WO2013157754A1 - 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 - Google Patents

저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 Download PDF

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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the binder may be selected from povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, guar gum, xan gum or mixtures thereof, Povidone is preferred.
  • Figure 2 is a schematic diagram showing the mixing of the micronized enticavir and excipients in the present invention.
  • a schematic preparation for formulating a pharmaceutical composition containing low dose enticavir into a tablet may comprise the following steps.
  • the entecavir used in step (A) can be synthesized or used commercially by conventional manufacturing methods.
  • the entecavir may also use a hydrate thereof or a salt thereof.
  • Step (B) is a step of preparing a pharmaceutical composition by mixing the micronized enticavir in step (A) with a pharmaceutical additive commonly used.
  • the entecavir component is preferably contained at a low dose, so in step (B), the micronized entecavir and pharmaceutical additives are preferably mixed at 0.01 to 10% by weight and 90 to 99.99% by weight, respectively. Do.
  • the disintegrant may be selected from crospovidone, croscarmellose sodium, sodium glycolate starch, pregelatinized starch, grain starch or mixtures thereof, with double crospovidone being preferred.
  • the dry granulation compression method can be formulated by compressing and crushing the mixture of step (B), so that the manufacturing process can be simplified by eliminating the dissolution step of the main component unlike the wet granulation compression method.
  • other therapeutic agents for hepatitis B virus infection are suitable for oral administration, they may be combined with low doses of entercavir in a single tablet or capsule. If other therapeutic agents are not compatible with entecavir, for example when the mode of administration is different or the frequency of administration is different, the other therapeutic agents may be administered separately.
  • the amount of other therapeutic agents administered may be that amount conventionally used in a single therapy or a reduced amount as determined by the attending physician. Separate dosage forms can be administered simultaneously or sequentially according to a predetermined schedule.
  • oral dosage formulations containing the low dose enticavir of the present invention may be used in the treatment of co-infected patients.
  • Co-infected patients are patients infected with other viral or non-viral diseases in addition to hepatitis B.
  • such treatment is possible for hepatitis C patients who have been infected with hepatitis C or HIV.
  • Such co-infected patients are preferably treated with the low dose entecavir oral formulation of the present invention in combination with other pharmaceutically active agents.
  • patients co-infected with hepatitis B and hepatitis C can be treated with oral formulations of the low dose entecavir of the present invention in addition to the therapy of ribavirin and interferon.
  • Tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that the entecavir was micronized to 52.89 ⁇ m in the micronization step.
  • Tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that the entecavir was micronized to 21.45 ⁇ m in the micronization step.
  • FIG. 3 is a graph comparing the PK profiles of Example 1 and Comparative Example 1.
  • Example 1 of the present invention was confirmed to show a nearly equivalent PK profile value of Comparative Example 1 prepared by the prior art.
  • the oral dosage form of low dose entecavir prepared by the preparation method of the present invention is excellent in content uniformity despite a simple process, and exhibits sufficient pharmacological effect as a therapeutic agent for chronic hepatitis B and is suitable for commercial use.
  • Comparative Example 2 prepared by direct compression without micronization is not suitable for commercial use because the difference between the PK profile of Example 1 and Comparative Example 1 is large.

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Abstract

본 발명은 (A) 엔테카비어를 1 ~ 60 ㎛ 의 입도로 미분화하는 단계, (B) 상기 미분화 엔테카비어 및 약제학적 첨가제를 혼합하여 약학 조성물을 형성하는 단계 및 (C) 상기 약학 조성물을 직접압축법 또는 건식과립압축법으로 압축성형하는 단계를 포함하는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법을 통하여 간단한 공정으로 함량 균일성 및 B형 간염 치료 효과가 우수한 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 제조할 수 있다.

Description

저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
본 발명은 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
엔테카비어(Entecavir)는 하기 [화학식 1]의 [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온으로 표시되며, 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 가짐으로써 만성 B형 간염 치료제로 널리 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013002571-appb-I000001
엔테카비어의 B형 간염 치료제로서의 용도는 미국등록특허 제5,206,244호에 개시되어 있으며, 경구 또는 비경구 투여용 항바이러스제의 유효 투여량이 체중 1kg당 약 1.0 내지 50 mg의 범위로 추정되고, 바람직한 투여량이 적절한 간격으로 매일 수회 투여될 수 있다는 점이 상기 미국등록특허에 개시되어 있다.
이에 따라 국내등록특허 제10-0757155호는 엔테카비어를 저용량으로 함유함으로써 고투여량 요법의 투여 결과로 발생할 수 있는 원치 않는 부작용 없이 B형 간염 바이러스 치료에 유용한 조성물 및 그 제조방법을 개시하고 있다.
다만, 상기 국내등록특허는 약 10 mg 이하의 양으로 엔테카비어를 함유하는 제약 조성물, 특히 정제 및 캡슐제의 제조에 있어서, 이와 같은 조성물은 활성 물질과 부형제를 단순 혼합해서는 양호한 함량 균일성으로 제조될 수 없고, 과립화의 전통적인 방법은 저용량에서 활성인 생성물에 대하여 적절하지 않다고 개시하고 있다.
따라서 상기 국내등록특허는 도 1에 개략적으로 도시한 바와 같이 엔테카비어를 용매에 용해시키고 이를 부형제의 표면에 분무 코팅시킴으로써 제제화하였다. 구체적으로 상기 국내등록특허는 1) 엔테카비어의 용해, 2) 부형제의 표면 도포(연합), 3) 건조, 4) 정립, 5) 후혼합, 6) 타정, 7) 코팅 과정을 통하여 저용량 엔테카비어를 제제화하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 제조공정은 여러 단계를 거침으로써 매우 복잡하고, 추가적인 설비가 필요하며, 이로 인해 시간적, 경제적으로 불리한 단점이 있다. 또한, 상기 제조공정은 난용성인 엔테카비어의 용해를 위하여 용매로 사용되는 물의 pH를 조절해야 한다는 단점이 있다.
따라서 단순한 공정 만으로도 종래기술과 동등한 정도로 함량 균일성이 우수한 저용량 엔테카비어 함유 경구투여 제제를 제조하는 방법을 개발할 필요성이 대두되고 있다.
한편, 통상의 압축성형법으로는 크게 직접압축법 또는 과립압축법으로 분류될 수 있다.
그 중 직접압축법(직타법)은 유효성분의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 혼합하여 만든 균일한 건성 혼합물을 직접 타정하는 방법으로 고형 경구 제제를 제조하는 방법으로 가장 간단하고 추가 설비가 들어가지 않는 장점이 있다.
반면, 과립압축법은 활성 물질과 약제학적 첨가제의 혼합으로 과립물을 제조한 후 타정하는 방법으로 제제화할 때 혼합균일성의 확보가 용이하지 않거나, 약제학적 조성물이 유동성이 안 좋거나, 결합력이 약한 경우 통상적으로 사용하게 된다. 이러한 과립압축법은 건식법과 습식법으로 나눌 수 있다. 상기 건식법은 건식조립법으로 만든 슬러그와 시트상 물질을 분쇄, 정립하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이며, 상기 습식법은 의약품에 부형제, 붕해제 등을 가한 후 결합액을 가해 조립한 다음 건조시키고 제립기를 사용하여 과립의 크기를 일정하게 한 후 타정하는 방법이다. 그러나 습식과립압축법은 제조공정이 가장 복잡하고, 수율이 낮으며, 시간 및 제조시간이 가장 많이 필요하지만 저용량 엔테카비어 제제의 경우 균일한 함량균일성을 위하여 국내등록특허 제10-0757155호와 같이 습식과립압축법을 사용하고 있다.
따라서 본 발명자들은 상기 직접압축법 또는 건식과립압축법을 사용하면서 함량 균일성 문제를 해결하고, 종래기술과 동등한 약리활성을 가질 수 있는 저용량의 엔테카비어를 함유하는 경구투여 제제의 제조방법을 발명하게 되었다.
본 발명의 목적은 공정을 단순화시켜 경제적으로 우수한 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 함량 균일성이 우수한 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 (A) 엔테카비어를 1 ~ 60 ㎛의 입도로 미분화하는 단계, (B) 상기 미분화 엔테카비어 및 약제학적 첨가제를 혼합하여 약학 조성물을 형성하는 단계 및 (C) 상기 형성된 약학 조성물을 직접압축법 또는 건식과립법으로 압축성형하는 단계를 포함하는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법을 제공한다.
상기 미분화된 엔테카비어의 입도는 1 ~ 10 ㎛가 보다 바람직하다.
상기 약제학적 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 포함할 수 있으며, 이때 상기 단계 (B)는 미분화 엔테카비어 0.01 ~ 10 중량%, 부형제 65~ 95 중량%, 결합제 1 ~ 10 중량%, 붕해제 1 ~ 10 중량% 및 활택제 0.1 ~ 5 중량%로 혼합될 수 있다.
상기 부형제는 유당, 미세결정질 셀룰로오스, 규소화 미세결정질 셀룰로오스, 무수규산, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 말토오스, 소르비톨, 수크로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 유당, 규소화 미세결정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
상기 결합제는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산 검 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 코포비돈이 바람직하다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분, 곡물 전분 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 크로스포비돈이 바람직하다.
상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 소듐 스테아릴 푸마레이트가 바람직하다.
상기 단계 (C)를 통하여 형성된 압축성형물을 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 필름코팅하는 것이 바람직하다.
상기 방법으로 제조된 경구투여 제제들의 함량 상대표준편차(R.S.D.)는 6.25 이하인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 엔테카비어의 경구투여 제제를 제공한다.
상기 경구투여 제제는 경구투여 제제 1개당 엔테카비어의 함량이 0.5 ~ 1.0 mg인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법을 통하여 함량 균일성이 우수한 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 간단한 공정을 통해 경제적으로 제조할 수 있다.
도 1은 종래기술에서 부형제에 표면코팅된 엔테카비어를 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명에서 미분화된 엔테카비어와 부형제의 혼합을 나타내는 개략도이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 PK profile를 비교한 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
저용량 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법
본 발명은 엔테카비어를 고함량으로 투여할 경우 발생할 수 있는 부작용을 최소화하기 위하여 저용량의 엔테카비어를 함유하는 경구투여 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
특히, 종래에는 활성 물질과 부형제 등을 단순 혼합해서는 양호한 함량 균일성을 달성하기 어렵기 때문에 복잡한 제조공정을 거쳐야 했으나, 본 발명에서는 간단한 공정 만으로 함량 균일성이 우수한 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 제조할 수 있다.
상기 경구투여 제제로는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 시럽제 등 모든 경구투여 제제를 포함할 수 있으며, 이중 정제가 바람직하다.
저용량 엔테카비어를 함유하는 약학 조성물을 정제로 제제화하기 위한 개략적인 제조과정은 하기와 같은 단계를 포함할 수 있다.
(A) 엔테카비어를 미분화하는 단계
(B) 상기 미분화 엔테카비어를 약제학적 첨가제와 혼합하는 단계
(C) 상기 혼합물을 압축성형하는 단계
(D) 상기 성형물을 코팅하는 단계.
단계 (A): 미분화 단계
단계 (A)는 만성 B형 간염 치료의 활성 물질인 엔테카비어를 약제학적 첨가제 등과 혼합하기 전에 최종 제품의 함량 균일성을 확보하기 위하여 미분화하는 단계이다.
단계 (A)에서 사용되는 엔테카비어는 통상의 제조방법으로 합성하여 사용하거나, 상업적으로 이용 가능하다. 또한 상기 엔테카비어는 그의 수화물 또는 그의 염을 사용할 수 있다.
상기 미분화 단계는 종래의 제분법 또는 미분법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어 에어 제트 밀(air jet mill), 햄머 밀(hammer mill), 스크린 밀(screen mill), 파인 임팩트 밀(fine impact mill), 볼 밀(ball mill), 바이브레이터 밀(vibrator mill), 고압균질기( 또는 스프레이드라이, 등에 의하여 미분화될 수 있다.
단계 (A)를 통하여 미분화된 엔테카비어의 입도는 1 ~ 60 ㎛ 가 바람직하다. 상기 입도 범위인 경우 하기의 직접압축법 또는 건식과립압축법을 사용하여 제제화시키더라도, 제제를 상업화시키기에 충분한 함량 균일성을 나타낸다.
또한, 상기 미분화 엔테카비어의 입도는 1 ~ 10 ㎛ 가 보다 바람직하다. 상기 입도 범위에서는 엔테카비어를 용해시켜 붕해제 등의 표면에 코팅시킨 종래기술과 비교하여 함량 균일성이 동등하거나 더욱 우수하다.
단계 (B): 혼합 단계
단계 (B)는 단계 (A)에서 미분화된 엔테카비어를 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 혼합하여 약학 조성물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 (B)는 미분화 엔테카비어와 입도가 상대적으로 큰 약제학적 첨가제를 혼합하므로 안식각이 감소하여 혼합이 원활이 이루어질 수 있고, 캡슐제, 정제 등 최종제품으로 제조할 때 조성물의 흐름성이 개선되어 균일한 함량의 제제를 제조하기에 용이하다. 또한, 혼합이 원활이 이루어지므로, 활성 성분인 엔테카비어의 손실(loss)이 적으며, 수율이 우수하다.
만약 단계 (A) 및 단계 (B)의 순서와는 반대로 엔테카비어 및 약제학적 첨가제를 혼합한 후 미분화하는 경우에는 주성분과 첨가제 각각의 입도를 확인하기 어렵고, 각각의 손실량을 확인하기 위하여 추가적인 함량시험을 실시해야 한다. 또한, 주성분과 첨가제의 혼합이 원활하지 않고, 흐름성이 용이하지 않으므로 타정이나 캡슐충전 시 중량편차가 증가한다. 저용량 엔테카비어 제제의 경우 엔테카비어를 먼저 미분화하고 혼합하는 경우에 비하여 수십에서 수백 배에 이르는 미분화를 진행하여 시간 및 경제적인 손실이 발생한다.
최종적으로 얻어진 엔테카비어 경구투여 제제에 있어서, 엔테카비어 성분은 저용량으로 함유되는 것이 바람직하므로 단계 (B)에서 상기 미분화 엔테카비어 및 약제학적 첨가제는 각각 0.01 ~ 10 중량% 및 90 ~ 99.99 중량%로 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 약제학적 첨가제로는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 활택제 등이 사용될 수 있다.
만약, 상기 약학 조성물에 상기 약제학적 첨가제들이 모두 포함되는 경우에는 미분화 엔테카비어 0.01 ~ 10 중량%, 부형제 65~ 95 중량%, 결합제 1 ~ 10 중량%, 붕해제 1 ~ 10 중량% 및 활택제 0.1 ~ 5 중량%로 혼합될 수 있다.
상기 부형제로는 유당, 미세결정질 셀룰로오스, 규소화 미세결정질 셀룰로오스, 무수규산, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 말토오스, 소르비톨, 수크로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 이중 유당, 규소화 미세결정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 또한, 상기 부형제의 입도는 50 ~ 300 ㎛가 바람직하다.
상기 결합제로는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산 검 또는 이들의 혼합물)로부터 선택될 수 있으며, 이중 코포비돈이 바람직하다.
상기 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분, 곡물 전분 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 이중 크로스포비돈이 바람직하다.
상기 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 이중 소듐 스테아릴 푸마레이트가 바람직하다.
단계 (C): 압축성형 단계
단계 (C)는 상기 단계 (B)에서 제조된 약학 조성물을 직접압축법 또는 건식과립압축법을 사용하여 압축성형하는 단계이다.
상기 직접압축법은 로터리 타정기를 사용하여 수행할 수 있으며, 상기 로터리 타정기 수행시, 30 내지 90KN의 압력으로 수행할 수 있다.
상기 직접압축법은 습식과립압축법과 달리 주성분의 용해단계 및 과립화 과정이 생략되므로 경구투여 제제의 전체 제조공정을 단순화시킬 수 있다. 따라서 종래기술과 비교하여 전체적인 제조시간을 절약할 수 있고, 경제적으로 본 발명의 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 얻을 수 있다.
또한, 건식과립압축법은 단계 (B)의 혼합물을 압축하여 분쇄한 후 타정을 하여 제제화가 가능하므로 습식과립압축법과 달리 주성분의 용해단계가 생략되어 제조공정이 단순화될 수 있다.
단계 (C)의 직접압축법 또는 건식과립압축법을 이용한 압축성형을 하더라도 엔테카비어를 단계 (A)에서 미분화하여 함량 균일성이 우수한 경구투여 제제가 제조될 수 있다. 단계 (A) 내지 단계 (C)를 거친 후, 제조된 압축성형물은 엔테카비어 성분의 손실이 적으며, 수율이 우수하다.
단계 (D): 코팅 단계
단계 (D)는 제제를 보호하고 외관을 개선하며 작용성능을 조절하기 위하여 단계 (C)에서 제조된 압축성형물을 코팅하는 단계이다.
상기 코팅은 당의, 필름코팅, 장용코팅, 서방화 코팅할 수 있으며, 이중 필름코팅하는 것이 바람직하다.
필름코팅제로는 통상적으로 사용되는 HPC, HPMC, CMC 등을 물에 용해하거나 분산하는 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있다.
코팅 방법으로는 통상의 방법을 사용할 수 있으며, 그 예로 팬 코팅법, 유동층 코팅법 또는 압축 코팅법을 들 수 있다.
저용량 엔테카비어의 경구투여 제제
본 발명은 상기의 제조방법에 의하여 제조된 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 제공한다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 상기 경구투여 제제는 직접압축법 또는 건식과립압축법에 의하여 간단하게 제조되었음에도 불구하고, 경구투여 제제들의 엔테카비어 함량의 상대표준편차(R.S.D.)가 6.25 이하로서 우수한 함량 균일성을 가지므로 상업화에 있어 적절하다.
또한, 상기 경구투여 제제는 만성 B형 간염 치료제로서 사용되는 종래기술의 경구투여 제제와 비교하여 동등한 생체이용률을 가지므로 상업화가 가능하다.
본 발명의 제조방법으로 제조된 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제에 있어서, 상기 미분화 엔테카비어는 경구투여 제제 1개 당 0.001 ~ 25 mg으로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 ~ 10 mg으로 함유될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 0.5 ~ 1.0 mg으로 함유될 수 있다.
0.001 ~ 25 mg의 저용량 엔테카비어를 함유하는 경구투여 제제는 성인 환자의 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위해 매일 1회 투여될 수 있다. 상기 성인 환자는 나이가 약 16세 이상이고 체중이 약 50 kg 이상인 환자로 정의된다.
또한, 매일 투여되는 상기 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제는 특정 환자에게 보다 적은 횟수로 투여될 수 있다. 예를 들면, 저용량의 엔테카비어 경구투여 제제를 매일 투여하여 치료함으로써 B형 간염 바이러스 감염이 현재 억제되고 있는 환자는 유지 섭생을 받아 추가 감염에 대하여 보호될 수 있다. 이와 같은 유지 요법에는 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 1일 1회보다 적은 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 3일 또는 4일마다 또는 매주 1회의 단일 투여로 충분할 수 있다.
또한, 본 발명의 저용량 엔테카비어를 함유하는 경구투여 제제는 다른 B형 간염 바이러스 감염 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제로는 디다노신, 라미부딘, 아바카비어, 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 팜시크로비어, (2R,4R)-4-(2,6-디아미노-9H-푸린-9-일)-2-히드록시메틸-1,3-디옥솔란(DAPD), B형 간염 면역조절 단백질(엔조 바이오켐제 EHT 899), 엠트리시타빈, 1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)티민(FMAU), GLQ-223(컴파운드 A, 알파-트리코산틴), 에파부딘(L-dT), 에프시타빈(L-dC), 리바비린, 테노포비르(PMPA), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-베타-L(-)-5-플루오로시티딘 [L(-)Fd4C] 등이 있다.
다른 B형 간염 바이러스 감염 치료제들이 경구투여에 적절한 경우, 이들은 저용량의 엔테카비어와 단일 정제 또는 캡슐제로 조합될 수 있다. 다른 치료제들이 엔테카비어와 상용될 수 없는 경우, 예를 들어 투여 방식이 상이하거나 투여 횟수가 다른 경우 다른 치료제들은 별도 투여될 수 있다. 투여되는 다른 치료제들의 양은 단일 치료법에 통상 사용되는 양 또는 주치의가 결정한 감소된 양이 될 수 있다. 별도 투여 형태는 소정의 일정에 따라 동시 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 저용량 엔테카비어를 함유하는 경구투여 제제는 동시감염된 환자의 치료에도 사용될 수 있다. 동시감염된 환자는 B형 간염에 추가하여 다른 바이러스 또는 비-바이러스 질환에 감염된 환자이다. 특히, 이와 같은 치료는 C형 간염 또는 HIV와 동시감염된 B형 간염 환자에게 가능하다. 이와 같은 동시감염 환자는 본 발명의 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제을 다른 제약상 활성제와 병용하여 치료하는 것이 바람직하다. 예를 들면, B형 간염 및 C형 간염에 동시감염된 환자는 리바비린 및 인터페론의 요법에 부가하여 본 발명의 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제로 치료될 수 있다.
상기 경구투여 제제로는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 시럽제 등 모든 경구투여 제제를 포함할 수 있고, 이중 정제 또는 캡슐제가 바람직하며, 정제가 가장 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 미분화 엔테카비어를 이용한 저용량 엔테카비어 정제 제조
(1) 엔테카비어의 미분화
에어 제트 밀(제이분체, JE-HJ-03)에 엔테카비어 일수화물 521 g을 투입하고, 25 ℃, 습도 0.1 %, SA 적하 속도 2.5 g/min, Air flow는 노즐1 = 7 kg/m3 및 노즐2 = 6 kg/m3의 조건에서 1회 밀링(milling)하여 엔테카비어를 미분화하였다.
평균입도 = 4 ㎛
수율 = 96 %
(2) 혼합
상기 (1)의 미분화 엔테카비어 일수화물 31.95g(엔테카비어 30g)과 코포비돈 270g, 크로스포비돈 420g, 유당수화물 7,500g 및 규소화 미결정질 셀룰로오스 3,600g을 40호 체로 체과한 뒤 드럼믹서(제일기공, JIM-BM101)를 이용하여 27rpm으로 15분간 혼합한다. 혼합물에 소듐 스테아린산 푸말레이트 120g 을 40호 체에 체과하여 27rpm에서 3분간 혼합한다.
(3) 압축성형
상기 (2)의 혼합물을 로터리 타정기(HATA, Ht-P22A-3)를 사용하여 삼각형 모양으로 타정하여 정제를 제조하였다.
(4) 필름코팅
에탄올 2,880g 과 정제수 720g을 혼합한 용매에 제피제인 오파드라이 360g을 용해시켜 100호 체에 여과하여 제피액을 제조하였다. 상기 (3)에서 타정된 정제를 코팅기(세종파마텍, SFC-60F)로 코팅하였다.
실시예 1에서 상기 필름코팅 단계 이전까지 사용된 각 성분들의 함량은 하기 표 1과 같다.
[표 1]
Figure PCTKR2013002571-appb-I000002
<실시예 2> 미분화 엔테카비어를 이용한 저용량 엔테카비어 정제의 제조
미분화 단계에서 엔테카비어를 52.89 ㎛로 미분화한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
<실시예 3> 미분화 엔테카비어를 이용한 저용량 엔테카비어 정제의 제조
미분화 단계에서 엔테카비어를 21.45 ㎛로 미분화한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
<실시예 4> 미분화 엔테카비어를 이용한 저용량 엔테카비어 정제의 제조
미분화 단계에서 엔테카비어를 1.07 ㎛로 미분화한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
<비교예 1> 종래기술을 이용한 저용량 엔테카비어 정제의 제조
국내등록특허 제10-0757155호에 개시된 실시예 1에 따라 저용량 엔테카비어 정제를 제조하였다.
<비교예 2> 미분화 단계를 거치지 않은 저용량 엔테카비어 정제의 제조
미분화 단계를 거치지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 엔테카비어 정제를 제조하였다.
상기 실시예 1-4 및 비교예 1-2의 제조단계 및 함량 균일성을 비교하였으며, 그 결과는 하기 표 2와 같다.
[표 2]
Figure PCTKR2013002571-appb-I000003
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 종래기술로 제조된 비교예 1은 제조단계가 6단계로 공정이 복잡하나 함량 균일성이 우수한 것을 알 수 있다. 이에 반하여 실시예 1-4는 제조단계를 4단계로 비교예 1보다 공정을 단순화하였고, 함량 균일성이 상업적으로 이용 가능한 6.25 이하의 함량 상대표준편차(R.S.D.) 값을 보이고 있다. 특히, 실시예 1 및 4는 함량 균일성이 비교예 1보다 더욱 우수함이 확인되었다.
한편, 비교예 2는 실시예 1-4보다 제조공정은 더 단순하나 함량 균일성이 좋지 못하므로 상업적으로 이용하기에 적절하지 않다.
하기 표 3에서는 실시예 및 비교예 1의 생체이용률에 관한 PK profile을 비교하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2013002571-appb-I000004
또한, 도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 PK profile를 비교한 그래프이다.
상기 표 3 및 도 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1은 종래기술로 제조된 비교예 1과 거의 동등한 PK profile 값을 보이고 있음이 확인되었다.
따라서 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제는 간단한 공정에도 불구하고 함량 균일성이 뛰어나며, 만성 B형 간염 치료제로서의 충분한 약리 효과를 나타내며 상업적으로 이용되기에 적절하다.
반면, 미분화 없이 직접압축법으로 제조된 비교예 2는 실시예 1 및 비교예 1의 PK profile과 차이가 크므로 상업적으로 이용하기에 적합하지 않다.
측정 방법
입도: Malvern社 mastersizer(습식형)를 이용하여 엔테카비어의 입도를 측정하였다.
함량 균일성: 실시예 및 비교예에서 제조된 제제 각각의 10정에 대해 함량을 HPLC(Agilent, 1200 series)로 측정하여, 대한약전 함량 균일성 시험의 판정기준(판정값 15이하, RSD 6.25이하)에 따라 판정하였다.
본 발명의 제조방법을 통하여 함량 균일성이 우수한 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제를 간단한 공정을 통해 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. (A) 엔테카비어를 1 ~ 60 ㎛ 의 입도로 미분화하는 단계;
    (B) 상기 미분화 엔테카비어 및 약제학적 첨가제를 혼합하여 약학 조성물을 형성하는 단계; 및
    (C) 상기 약학 조성물을 직접압축법 또는 건식과립압축법으로 압축성형하는 단계;
    를 포함하는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (A)의 미분화된 엔테카비어의 입도는 1 ~ 10 ㎛인 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 포함하는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 단계 (B)는 미분화 엔테카비어 0.01 ~ 10 중량%, 부형제 65 ~ 95 중량%, 결합제 1 ~ 10 중량%, 붕해제 1 ~ 10 중량% 및 활택제 0.1 ~ 5 중량%를 포함하는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 부형제는 유당, 미세결정질 셀룰로오스, 규소화 미세결정질 셀룰로오스, 무수규산, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 말토오스, 수크로스 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고,
    상기 결합제는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산 검 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분, 곡물 전분 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고,
    상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 부형제는 유당, 규소화 미세결정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이고, 상기 결합제는 코포비돈이며, 상기 붕해제는 크로스포비돈이고, 상기 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트인 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    (D) 상기 압축성형물을 코팅하는 단계를 더 포함하는 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 경구투여 제제는 정제인 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제조방법을 통하여 제조된 경구투여 제제들의 엔테카비어 함량의 상대표준편차(R.S.D.)는 6.25 이하인 엔테카비어의 경구투여 제제 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항에 의해 제조된 엔테카비어의 경구투여 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 경구투여 제제 1개당 엔테카비어의 함량은 0.5 ~ 1.0 mg인 엔테카비어의 경구투여 제제.
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