JP6001763B2 - 低用量エンテカビルの経口投与製剤の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、低用量エンテカビルの経口投与製剤を製造する方法に関する。
エンテカビル(Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ)は、下記化学式１の[１Ｓ−(１α,３α,４β)]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オンで表示され、動物及びヒトにおいて抗ウイルス活性を有することによりＢ型慢性肝炎治療剤で広く知られている。
エンテカビルのＢ型肝炎治療剤としての用途は、米国特許第５,２０６,２４４号に開示されている。前記米国特許には、経口または非経口投与のための抗ウイルスに有効な投与量が約１.０〜５０mg／kg体重の範囲であること及び投与は適当な間隔で１日数回の投与であってもよいことが記載されている。
これによって、韓国登録特許第１０−０７５７１５５号は、エンテカビルを低用量で含むことにより、高投与量療法の投与結果から生じうる望ましくない副作用を伴うことなく、Ｂ型肝炎ウイルス治療に有用な組成物及びその製造方法を開示している。
前記韓国登録特許は、エンテカビルを約１０mg以下の量で含有する製薬組成物、特に錠剤及びカプセル剤の製造において、このような組成物は活性物質と賦形剤を単純混合しては良好な含量均一性で製造できないので、顆粒化の伝統的な方法は低用量で活性である生成物に対して適切ではないと開示している。
したがって、前記韓国登録特許は、図１に概略的に示したように、エンテカビルを溶媒に溶解させてこれを賦形剤の表面に噴霧コーティングさせることで製剤化した。具体的には、前記韓国登録特許は、１)エンテカビルの溶解、２)賦形剤の表面塗布(連合)、３)乾燥、４)整粒、５)後混合、６)打錠、７)コーティングの過程を通じて低用量エンテカビルを製剤化する方法を開示している。
しかし、前記製造工程は、多くの段階を経ることで非常に複雑であり、追加的な設備が必要であり、これにより時間的、経済的に不利という短所がある。また、前記製造工程は、難溶性であるエンテカビルの溶解のために溶媒で使用される水のｐＨを調節しなければならないという短所がある。
したがって、単純な工程のみでも従来技術と同等の程度で含量均一性が優秀な低用量エンテカビル含有経口投与製剤を製造する方法を開発する必要性が提起されている。
一方、通常の圧縮成形法は、大きく直接圧縮法と顆粒圧縮法に分類できる。
その中で直接圧縮法(直打法)は、有効成分の結晶または粉末に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を混合して作った均一な乾性混合物を直接打錠する方法として、固形経口製剤を製造する方法のうち一番簡単であり、追加設備が不要という長所がある。
一方、顆粒圧縮法は、活性物質と薬剤学的添加剤の混合で顆粒物を製造した後に打錠する方法として、製剤化する時に混合均一性の確保が容易ではないか、薬剤学的組成物の流動性が悪いか、結合力が弱い場合に通常的に使用する。このような顆粒圧縮法は、乾式法と湿式法に分けられる。前記乾式法は、乾式組立法で作ったスラグとシート状物質を粉砕、整粒して滑沢剤を混合して圧縮する方法であり、前記湿式法は、医薬品に賦形剤、崩壊剤などを入れて結合液を加えて組立てた後、乾燥させて造粒機を使用して顆粒のサイズを一定にした後に打錠する方法である。しかし、湿式顆粒圧縮法は、製造工程が一番複雑であり、収率が低くて、製造時間が一番多く必要であるが、低用量エンテカビル製剤の場合、均一な含量均一性のために、韓国登録特許第１０-０７５７１５５号のように湿式顆粒圧縮法を使用している。
したがって、本発明者らは、前記直接圧縮法または乾式顆粒圧縮法を使用しながら含量均一性問題を解決し、従来技術と同等な薬理活性を有することができる低用量のエンテカビルを含有する経口投与製剤の製造方法を発明するようになった。
発明の開示
技術的解決課題
したがって、本発明は上述したような従来技術の問題点を解決するためになされたもので、その目的は、工程を単純化させて経済的に優れた低用量エンテカビルの経口投与製剤の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、含量均一性に優れた低用量エンテカビルの経口投与製剤の製造方法を提供することにある。
技術的解決方法
上述の目的を達成するために本発明は、(Ａ)エンテカビルを１〜６０μｍの粒度に微粉化する段階と、(Ｂ)前記微粉化エンテカビル及び薬剤学的添加剤を混合して薬学組成物を形成する段階と、(Ｃ)前記形成された薬学組成物を直接圧縮法または乾式顆粒法で圧縮成形する段階と、を含むエンテカビルの経口投与製剤の製造方法を提供する。
前記微粉化されたエンテカビルの粒度は、１〜１０μｍであることが好ましい。
前記薬剤学的添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含むことができ、この時、前記段階(Ｂ)は、微粉化エンテカビルが０.０１〜１０重量％、賦形剤が６５〜９５重量％、結合剤が１〜１０重量％、崩壊剤が１〜１０重量％及び滑沢剤が０.１〜５重量％で混合されることができる。
前記賦形剤は、乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水珪酸、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、デキストレート、マンニトール、マルトース、ソルビトール、スクロースまたはこれらの混合物から選択することができ、その中で乳糖、ケイ化微結晶性セルロースまたはこれらの混合物が好ましい。
前記結合剤は、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、キサンタンガムまたはこれらの混合物から選択することができ、その中でコポビドンが好ましい。
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、予備ゼラチン化されたデンプン、穀物デンプンまたはこれらの混合物から選択することができ、その中でクロスポビドンが好ましい。
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーまたはこれらの混合物から選択することができ、その中でステアリルフマル酸ナトリウムが好ましい。
前記段階(Ｃ)を通じて形成された圧縮成形物をコーティングする段階をさらに含むことができ、フィルムコーティングすることが好ましい。
前記方法で製造された経口投与製剤の含量相対標準偏差(Ｒ.Ｓ.Ｄ.)は、６.２５以下であることが好ましい。
また、本発明は、前記製造方法で製造されたエンテカビルの経口投与製剤を提供する。
前記経口投与製剤は、経口投与製剤１個当たりエンテカビルの含量が０.５〜１.０mgであることが好ましい。
有利な効果
本発明の製造方法によれば、含量均一性に優れた低用量エンテカビルの経口投与製剤を簡単な工程を通じて経済的に製造することができる。
図１は、従来技術による賦形剤に表面コーティングされたエンテカビルを示した概略図である。 図２は、本発明による微粉化されたエンテカビルと賦形剤の混合を示した概路図である。 図３は、実施例１及び比較例１のＰＫプロファイルを比較したグラフである。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
低用量エンテカビルの経口投与製剤の製造方法
本発明は、エンテカビルを高含量で投与する場合に発生する副作用を最小化するために、低用量のエンテカビルを含有する経口投与製剤を製造する方法を提供する。
特に、従来は、活性物質と賦形剤などを単純混合したのでは良好な含量均一性を達成しにくいので複雑な製造工程が必要であったが、本発明では、簡単な工程のみで含量均一性に優れた低用量エンテカビルの経口投与製剤を製造することができる。
前記経口投与製剤では、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤など全ての経口投与製剤が挙げられ、この中で錠剤が好ましい。
低用量エンテカビルを含有する薬学組成物を錠剤で製剤化するための概略的な製造過程は、下記のような段階を含むことができる。
(Ａ) エンテカビルを微粉化する段階
(Ｂ) 前記微粉化エンテカビルを薬剤学的添加剤と混合する段階
(Ｃ) 前記混合物を圧縮成形する段階
(Ｄ) 前記成形物をコーティングする段階
段階(Ａ)：微粉化段階
段階(Ａ)は、Ｂ型慢性肝炎治療の活性物質であるエンテカビルを薬剤学的添加剤などと混合する前に、最終製品の含量均一性を確保するために微粉化する段階である。
段階(Ａ)で使用されるエンテカビルは、通常の製造方法で合成して使用するか、商業的に利用可能である。また、前記エンテカビルは、その水化物またはその塩を使用することができる。
前記微粉化段階は、従来の製粉法または微粉法により実行することができる。例えば、エアジェットミル(ａｉｒ ｊｅｔ ｍｉｌｌ)、ハンマミル(ｈａｍｍｅｒ ｍｉｌｌ)、スクリーンミル(ｓｃｒｅｅｎ ｍｉｌｌ)、ファインインパクトミル(ｆｉｎｅ ｉｍｐａｃｔ ｍｉｌｌ)、ボールミル(ｂａｌｌ ｍｉｌｌ)、振動ミル(ｖｉｂｒａｔｏｒ ｍｉｌｌ)、高圧均質機(またはスプレードライ)などにより微粉化することができる。
段階(Ａ)を通じて微粉化されたエンテカビルの粒度は、１〜６０μｍが好ましい。前記粒度範囲の場合、下記の直接圧縮法または乾式顆粒圧縮法を使用して製剤化しても製剤の商業化が可能であるほどの十分な含量均一性を示す。
また、前記微粉化エンテカビルの粒度は、１〜１０μｍであることがより好ましい。前記粒度範囲では、エンテカビルを溶解させて崩壊剤などの表面にコーティングさせた従来技術と比較して含量均一性が同等であるかそれより優秀である。
段階(Ｂ)：混合段階
段階(Ｂ)は、段階(Ａ)で微粉化されたエンテカビルを通常的に使用される薬剤学的添加剤を混合して薬学組成物を製造する段階である。
前記段階(Ｂ)は、微粉化エンテカビルと粒度が相対的に大きい薬剤学的添加剤を混合するので、安息角が減少して混合が円滑に行われることができ、カプセル剤、錠剤など最終製品を製造する時、組成物の流動性が改善されて均一な含量の製剤を製造することが容易である。また、混合が円滑に行われるので、活性成分であるエンテカビルの損失(ｌｏｓｓ)が少なくて、収率が優秀である。
段階(Ａ)及び段階(Ｂ)の手順とは反対に、エンテカビル及び薬剤学的添加剤を混合した後に微粉化する場合には、主成分と添加剤各々の粒度を確認しにくいし、各々の損失量を確認するために追加的な含量試験を実施しなければならない。また、主成分と添加剤の混合が円滑ではなくて、流動性が容易ではないので、打錠やカプセル充填時に重量偏差が増加する。低用量エンテカビル製剤の場合、エンテカビルを先に微粉化して混合する場合に比べて数十〜数百倍に至る微粉化を進行して時間及び経済的な損失が発生する。
最終的に得られたエンテカビル経口投与製剤において、エンテカビル成分は、低用量で含有されることが好ましいので、段階(Ｂ)で、前記微粉化エンテカビル及び薬剤学的添加剤は、各々０.０１〜１０重量％及び９０〜９９.９９重量％で混合することが好ましい。
前記薬剤学的添加剤では、賦形剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤などを使用することができる。
前記薬学組成物に前記薬剤学的添加剤が全て含まれる場合には、微粉化エンテカビルが０.０１〜１０重量％、賦形剤が６５〜９５重量％、結合剤が１〜１０重量％、崩壊剤が１〜１０重量％及び滑沢剤が０.１〜５重量％で混合されることができる。
前記賦形剤では、乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水珪酸、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、デキストレート、マンニトール、マルトース、ソルビトール、スクロースまたはこれらの混合物から選択することができ、この中で乳糖、ケイ化微結晶性セルロースまたはこれらの混合物が好ましい。また、前記賦形剤の粒度は、５０〜３００μｍであることが好ましい。
前記結合剤では、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、キサンタンガムまたはこれらの混合物から選択することができ、この中でコポビドンが好ましい。
前記崩壊剤では、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、予備ゼラチン化されたデンプン、穀物デンプンまたはこれらの混合物から選択することができ、この中でクロスポビドンが好ましい。
前記滑沢剤では、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物から選択することができ、この中でステアリルフマル酸ナトリウムが好ましい。
段階(Ｃ)：圧縮成形段階
段階(Ｃ)は、前記段階(Ｂ)で製造された薬学組成物を直接圧縮法または乾式顆粒圧縮法を使用して圧縮成形する段階である。
前記直接圧縮法は、ロータリー打錠機を使用して実行することができ、前記ロータリー打錠機の実行時、３０〜９０ＫＮの圧力で実行することができる。
前記直接圧縮法は、湿式顆粒圧縮法と異なり主成分の溶解段階及び顆粒化過程が省略されるので、経口投与製剤の全体製造工程を単純化させることができる。したがって、従来技術に比べて全体的な製造時間を節約することができ、経済的に本発明の低用量エンテカビルの経口投与製剤を得ることができる。
また、乾式顆粒圧縮法は、段階(Ｂ)の混合物を圧縮して粉砕した後に打錠して製剤化が可能であるので、湿式顆粒圧縮法と異なり主成分の溶解段階が省略されて製造工程を単純化することができる。
段階(Ｃ)の直接圧縮法または乾式顆粒圧縮法を利用した圧縮成形をしても、エンテカビルを段階(Ａ)で微粉化するので含量均一性に優れた経口投与製剤を製造することができる。段階(Ａ)〜段階(Ｃ)を経て製造された圧縮成形物は、エンテカビル成分の損失が少なくて収率が優秀である。
段階(Ｄ)：コーティング段階
段階(Ｄ)は、製剤を保護して外観を改善して作用性能を調節するために段階(Ｃ)で製造された圧縮成形物をコーティングする段階である。
前記コーティングは、糖衣、フィルムコーティング、腸溶性コーティング、徐放化コーティングすることができ、この中でフィルムコーティングすることが好ましい。
フィルムコーティング剤では、通常的に使用されるＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＣＭＣなどを水に溶解するか分散するセルロース誘導体を使用することができる。
コーティング方法では、通常の方法を使用することができ、その例で、ファンコーティング法、流動層コーティング法または圧縮コーティング法を挙げることができる。
低用量エンテカビルの経口投与製剤
本発明は、前記製造方法により製造された低用量エンテカビルの経口投与製剤を提供する。
本発明の製造方法により製造された前記経口投与製剤は、直接圧縮法または乾式顆粒圧縮法により簡単に製造したにもかかわらず、経口投与製剤のエンテカビル含量の相対標準偏差(Ｒ.Ｓ.Ｄ.)が６.２５以下という、優れた含量均一性を有するので、商業化に適切である。
また、前記経口投与製剤は、Ｂ型慢性肝炎治療剤として使用される従来技術の経口投与製剤と比較して同等な生体利用率を有するので、商業化が可能である。
本発明の製造方法で製造された低用量エンテカビルの経口投与製剤においては、前記微粉化エンテカビルを、経口投与製剤１個当り０.００１〜２５mgで含有することができ、好ましくは、０.１〜１０mgで含有することができる。より好ましくは、０.５〜１.０mgで含有することができる。
０.００１〜２５mgの低用量エンテカビルを含有する経口投与製剤は、大人患者のＢ型肝炎ウイルス感染を治療するために毎日１回投与することができる。前記大人患者は、年齢が約１６歳以上であり、体重が約５０ｋｇ以上である患者と定義される。
また、毎日投与される前記低用量エンテカビルの経口投与製剤は、特定患者にはより少ない回数で投与することができる。例えば、低用量のエンテカビルの経口投与製剤を毎日投与して治療することでＢ型肝炎ウイルス感染が現在抑制されている患者は、維持摂生を受けて追加感染から保護されることができる。このような維持療法では、低用量エンテカビルの経口投与製剤を１日１回より少ない頻度で投与することができる。例えば、３日または４日ごとに、または毎週１回の単一投与で十分である。
また、本発明の低用量エンテカビルを含有する経口投与製剤は、他のＢ型肝炎ウイルス感染治療剤と併用して投与することができる。他の治療剤では、ディダノシン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル、ファミシクロビル、(２Ｒ,４Ｒ)−４−(２,６−ジアミノー９Ｈ−プリン−９−イル)−２−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキソラン(ＤＡＰＤ)、Ｂ型肝炎免疫調節タンパク質(エンゾ・ビオフェム社製のＥＨＴ８９９)、エムトリシタビン、１−(２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル)チミン(ＦＭＡＵ)、ＧＬＱ−２２３(化合物Ａ，アルファ−トリコサンチン)、エパブジン(Ｌ−ｄＴ)、エプシタビン(Ｌ−ｄＣ)、リバビリン、テノフォビル(ＰＭＰＡ)、２',３'−ジデオキシ−２',３'−ジデヒドロ−ベータ−Ｌ(−)−５−フルオロシチジン [Ｌ(−)Ｆｄ４Ｃ] などがある。
他のＢ型肝炎ウイルス感染治療剤が経口投与に適切な場合、これらは低用量のエンテカビルと単一錠剤またはカプセル剤で組合せることができる。他の治療剤がエンテカビルと常用できない場合、例えば、投与方式が異なるか、または投与回数が異なるとき、他の治療剤は、別途投与することができる。投与される他の治療剤の量は、単一治療法で通常用いられる量か、または治療担当医師よって定められた低減された量である。分離した投与形態は処方計画に従って同時にまたは連続して投与され得る。
また、本発明の低用量エンテカビルを含有する経口投与製剤は、同時感染患者の治療にも使用することができる。同時感染患者とは、Ｂ型肝炎に加えて他のウイルス性または非ウイルス性疾患にかかっている患者である。特に、このような治療は、Ｃ型肝炎またはＨＩＶに同時感染しているＢ型肝炎患者について可能である。このような同時感染患者は、本発明の低用量エンテカビルの経口投与製剤を他の製薬上活性剤と併用して治療することが好ましい。例えば、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎に同時感染している患者は、リバビリン及びインターフェロンの治療計画による治療に加えて本発明の低用量エンテカビルの経口投与製剤で治療され得る。
前記経口投与製剤では、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤など全ての経口投与製剤を挙げることができ、この中で錠剤またはカプセル剤が好ましく、錠剤が一番好ましい。
以下、本発明の理解のために好ましい実施例及び実験例を提示する。しかし、下記実施例及び実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されたものに過ぎず、実施例及び実験例により本発明の内容が限定されるものではない。
＜実施例１＞ 微粉化エンテカビルを利用した低用量エンテカビル錠剤の製造
(１)エンテカビルの微粉化
エアジェットミル(ＪE粉体社製のＪＥ−ＨＪ−０３)にエンテカビル一水化物５２１ｇを投入し、２５℃、湿度０.１％、ＳＡ滴下速度２.５ｇ/ｍｉｎ、Ａｉｒ ｆｌｏｗは、ノズル１＝７ｋｇ/ｍ３及びノズル２＝６ｋｇ/ｍ３の条件で、１回ミリング(ｍｉｌｌｉｎｇ)してエンテカビルを微粉化した。
平均粒度＝４μｍ
収率＝９６％
(２)混合
前記(１)の微粉化エンテカビル一水化物３１.９５ｇ(エンテカビル３０ｇ)とコポビドン２７０ｇ、クロスポビドン４２０ｇ、乳糖水化物７,５００ｇ及びケイ化微結晶性セルロース３,６００ｇを４０メッショの篩にかけた後、ドラムミキサー(第一機工社製のＪＩＭ−ＢＭ１０１)を利用して２７ｒｐｍで１５分間混合する。混合物にステアリルフマル酸ナトリウム１２０ｇを４０メッシュの篩にかけて２７ｒｐｍで３分間混合する。
(３)圧縮成形
前記(２)の混合物をロータリー打錠機(ＨＡＴＡ社製のＨｔ−Ｐ２２Ａ−３)を使用して三角形模様で打錠して錠剤を製造した。
(４)フィルムコーティング
エタノール２,８８０ｇと精製水７２０ｇを混合した溶媒にフィルム形成剤であるオパドライ３６０ｇを溶解させて１００メッシュの篩にかけてフィルム形成液を製造した。前記(３)で打錠された錠剤をコーティング機(ＳＥJＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ社製のＳＦＣ−６０Ｆ)でコーティングした。
実施例１で、前記フィルムコーティング段階以前まで使用された各成分の含量は、下記表１のようである。
＜実施例２＞微粉化エンテカビルを利用した低用量エンテカビル錠剤の製造
微粉化段階でエンテカビルを５２.８９μｍに微粉化したこと以外は、実施例１と同一の方法で錠剤を製造した。
＜実施例３＞微粉化エンテカビルを利用した低用量エンテカビル錠剤の製造
微粉化段階でエンテカビルを２１.４５μｍに微粉化したこと以外は、実施例１と同一の方法で錠剤を製造した。
＜実施例４＞微粉化エンテカビルを利用した低用量エンテカビル錠剤の製造
微粉化段階でエンテカビルを１.０７μｍに微粉化したこと以外は、実施例１と同一の方法で錠剤を製造した。
＜比較例１＞ 従来技術を利用した低用量エンテカビル錠剤の製造
韓国登録特許第１０−０７５７１５５号に開示された実施例１により低用量エンテカビル錠剤を製造した。
＜比較例２＞ 微粉化段階を経らない低用量エンテカビル錠剤の製造
微粉化段階を経ないこと以外は、実施例１と同一の方法でエンテカビル錠剤を製造した。
前記実施例１〜実施例４及び比較例１、比較例２の製造段階及び含量均一性を比較した。その結果は下記表２の通りである。
前記表２に示したように、従来技術で製造された比較例１は、製造段階が６段階であり工程が複雑であるが、含量均一性が優れていることが分かる。これに反して、実施例１〜実施例4は、製造段階が４段階であり比較例１より工程を単純化した。また、含量均一性が商業的に利用可能な６.２５以下の含量相対標準偏差(Ｒ.Ｓ.Ｄ.)値を示している。特に、実施例１及び実施例４は、含量均一性が比較例１より一層優れていることが確認された。
一方、比較例２は、実施例１〜実施例４より製造工程は単純であるが、含量均一性が良くないので、商業的利用には不適切である。
下記表３では、実施例及び比較例１の生体利用率に関するＰＫプロファイルを比較した。
また、図３は、実施例１及び比較例１のＰＫプロファイルを比較したグラフである。
前記表３及び図３に示したように、本発明の実施例１は、従来技術で製造された比較例１とほとんど同等なＰＫプロファイル値を示していることが確認された。
したがって、本発明の製造方法により製造された低用量エンテカビルの経口投与製剤は、簡単な工程にもかかわらず含量均一性がすぐれて、Ｂ型慢性肝炎治療剤としての十分な薬理効果を示して、商業的な利用に適切である。
一方、微粉化なしに直接圧縮法で製造された比較例２は、実施例１及び比較例１のＰＫプロファイルと差が大きいので、商業的な利用に不適合である。
測定方法
粒度：Ｍａｌｖｅｒｎ社製のｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ(湿式型)を利用してエンテカビルの粒度を測定した。
含量均一性：実施例及び比較例で製造された製剤各々の１０錠に対して含量をＨＰＬＣ(Ａｇｉｌｅｎｔ社製の１２００ｓｅｒｉｅｓ)で測定して、大韓薬典含量均一性試験の判定基準(判定値１５以下、ＲＳＤ６.２５以下)によって判定した。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法により含量均一性にすぐれた低用量エンテカビルの経口投与製剤を簡単な工程を通じて経済的に製造することができる。

Claims (9)

  1. (Ａ)エンテカビルだけを１〜６０μｍの粒度に微粉化する段階、
    (Ｂ)前記微粉化エンテカビル及び薬剤学的添加剤を混合して薬学組成物を形成する段階及び、
    (Ｃ)前記形成された薬学組成物を直接圧縮法または乾式顆粒法で圧縮成形する段階、
    を含むことを特徴とするエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  2. 前記段階(Ａ)の微粉化されたエンテカビルの粒度が、１〜１０μｍであることを特徴とする請求項１に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  3. 前記薬剤学的添加剤が、賦形剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含むことを特徴とする請求項１に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  4. 前記段階(Ｂ)は、微粉化エンテカビルが０.０１〜１０重量％、賦形剤が６５〜９５重
    量％、結合剤が１〜１０重量％、崩壊剤が１〜１０重量％及び滑沢剤が０.１〜５重量％
    で含まれることを特徴とする請求項３に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  5. 前記賦形剤が、乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水珪酸、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、デキストレート、マンニトール、ソルビトール、マルトース、スクロースまたはこれらの混合物から選択され、
    前記結合剤が、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、キサンタンガムまたはこれらの混合物から選択され、
    前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、予備ゼラチン化されたデンプン、穀物デンプンまたはこれらの混合物から選択され、
    前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーまたはこれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項３に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  6. 前記賦形剤が、乳糖、ケイ化微細結晶性セルロースまたはこれらの混合物であり、前記結合剤が、コポビドンであり、前記崩壊剤が、クロスポビドンであり、前記滑沢剤が、ステアリルフマル酸ナトリウムであることを特徴とする請求項５に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  7. (Ｄ)前記圧縮成形物をコーティングする段階をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  8. 前記経口投与製剤が、錠剤であることを特徴とする請求項１に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
  9. 前記製造方法を通じて製造された経口投与製剤のエンテカビル含量の相対標準偏差(Ｒ.Ｓ.Ｄ.)が、６.２５以下であることを特徴とする請求項１に記載のエンテカビルの経口投与製剤の製造方法。
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