの医薬組成物が開示され、その特許は、そのような組成物の調製方法にも関し、特に直接打錠が開示される。

国際公開ＷＯ２０１１／１２８６２３号には、少なくとも１種の水に不溶性の抗ウイルス薬と、少なくとも１種の水溶性担体材料と、を含み、該水に不溶性の抗ウイルス薬がナノ分散形態で水溶性担体材料に分散されている、組成物が開示される。

カナダ特許出願第２，４６２，８８６号（国際公開ＷＯ２００３／０３０８６８号に対応） およびカナダ特許第２，３１１，７３４号には、スーパー崩壊剤の組み合わせが生物学的同等性および安定性を高めるために用いられる、口内で急速に分散するエンテカビルを含むフラッシュメルト医薬投与剤型が開示される。任意の溶媒を使用せずに賦形剤を薬剤および適切な従来成分、例えば着香剤および甘味剤と乾式造粒して、特別な取扱い技術を必要とせずに従来の器具により投与剤型に即座に打錠し得る安定した顆粒を形成することにより、該フラッシュメルト医薬投与剤型が調製され得ることも開示される。

カナダ特許第２，４０１，５６９号（国際公開ＷＯ２００１／０６４２２１号および欧州特許第１２６７８８０号に対応）には、低用量エンテカビル配合剤およびその使用が開示される。好ましい医薬組成物は、高度の粘着性を有するポリマー材料などの接着物質を使用することにより、医薬的に許容し得る担体基質に接着されたエンテカビル約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇを含有する。適切な接着材料としては、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、およびキサンタンガム、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、ポビドンが好ましい。該組成物は、最初に、担体基質粒子の表面にエンテカビルを注意深く付着させることにより調製される。このステップは、溶媒中のエンテカビルと接着物質との溶液を約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度で形成させて、担体粒子の運動中に該溶液をスプレーまたは流動体（ｓｔｒｅａｍ）として塗布することにより遂行される。条件が、粒子の凝集を最小限にするように制御される。続いて溶媒を担体表面から除去して、担体基質の表面に接着されたエンテカビル粒子を残留させる。これにより、エンテカビルが基質から分離するのを防ぎ、次の加工の間のエンテカビル消失が最小限になる。教示された組成物は、錠剤またはカプセルの形態で経口投与用に配合されており、そのような組成物中で一般に用いられる増量剤、潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの医薬的に許容し得る賦形剤を更に含有する。そのような組成物は、活性物質と賦形剤を単に混合することでは、良好な含量均一性で調製することができない。造粒の伝統的方法は、有効成分をそのような低用量で含有する製品にも適さない。

カナダ特許第２，４０１，５６９号には、接着剤を使用してエンテカビルが基質から分離するのを防ぐ、低用量エンテカビル配合剤の製造が開示される。精製水へのエンテカビルの溶解度は、２．４ｍｇ／ｍｌで低く、このため担体基質に取り込ませるのに多量の溶媒が必要となる。高剪断造粒のような伝統的な造粒方法により、多量の溶媒を接着剤と一緒に担体基質に添加することで、加工の問題（過造粒、顆粒の多孔性喪失、圧縮不足、低溶解など）を生じる可能性がある。接着剤を溶媒に添加してＡＰＩを担体基質に接着させること、および良好な含量均一性を有することは、混合の剪断力が併さって該溶液が担体基質により強く結合するため、製造の複雑さを増大させる。多量の溶媒を組み入れることは、担体粒子を流動化させて、溶媒を担体基質に一定速度で噴霧する噴霧造粒工程により実現することができる。エンテカビルの溶解度が、ｐＨ調整された（精製水中の酸または塩基の添加による）水を添加することにより上昇し得ることも言及されているが、それは一般的実務ではなく、薬物が溶媒に溶解されるため製品を分解させる可能性がある。

先に議論された技術および方法の１つ以上を利用する特定の配合剤には、数多くの他の例が存在する。しかしそれらはそれぞれ、加工に関して幾つかの限定を有し、そのような技術による投与剤型を製造することが困難であるか、または高価であり、得られた投与剤型は、環境要因に対して脆いか、または感受性がある。

それゆえ、エンテカビルを低用量で提供する配合剤が、求められている。本発明は、湿式造粒によるエンテカビルを含有する接着剤不含医薬組成物、および接着剤不含でエンテカビルを含む顆粒を含む医薬組成物を提供する。それゆえ本発明は、同様に配合および製造の際にこれらの限定を軽減または排除する

発明の概要
本発明は、少なくとも１種のグアニン系抗ウイルス活性医薬成分および少なくとも１種の顆粒内の医薬的に許容し得る賦形剤を含む接着剤不含顆粒と；少なくとも１種の顆粒外医薬賦形剤と；場合により水分バリアコーティングと、を含み、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置に用いられる医薬組成物を提供する。

更に本発明は、包装された製品中にある時に良好な安定性を示す、エンテカビルの接着剤不含医薬組成物を提供する。特定の例において、水分バリアコーティング（例えば、ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００など）でコートされたエンテカビル錠が、通常のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）系コーティングに比較して、若干の追加的安定性を提供することが、確定された。

本発明の別の態様によれば、先行技術の工程よりも潜在的に簡便で安価である、エンテカビルの接着剤不含医薬組成物を製造するための湿式造粒工程が提供される。

該接着剤不含医薬組成物の使用は、良好な物理的安定性を有する安価で簡便なエンテカビル配合剤をもたらす。

本発明の更なる態様によれば、少なくとも１種のわずかに可溶性のグアニン系抗ウイルス活性医薬成分および少なくとも１種の顆粒内の医薬的に許容し得る賦形剤を含む接着剤不含顆粒と；少なくとも１種の顆粒外医薬賦形剤と；場合により水分バリアコーティングと、を含む経口投与用の医薬組成物であって、前記接着剤不含医薬組成物が、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置に用いられる、医薬組成物が提供される。

好ましくは、前記医薬組成物のグアニン系抗ウイルス活性医薬成分は、エンテカビル、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。

前記組成物中のエンテカビルの量は、約０．１ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内である。本発明の好ましい実施形態において、存在するエンテカビルの量は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、および約１．０ｍｇである。

本発明の別の態様は、エンテカビル、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、充填剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、コーティングポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。

好ましくは充填剤は、セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、マルトール、プレゼラチン化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

より好ましくは充填剤は、ラクトース一水和物であり、組成物全体の約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。

同じく好ましくは充填剤は、微結晶セルロースであり、組成物全体の約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。

好ましくは崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、プレゼラチン化デンプンナトリウム、変性コーンスターチおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。より好ましくは崩壊剤は、クロスポビドンであり、組成物全体の約２．０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。

好ましくは潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

より好ましくは潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、組成物全体の約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する。

更に好ましくは水分バリアコーティングは、ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、およびそれらの混合物からなる群より選択される。

より好ましくは本発明は、エンテカビル、ラクトース、微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、および場合により水分バリアコーティングを含み、錠剤またはカプセルの形態である、経口投与用の接着剤不含医薬組成物を対象とする。

本発明の別の態様は、以下のステップ：
（１）造粒溶液の調製；
（２）造粒；
（３）乾燥；
（４）顆粒外混合；
（５）潤滑、および
（６）打錠、
を含む、接着剤不含医薬組成物を製造する方法を提供する。

好ましくは、工程が以下のステップ：
（１）無水アルコールおよび精製水を含有する含水アルコール溶液にエンテカビルを溶解するステップと；
（２）顆粒溶液を調製するステップと；
（３）ラクトース一水和物、微結晶セルロース、およびクロスポビドンＸＬを高剪断造粒機に添加して混合するステップと；
（４）ステップ（２）の造粒溶液をステップ（３）の混合ブレンドに添加するステップと；
（５）コンテナを無水アルコールおよび精製水ですすぎ、この溶液を高剪断ボウルに混合しながら添加するステップと；
（６）ステップ（５）から得られた湿性顆粒を乾燥させるステップと；
（７）ステップ（６）の乾燥された顆粒をふるいにかけて、均一で塊のない顆粒を得るステップと；
（８）ステップ（７）のふるいにかけられた顆粒をビンブレンダーに添加するステップと；
（９）微結晶セルロースおよびクロスポビドンをステップ（８）のブレンドに添加して混合するステップと；
（１０）ステップ（７）の顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加するステップと；
（１１）ステップ（１０）の顆粒をステップ（９）のブレンドに添加して混合するステップと；
（１２）ステップ（１１）の内容物を打錠するステップと；
（１３）場合により、ステップ（１２）の内容物をコーティング分散体でコーティングするステップと、
を含む、治療有効量のエンテカビルおよび少なくとも１種の顆粒内の医薬的に許容し得る賦形剤を含む接着剤不含顆粒と；少なくとも１種の顆粒外医薬賦形剤と；場合により水分バリアコーティングと、を含む、経口投与用の接着剤不含医薬組成物を製造する方法。

本発明は、約０．１ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲内の量のエンテカビルを含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を有する患者の処置のための、接着剤不含医薬組成物の使用にも関する。

本発明のこれらおよび他の態様、利点および特色を、以下の詳細な記載および実施例に示す。

発明の詳細な記載
用語「有効成分」および「活性剤」（ならびに当業者がよく認知している他の用語）は、薬物の製造において用いられる活性薬品である活性医薬成分（ＡＰＩ）を指す。活性剤は、治療薬、予防薬、または診断薬であってもよい。

用語「治療有効量」は、処置が意図される状態の進行を停止または低減する、さもなければ状態を完全もしくは部分的に治癒する、または一時緩和的に作用する活性剤の量を説明するものとする。

用語「接着剤不含顆粒」は、グアニン系抗ウイルス活性医薬成分を、接着性物質または材料が不含の少なくとも１種の顆粒内の医薬的に許容し得る賦形剤と共に含有する顆粒を記載するために用いられる。接着性物質は、高度の粘着性を有するポリマー材料を含む。適切な接着材料としては、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアーガムおよびキサンタンガム、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

本発明によれば、グアニン系抗ウイルス活性医薬成分は、抗ウイルス薬からなる群より選択される。好ましくは抗ウイルス薬は、ラミブジン、ペグインターフェロン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、およびそれらの組み合わせである。より好ましくは抗ウイルス薬は、エンテカビルである。

グアニン系抗ウイルス活性医薬成分に加えて、本発明による医薬組成物は、様々な目的で該組成物に添加される少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含有する。非限定的に希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、滑剤、および酸性化剤をはじめとする、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤が、本発明の配合剤中に存在していてもよい。当業者に理解される通り、これらの賦形剤は、標準的であり医薬品業界で周知である。

本発明による充填剤は、セルロース、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、マルトール、プレゼラチン化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましくは充填剤は、単独または組み合わせでのラクトース一水和物および微結晶セルロースからなる群より選択される。

本発明による崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、プレゼラチン化デンプンナトリウム、変性コーンスターチおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましくは崩壊剤は、クロスポビドンである。

本発明による潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましくは潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

本発明によれば、水分バリアコーティングは、ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、およびそれらの混合物からなる群より選択される。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃの登録商標である。

更に本発明は、８５重量％〜１１５重量％の含量均一性に関するＵＳＰ許容値および６％未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有する、エンテカビルの安定した接着剤不含医薬組成物を開示する。

ＡＬＵ／ＡＬＵ冷間成形ブリスタにおける４０℃および７５％ＲＨで１ヶ月間の安定性データは、ＲＲＴ１．９８で未知の分解生成物を示し、水分バリアコーティングでコーティングされた錠剤で、通常の非バリアコーティングシステムでコートされた錠剤に比較して増加していない。これらの接着剤不含医薬組成物は、良好な含量均一性および安定性を示す。

以下の実施例は、好ましい実施形態を示している。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１
エンテカビルの接着剤不含医薬組成物

ステップ１：造粒溶液の調製
エンテカビルの必要量（２．６５ｇ）を、無水アルコールおよび精製水の５０：５０ｖ／ｖ（５４０．０ｇ）を含有する含水アルコール溶液に、室温で撹拌しながら溶解した。撹拌は、透明な溶液が得られるまで継続した。この溶液を、造粒溶液として用いた。

ステップ２：造粒
ラクトース一水和物、微結晶セルロース、およびクロスポビドンＸＬを、必要量（表１参照）で高剪断造粒機に添加して、５分間混合した。ステップ１の造粒溶液を、高剪断ボウルに混合しながら添加した。溶液が完全に添加されたら、コンテナを５０：５０ｖ／ｖ無水アルコール／精製水ですすいだ。この溶液は、高剪断ボウルにも混合しながら添加した。

ステップ３：乾燥
ステップ（２）の湿性顆粒を、２〜３％の乾燥減量（ＬＯＤ）値が得られるまで、流動床中で乾燥させた。その後、これまでのステップの乾燥させた顆粒を、１１００μｍふるいでふるいにかけて、均一で塊のない顆粒を得た。

ステップ４：顆粒外混合
ステップ（３）のふるいにかけられた顆粒を、ビンブレンダーに添加した。微結晶セルロースおよびクロスポビドンＸＬの必要量を、これまでのステップの顆粒収率に基づいて調整した。これらの成分を、手動で４２５μｍふるいでふるいにかけて、ブレンダーに添加して１０分間ブレンドした。

ステップ５：潤滑
ステアリン酸マグネシウムの必要量（表１参照）を、顆粒収率に基づいて調整し、手動で４２５μｍふるいで更にふるいにかけて、ステップ（４）のブレンダーに添加して２分間ブレンドした。

ステップ６：打錠
得られたブレンドを、平均重量２００ｍｇで打錠機により打錠して、０．５ｍｇ／錠のエンテカビルを得た（表１参照）。

実施例１の配合および製造ステップを、表１に示す。

実施例１により製造された錠剤を、更に水分バリアコーティングでコートした。

エンテカビルの打錠された錠剤の分析
錠剤の含量均一性を、１０個の個別の錠剤について評価した。結果を、表２に要約する。

実施例２
エンテカビルの接着剤不含医薬組成物の安定性
実施例１により製造された錠剤を、２種の異なるコーティングシステム（一方は非水分バリアコーティングシステム、他方は水分バリアコーティングシステム）で更にコートして、包装された最終生成物の安定性を評価した。比較した安定性データを、表３に要約する。

非水分バリアコーティングシステム（ＨＰＭＣ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））でコートされた錠剤を、配合剤Ａと呼称した。

水分バリアコーティングシステム（ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））でコートされた錠剤を、配合剤Ｂと呼称した。

水分バリアコーティングシステム（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ）でコートされた錠剤を、配合剤Ｃと呼称した。

水分バリアコーティングシステム（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００）でコートされた錠剤を、配合剤Ｄと呼称した。

注：４種の試験された配合剤分解生成物（既知および未知）は全て、初期解析の際に報告の必要な閾値未満であった。

化合物１：２−アミノ−６−ヒドロキシプリン
ＲＲＴ：相対保持時間

コメント：ＡＬＵ／ＡＬＵ冷間成形ブリスタにおける４０℃／７５％ＲＴで１ヶ月間の安定性データは、ＲＲＴ １．９８の未知分解生成物が、通常の非バリアコーティングシステムでコートされた錠剤に比較して水分バリアコーティングでコートされた錠剤で、相対的に一定したままであることを示している。

実施例３
エンテカビルの接着剤不含医薬組成物−安定性に関する比較試験
実施例１により製造された錠剤を、２種の異なるコーティングシステム（一方は非水分バリアコーティングシステム、他方は水分バリアコーティングシステム）で更にコートして、包装された最終生成物の安定性を評価した。比較した安定性データを、表４に要約する。

注：４種の試験された配合剤分解生成物（既知および未知）は全て、初期解析の際に報告の必要な閾値未満であった。
化合物１：２−アミノ−６−ヒドロキシプリン
ＲＲＴ：相対保持時間
配合剤Ａ−非水分バリアコーティングシステム（ＨＰＭＣ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））でコートされた錠剤。
配合剤Ｂ−水分バリアコーティングシステム（ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））でコートされた錠剤。
配合剤Ｃ−水分バリアコーティングシステム（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ）でコートされた錠剤。
配合剤Ｄ−水分バリアコーティングシステム（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００）でコートされた錠剤。

コメント：ＨＤＰＥ瓶における４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月間の安定性データは、通常の非バリアコーティングシステムでコートされた錠剤に比較して水分バリアコーティングでコートされた錠剤で増加しないＲＲＴ １．９８の未知分解生成物を示している。

Claims (19)

1. ａ）ｉ）エンテカビルまたはその医薬的に許容し得る塩、および
   ｉｉ）少なくとも１種の顆粒内の医薬的に許容し得る賦形剤およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油およびそれらの組み合わせからなる群より選択される潤滑剤、
   を含む顆粒であって、前記顆粒がポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、およびキサンタンガムおよびそれらの混合物を含まない顆粒と、
   ｂ）少なくとも１種の顆粒外医薬賦形剤と、
   ｃ）ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、およびそれらの混合物からなる群より選択される水分バリアコーティングを含み、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置に適する、医薬組成物。
2. 前記エンテカビルが、０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの範囲内の量で存在する前記組成物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が、充填剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、コーティングポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記充填剤が、ラクトース‐水和物または微結晶セルロースであり、前記ラクトースが前記組成物全体の３０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、または前記微結晶セルロースが前記組成物全体の３０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記クロスポビドンが前記組成物全体の２．０％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
6. 前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物全体の０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
7. 前記顆粒内医薬賦形剤が、充填剤および崩壊剤を含む前記組成物であって、前記充填剤が微結晶セルロースおよびラクトースを含み、前記崩壊剤がクロスポビドンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 前記顆粒外医薬賦形剤が、充填剤および崩壊剤を含む前記組成物であって、前記充填剤が微結晶セルロースおよびラクトースを含み、前記崩壊剤がクロスポビドンを含む、請求項１、２および７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 潤滑剤を含む前記組成物であって、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１、２、７および８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 前記経口医薬組成物が、錠剤またはカプセルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 湿式造粒法により製造される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物であって、当該医薬組成物は０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲の量のエンテカビルを含み、当該医薬組成物のエンテカビルの含量均一性における値が８５重量％〜１１５重量％であり、相対標準偏差（ＲＳＤ）が６％未満である、医薬組成物。
13. 工程が以下のステップ：
    （１）無水アルコールおよび精製水を含有する含水アルコール溶液にエンテカビルを溶解するステップと；
    （２）造粒溶液を調製するステップと；
    （３）充填剤および崩壊剤を高剪断造粒機に添加して混合するステップと；
    （４）ステップ（２）の造粒溶液をステップ（３）の混合ブレンドに添加するステップと；
    （５）コンテナを無水アルコールおよび精製水ですすぎ、このすすいだ溶液を前記高剪断ボウルに混合しながら添加し、湿性顆粒を得るステップと；
    （６）ステップ（５）から得られた前記湿性顆粒を乾燥させるステップと；
    （７）ステップ（６）の乾燥された顆粒をふるいにかけて、均一で塊のない顆粒を得るステップと；
    （８）ステップ（７）の顆粒をビンブレンダーに添加するステップと；
    （９）充填剤および崩壊剤をステップ（８）のブレンドに添加して混合するステップと；
    （１０）ステップ（７）の顆粒に潤滑剤を添加するステップと；
    （１１）ステップ（１０）の顆粒をステップ（９）のブレンドに添加して混合するステップと；
    （１２）ステップ（１１）の内容物を打錠するステップと；
    （１３）ステップ（１２）の内容物をコーティング分散体でコーティングするステップと
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物を製造する方法。
14. ステップ（３）に含まれる前記充填剤がラクトースおよび微結晶セルロースを含み、および／またはステップ（９）に含まれる前記充填剤が微結晶セルロースを含み、および／または前記崩壊剤がクロスポビドンであり、および／または前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３に記載の医薬組成物を製造する方法。
15. 相対標準偏差（ＲＳＤ）が６％未満であるエンテカビルの固体剤形であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 含量均一性における値が８５重量％〜１１５重量％であるエンテカビルの固体剤形であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. 前記組成物が、必要とする患者のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬品の製造において用いられる、請求項１３または１４に記載の医薬組成物を製造する方法。
18. 含量均一性における値が８５重量％〜１１５重量％であることを特徴とするエンテカビルの固体剤形に形成される、請求項１３または１４に記載の医薬組成物を製造する方法。
19. 相対標準偏差（ＲＳＤ）が６％未満であることを特徴とするエンテカビルの固体剤形に形成される、請求項１３または１４に記載の医薬組成物を製造する方法。