WO2018164458A1 - 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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acceptable salt
lipid
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이상영
정규호
김태광
강재훈
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일동제약주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to Besipovir difficile or pharmaceutically acceptable salt-containing granules thereof, a pharmaceutical composition comprising the granules and a method for preparing the same, which have improved Gomi masking and productivity.
  • Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an antiviral drug whose main indication is nucleotide-based chronic hepatitis B.
  • the chemical name of besypovir difficile is 3-[( ⁇ 1-[(2- amino-9H-purin-9-yl) methyl] cyclopropyl ⁇ oxy) methyl] -8,8-dimethyl] -3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 ⁇ 5 -phosphanon-1-yl] pivalate Its maleate structure is as follows.
  • the drug metabolizes very quickly in the body and the resulting metabolite is a phosphate nucleotide analogue of guanosinemonophosphate. This metabolite is phosphorylated to diphosphate or triphosphate, resulting in antiviral activity and peak blood levels in about 1.7 hours.
  • Besipovir difficile or its pharmaceutically acceptable salts are very strong in terms of taste, poor powder flowability, and tableting disorders frequently occur due to sticky properties during compression molding.
  • Conventional wet granulation method using water or a solvent is intended to improve such disorders, but the preparation method of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof is strongly decomposed by moisture and solvent. There are many difficulties to improve by using.
  • composition for oral administration that can simultaneously improve the tableting disorder and bitterness of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One object of the present invention is to improve the difficulty of production due to the sticky nature of the compression molding of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at the same time to block the bitter gourd, granule or It is to provide a composition.
  • One aspect of the present invention is directed to granules which contain Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with a lipid-based excipient and which are masked with bitterness.
  • a lipid based excipient is heated to melt above the melting point of the lipid based excipient and melted, and the melt is mixed with Betsypovir difficile in a solid state or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the mixture is mixed. It relates to a method of preparing Bami masked Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt-containing granule thereof comprising cooling.
  • Another aspect of the present invention is a Gomi masked granules containing Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with a lipid excipient; And it relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable additive.
  • Another aspect of the present invention is to prepare a Gomi masked granules containing Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof, coated with a lipid excipient, with a pharmaceutically acceptable additive and to mix the mixture
  • Besipovir difficile or pharmaceutically acceptable salt-containing granules or pharmaceutical compositions thereof according to an aspect of the present invention may improve productivity by improving the sticky property peculiar to the drug, and effectively block bite Compliance can be improved.
  • the tableting impairment due to the sticky property during compression molding is improved, thereby enabling continuous compression molding.
  • Example 1 is a photograph taken by magnified 100 times the granules of the Gomi mask prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 2 is a photograph taken by magnified 100 times the granules of the Gomi mask prepared in Example 2 of the present invention.
  • Figure 3 is a photograph taken by magnified 100 times the granules of the Gomi mask prepared in Example 3 of the present invention.
  • Figure 4 is a photograph taken by magnified 100 times the granules of the Gomi mask prepared in Example 4 of the present invention.
  • FIG. 5 is a photograph taken by enlarging a magnification shielding granule prepared in Example 5 of the present invention 100 times.
  • Figure 6 is a photograph taken by magnifying the particles of Comparative Example 1 of the present invention 100 times.
  • Figure 7 is a photograph taken by magnifying the particles of Comparative Example 2 of the present invention 100 times.
  • Figure 8 is a photograph taken by magnifying the granules of Comparative Example 3 of the present invention 100 times.
  • Figure 9 is a photograph taken by magnifying the granules of Comparative Example 4 of the present invention 100 times.
  • granules containing Besipovir difficile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, coated with a lipid-based excipient and having a tare mask can be provided.
  • the granules can be improved in flow or flow.
  • the granules may be melted by heating a lipid based excipient above the melting point of the lipid based excipient, mixing the melt with solid Bepsifovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cooling the mixture.
  • Pharmaceutically acceptable salts of Besipovir difficile include maleate, hydrochloride, sulfate, phosphate, mesylate, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be maleate.
  • the size of the granules may range from 1 ⁇ m to 2000 ⁇ m, specifically, the size of d (0.9) is 50 ⁇ m to 1500 ⁇ m, and more specifically the size of d (0.9) is 100 ⁇ m to 1200 ⁇ m.
  • the granules are coated with a lipid-based excipient in a specific weight ratio, which blocks bitumen and improves the flowability or fluidity during compression molding, which is useful for the preparation of preparations containing Betsifovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be used.
  • lipid excipient a lipid excipient having a melting point of 40 ° C. to 90 ° C.
  • examples thereof include waxes, fatty acids, fatty acid esters, and fatty alcohols.
  • the melting point of the lipid excipient is higher than or equal to, that is, more than 40 ° C to more than 90 ° C, for example, 45 ° C to 100 ° C.
  • the melt may then be mixed with Besipovir difficile in its solid state or a pharmaceutically acceptable salt thereof to disperse the Besifovir difficile in its solid state or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the lipid-based excipient is 10 parts by weight to 70 parts by weight, such as 10 parts by weight to 60 parts by weight, or 10 parts by weight to 50 parts by weight based on 100 parts by weight of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be in the range of parts by weight. Within this range, the bite of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be effectively blocked, and the flowability or fluidity at the time of compression molding can be improved to improve stickiness at the time of tableting.
  • the temperature of the mixture or dispersion may be cooled to 40 ° C. or lower, specifically, 10 ° C. to 40 ° C., and more specifically 20 ° C. to 30 ° C.
  • the cooling may cause the lipid based excipient to condense on the particle surface of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof to produce granules surface coated with the lipid based excipient.
  • the prepared granules can be passed through a sieve of a particular size to adjust the particle size.
  • the prepared granules can be ground or passed through a sieve of size 1.18 mm (USP sieve No. 16) or less.
  • the expression 'masked bite' herein refers to the time after 10 seconds when the inherent bitterness of Besipovir difficile or its pharmaceutically acceptable salt itself is contained in the mouth without a separate water or drink. It does not feel during.
  • the expression 'coated' herein may mean that the lipid-based excipient is at least partially present on the solid surface of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Coating herein may mean 'melt coating'. Melt coating refers to coating a lipid-based excipient by heating it to a temperature higher than its melting point to melt.
  • the coating of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be confirmed that the natural acicular site of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at least partially obscured by a lipid based excipient. have.
  • the expression 'sticky or sticky property' as used herein refers to the physical properties of tablets that are not smooth because the granules adhere to the surface of the upper or lower part of the punch when the continuous production is performed for 10 minutes or more using a tableting machine.
  • Another aspect of the present invention is a Gomi masked granules containing Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with a lipid excipient; And it relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable additive.
  • the granules may be used granules as described in the above embodiments.
  • the granules may be included in the range of 20% to 70% by weight, specifically 30% to 60% by weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable additives include pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, binders, glidants and the like.
  • excipients examples include microcelac, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, starch, lactose, white sugar, mannitol, sorbitol, glucose, calcium monohydrogen monoxide, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose. Derivatives, starches, and the like, but are not limited thereto.
  • the excipient may be included in an amount of 5% to 60% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pregelatinized starch may be used in an amount of 5 wt% to 15 wt% based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the microcrystalline cellulose may be used in an amount of 10% to 30% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the microcellac may be used in an amount of 10% to 30% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • disintegrants include, but are not limited to, low-substituted hydroxypropyl cellulose, pharmaceutically acceptable croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, calcium carboxymethyl cellulose, and the like.
  • the disintegrant may be included in an amount of 5% to 20% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the binder may be, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and the like, but is not limited thereto.
  • the binder may be included in an amount of 5% to 20% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the lubricant may be a pharmaceutically acceptable alkali metal salt or amine salt, colloidal silicon dioxide, silicates, talc, and the like, but are not limited thereto.
  • the glidant may be included in an amount of 0.2% to 10% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be usefully used as a prophylactic or therapeutic agent for viral infection. Specifically, it may be for treating or preventing hepatitis B, or for treating or preventing human immunodeficiency virus infection.
  • An effective amount of Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on several factors, such as the sex, age, extent of disease, nutritional status, etc. of the patient, and can be readily determined clinically by those skilled in the art.
  • Another aspect of the present invention is to prepare a Gomi masked granules containing Besipovir difficile or a pharmaceutically acceptable salt thereof, coated with a lipid excipient, with a pharmaceutically acceptable additive and to mix the mixture
  • the granules and pharmaceutically acceptable additives may be used granules and pharmaceutically acceptable additives as described in the above embodiments.
  • the mixing may be mixing in powder or particulate form, and the oral formulation may include formulation into tablets, granules, dry syrups or suspension syrups.
  • tablets may be advantageous in terms of patient convenience and compliance.
  • the oral formulation may thus comprise preparing the tablet by tableting the mixture.
  • the glycerol distearate was melted in a high speed mixer set to 80 °C and then mixed by adding the Besipovir difficyl maleate After cooling to room temperature. Then, the granules of Examples 1 to 5 were prepared by using a 1.18 mm (USP sieve No. 16) sieve.
  • Comparative example 1 to 2 Besifobir Difference Room Maleate Or glycerol Distearate particle
  • a powder containing only shi cidofovir Diffie acid maleate particles in Comparative Example 1 was a powder containing only glycerol distearate (fresh roll ATO5 ® (Gattefosse Co., France)) particles in Comparative Example 2.
  • Comparative Examples 3 and 5 were carried out in the same manner as in Examples 1 to 5 except that the mixing weight ratio of Besipovir difficyl maleate and glycerol distearate was differently adjusted according to the ratio of Table 1 below. 4 granules were prepared.
  • Example 1 Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4
  • Each granules prepared in Examples 1 to 5 were mixed according to the composition ratios of Table 2 below, and the mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (trade name: PKT-30, Pharmatech Korea) into tablets. By molding with the tablets of Examples 6 to 10 were prepared.
  • Comparative example 5 to 7 Besifobir Difference Room Maleate Particles or glycerol Distearate Particle-containing tablets
  • Comparative Example 1 or the granules of Comparative Examples 3 and 4 were respectively mixed in the composition ratios of Table 2 below, and the mixture was compressed into circular tablets using a rotary tablet press (trade name: PKT-30, Pharmatech Korea).
  • the tablets of Comparative Examples 5 to 7 were prepared by molding into tablets, respectively.
  • Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Comparative Example 7 Example 1 50.3 - - - - - - Example 2 - 51.4 - - - - - Example 3 - 52.5 - - - - Example 4 - - - 54.5 - - - - Example 5 - - - - 58.0 - - - Comparative Example 1 - 47.9 - - Comparative Example 3 - - 48.4 - Comparative Example 4 - - - - - - 49.2 Pregelatinized starch 6.8 6.6 6.5 6.2 5.7 7.1 7.0 6.9 Microcrystalline cellulose 13.4 13.1 12.8 12.3 11.4 14.1 13.9 13.7 Microcell Rock 100 20.0 19.6 19.1 18.3 16.9 21.0 20.8 20.5 Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose 9.0 8.8 8.6 8.2 7.6 9.4 9.4 9.2 Cured oil 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
  • Example 1 having a weight ratio of 10, and when the weight part of glycerol distearate was 10 or more based on the weight of 100 of the Besipovir difficyl maleate, It can be observed visually that the surface of dipoxyl maleate particles is coated.
  • the granules of Comparative Examples 3 and 4 had a weight of 2 or 5 parts by weight of glycerol distearate based on 100 wt% of Besipovir difficile maleate, and when compared with the particles of Comparative Example 1, needle-like structure was still observed and coated. It can be seen that this is extremely partial.
  • Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Comparative Example 7 Improvement - - - - - - +++ +++ ++ +++: The surface is not smooth within 10 minutes from the beginning of tableting, granule narrowing occurs markedly on the punch surface, and continuous production itself is difficult. ++: Some poor tablets occur with the surface not smooth within 10 minutes from the beginning of tableting.
  • Partial granulation stenosis occurs on the punch surface and the continuous production itself is difficult +: Some defective tablets are observed 10 minutes after the start of the tableting, but no granular stenosis on the punch surface after the end of the tableting-: Bad tablets are observed 10 minutes after the start of the tableting No stenosis of the granules on the punched surface after the end of tableting
  • compositions of Examples 6 to 10 it can be seen that the granules in the compression molding process is very sticky property is improved to enable continuous production of tablets efficiently. From the above results, it can be confirmed that continuous production can be efficiently performed as a tablet as the weight part of glycerol distearate is increased to 10 or more based on 100 parts by weight of Besifovir difficyl maleate.
  • bitterness if a tablet containing 183 mg of Besifobivir difficyl maleate is placed in the mouth without extra water or drink, the bitterness does not feel for 10 seconds or more. , If the taste was felt in the range of more than 5 seconds and less than 10 seconds ++, if the taste was felt within 5 seconds was evaluated as +++.
  • Table 4 The experimental results are summarized in Table 4 below.
  • Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Comparative Example 7 Gourmet degree + + + + + +++ +++ ++

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Abstract

본 발명은 고미 차폐 및 생산성이 개선된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 고미 차폐 및 생산성이 개선된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 nucleotide계열의 만성 B형 간염을 주요 적응증으로 하는 항바이러스 약물로써, 베시포비르 디피복실의 화학명은 3-[({1-[(2-amino-9H-purin-9-yl)methyl]cyclopropyl}oxy)methyl]-8,8-dimethyl]-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3λ5-phosphanon-1-yl] pivalate이며, 이의 말레산염의 구조는 아래와 같다.
Figure PCTKR2018002659-appb-I000001
이 약물은 체내에서 매우 빠르게 대사가 이루어지고 그로 인해 발생한 대사체가 guanosinemonophosphate의 phosphate nucleotide유사체이다. 이 대사체가 이인산 또는 삼인산으로 인산화 되면서 항바이러스 활성을 나타내며 약 1.7시간에 최대 혈중 농도를 보인다.
베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 볼 때 고미가 매우 강하며, 분말 유동성이 불량하며, 압축 성형시 끈적거리는 성질로 인하여 타정 장애가 빈번하게 발생된다. 통상적인 경우 물 또는 용매를 이용한 습식과립법을 이용하여 이러한 장애를 개선하고자 하나, 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경우 수분 및 용매에 의해 분해되는 성질이 강하기 때문에 이러한 제조방법을 이용하여 개선하기에는 많은 어려움이 있다.
또한, 약제학적 첨가제를 이용하여 과립의 밀도를 증가시키는 공법이나, 비교적 안정성이 확보된 용매를 이용하여 주성분의 습식과립화 공정을 거친다 하더라도 외부에 노출된 주성분으로 인하여 끈적거리는 물리적 특성이 완벽하게 개선되지 않았다. 별도 다양한 활택제를 이용한 개선방법에서도, 이의 적정범위 이상의 사용량에서 조차도 물성 개선이 확인되지 못하였다. 그리고 고미가 강한 약물은 통상적으로 적절한 제피제를 이용하여 코팅을 실시하여 고미 차단을 이루고자 하는 노력을 실시하게 되나, 이러한 경우 원활한 공정 진행을 위하여 나정의 물리적 강도를 확보하는 추가적인 연구가 필요하며 공정의 증대로 인한 원가 상승의 문제점이 발생할 수 있다.
이에 따라 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 타정 장애와 고미를 동시에 개선할 수 있는 경구투여용 조성물의 제공이 필요 하다.
본 발명의 일 목적은 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 압축 성형시 끈적거리는 성질로 인한 생산 곤란성을 개선하고 또한, 동시에 고미를 차단하여 복약 편의성을 증대시킬 수 있는 방법, 과립 또는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태는, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 고미가 차폐된 과립에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 지질계 부형제를 상기 지질계 부형제의 융점 이상으로 가열하여 용융시키고, 상기 용융물을 고체 상태의 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하고, 상기 혼합물을 냉각하는 것을 포함하는, 고미가 차폐된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 함유 과립의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고미가 차폐된 과립; 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고미가 차폐된 과립을, 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하고, 상기 혼합물을 경구 제제화하는 것을 포함하는, 약제학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에 따른 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 함유 과립 또는 약제학적 조성물은 상기 약물 특유의 끈적거리는 성질을 개선하여 생산성을 증대시킬 수 있고, 고미를 효과적으로 차단함으로써 복약 순응도를 개선할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 제조 방법은, 압축 성형시 끈적거리는 성질로 인한 타정 장애가 개선되어, 연속 압축 성형이 가능한 효과가 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 제조 방법은, 제조 과정 중 수분이나 용매를 사용하지 않고 이로 인해 약물의 분해가 방지되어 안정성이 개선될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 고미가 차폐된 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 고미가 차폐된 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 고미가 차폐된 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 고미가 차폐된 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에서 제조된 고미가 차폐된 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 6은 본 발명의 비교예 1의 입자를 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 7은 본 발명의 비교예 2의 입자를 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 8은 본 발명의 비교예 3의 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
도 9는 본 발명의 비교예 4의 과립을 100배 확대시켜 촬영한 사진이다.
본 발명의 일 양태에서, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며 고미가 차폐된 과립을 제공할 수 있다. 상기 과립은 흐름성 또는 유동성이 개선될 수 있다.
상기 과립은, 지질계 부형제를 상기 지질계 부형제의 융점 이상으로 가열하여 용융시키고, 상기 용융물을 고체 상태의 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하고, 상기 혼합물을 냉각하는 것에 의해 제조될 수 있다.
베시포비르 디피복실의 약제학적으로 허용되는 염으로는 예를 들어, 말레산염, 염산염, 황산염, 인산염, 메실산염, 메탄설폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산 등을 들 수 있고, 바람직하게 약제학적으로 허용되는 염은 말레산염 일 수 있다.
상기 과립의 크기는 1㎛ 내지 2000 ㎛, 구체적으로는, d(0.9)의 크기가 50㎛ 내지 1500 ㎛, 보다 구체적으로는 d(0.9)의 크기가 100㎛ 내지 1200㎛의 범위일 수 있다.
상기 과립은 특정 중량비의 지질계 부형제로 코팅됨으로써, 고미가 차단되고, 압축 성형시의 흐름성 내지 유동성이 개선되어 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 제제의 제조에 있어 유용하게 사용될 수 있다.
상기 지질계 부형제로는 융점이 40℃ 내지 90℃인 지질계 부형제를 사용할 수 있으며, 예컨대, 왁스류, 지방산류, 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류를 들 수 있다. 바람직하게는 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate), 세틸 팔미테이트(cetyl palmitate), 세틸 카프레이트(cetyl caprate), 스테아릴 팔미테이트(stearyl palmitate), 스테아릴 스테아레이트(stearyl stearate) 등의 지방산 에스테르류를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate)를 들 수 있다.
상기 지질계 부형제의 융점 이상, 즉, 40℃ 초과 내지 90℃ 초과, 예컨대, 45℃ 내지 100℃의 범위로 가열하여 용융시킬 수 있다. 이후, 상기 용융물을 고체 상태의 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하여 상기 용융물 중 고체 상태의 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분산시킬 수 있다. 이 때, 상기 지질계 부형제는 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 100 중량부를 기준으로, 10 중량부 내지 70 중량부, 예컨대 10 중량부 내지 60 중량부, 또는 10 중량부 내지 50 중량부의 범위일 수 있다. 상기 범위 내에서 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고미가 효과적으로 차단되고, 압축 성형시의 흐름성 내지 유동성이 개선되어 타정시 끈적임이 개선될 수 있다.
이후, 상기 혼합물 내지 분산물의 온도를 40℃ 이하, 구체적으로는 10℃ 내지 40 ℃의 범위, 보다 구체적으로는 20℃ 내지 30℃의 범위로 냉각시킬 수 있다. 냉각에 의해 지질계 부형제가 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자 표면에 응결되어 지질계 부형제로 표면 코팅된 과립이 제조될 수 있다.
임의로, 상기 제조된 과립을 특정 크기의 체를 통과시켜 입자 크기를 조정할 수 있다. 예를 들어, 상기 제조된 과립을 분쇄하거나, 크기 1.18mm (USP sieve No. 16) 이하의 체를 통과시킬 수 있다.
본원에서 표현 '고미가 차폐된'은 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 자체의 고유의 고미가 이를 함유한 제제를 별도의 물이나 음료 없이 입안에 넣었을 때, 10초 이후의 시간 동안 느껴지지 않음을 의미한다.
본원에서 표현 '코팅된'은 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고체 표면에 지질계 부형제가 적어도 부분적으로 존재하는 것을 의미할 수 있다. 본원에서 코팅은 '용융 코팅'을 의미하는 것일 수 있다. 용융 코팅은, 지질계 부형제를 이의 융점보다 높은 온도로 가열하여 녹여서 코팅하는 것을 말한다.
일 예에서 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 코팅은, 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 본연의 침상 부위가 지질계 부형제에 의해 적어도 부분적으로 가리워지는 것으로 확인할 수 있다.
본원에서 표현 '끈적거림 또는 끈적거리는 성질'이란 타정기를 이용해 연속 생산을 10분 이상 진행할 때, 펀치의 상부 또는 하부의 표면에 과립이 부착되어 표면이 매끄럽지 않은 정제가 제조되는 물성을 말한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고미가 차폐된 과립; 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 과립은 전술한 양태에서 설명한 바와 같은 과립이 사용될 수 있다. 상기 과립은 약제학적 조성물 중 20 중량% 내지 70 중량%의 범위, 구체적으로 30 중량% 내지 60 중량%의 범위로 포함될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 첨가제로는 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 또는 활택제 등을 들 수 있다.
부형제의 예로는 마이크로셀락, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 일산일수소칼슘, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 및 전분류 등이 될 수 있으며 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 부형제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 60 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
일 예에서, 상기 전호화전분은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 15 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 일 예에서, 상기 미결정셀룰로오스는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 30 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 일 예에서, 상기 마이크로셀락은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 30 중량%의 양으로 사용할 수 있다.
붕해제의 예로는, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 비롯하여 약제학적으로 허용되는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등이 될 수 있으며 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 붕해제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
결합제로서는 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등이 될 수 있으며 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 결합제는, 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
활택제는 경화유를 비롯하여 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있으며 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 활택제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 중량% 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 바이러스 감염의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 구체적으로는 B형 간염 치료용 또는 예방용, 또는 인간 면역 결핍 바이러스 감염 치료용 또는 예방용일 수 있다. 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 환자의 성별, 연령, 질병의 정도, 영양 상태 등의 여러 요인에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 임상적으로 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고미가 차폐된 과립을, 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하고, 상기 혼합물을 경구 제제화하는 것을 포함하는, 약제학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 과립 및 약제학적으로 허용되는 첨가제는 전술한 양태들에서 설명한 바와 같은 과립 및 약제학적으로 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다.
상기 혼합은 분말 또는 입자 상태로 혼합하는 것일 수 있으며, 상기 경구 제제화하는 것은, 정제, 과립제, 건조시럽 또는 현탁시럽 등으로의 제제화를 포함할 수 있다. 구체적으로 정제가 환자의 복용 편의성 및 순응도의 측면에서 유리할 수 있다. 이에 상기 경구 제제화는, 상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 것을 포함할 수 있다.
이하, 실시예들에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본원 발명의 범위를 이하의 실시예로 한정시키고자 하는 것은 아니며, 예시로써 제시된 것이다.
실시예 1 내지 5: 베시포비르 디피복실 말레산염과 글리세롤 디스테아레이트의 코팅 과립의 제조
아래 표 1의 베시포비르 디피복실 말레산염과 글리세롤 디스테아레이트의 혼합 중량비에 따라, 글리세롤 디스테아레이트를 80℃로 설정한 high speed mixer 에서 용융시킨 후 베시포비르 디피복실 말레산염을 첨가하여 혼합한 후 상온에서 냉각시켰다. 이후 1.18mm (USP sieve No. 16) 체망을 이용하여 정립하여, 실시예 1 내지 5의 과립을 제조하였다.
비교예 1 내지 2: 베시포비르 디피복실 말레산염 또는 글리세롤 디스테아레이트 입자
베시포비르 디피복실 말레산염 입자만을 포함하는 분말을 비교예 1로 하고, 또한, 글리세롤 디스테아레이트(프레시롤 ATO5®(프랑스 Gattefosse사 제품)) 입자만을 포함하는 분말을 비교예 2로 하였다.
비교예 3 및 4: 베시포비르 디피복실 말레산염과 글리세롤 디스테아레이트의 과립의 제조
상기 실시예 1 내지 5에서 베시포비르 디피복실 말레산염과 글리세롤 디스테아레이트의 혼합 중량비를 아래 표 1의 비에 따라 달리 조정한 것을 제외하고는 상기 실시예들과 동일하게 실시하여 비교예 3 및 4의 과립을 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예3 비교예 4
베시포비르 디피복실말레산염 100 100 100 100 100 100 0 100 100
글리세롤디스테아레이트 10 15 20 30 50 0 100 2 5
실시예 6 내지 10: 베시포비르 디피복실 말레산염과 글리세롤 디스테아레이 트의 코팅 과립 함유 정제의 제조
상기 실시에 1 내지 5에서 제조된 각각의 과립을 사용하여 아래 표 2의 조성 비율에 따라 혼합하고, 당해 혼합물을 로타리 타정기(상품명:PKT-30, 파마텍코리아) 를 이용해 원형의 정제로 압축하여 정제로 성형하여 실시예 6 내지 10의 정제를 제조하였다.
비교예 5 내지 7: 베시포비르 디피복실 말레산염 입자 또는 글리세롤 디스테아레이트 입자 함유 정제
상기 비교예 1의 입자 혹은 상기 비교예 3 및 4의 과립을 각각 아래 표 2의 조성 비율로 혼합하고, 당해 혼합물을 로타리 타정기(상품명:PKT-30, 파마텍코리아) 를 이용해 원형의 정제로 압축하여 정제로 성형하여 비교예 5 내지 7의 정제를 각각 제조하였다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 비교예5 비교예6 비교예7
실시예 1 50.3 - - - - - - -
실시예 2 - 51.4 - - - - - -
실시예 3 - 52.5 - - - - -
실시예 4 - - - 54.5 - - - -
실시예 5 - - - - 58.0 - - -
비교예1 - 47.9 - -
비교예3 - - 48.4 -
비교예4 - - - - - - 49.2
전호화전분 6.8 6.6 6.5 6.2 5.7 7.1 7.0 6.9
미세결정셀룰로오스 13.4 13.1 12.8 12.3 11.4 14.1 13.9 13.7
마이크로셀락100 20.0 19.6 19.1 18.3 16.9 21.0 20.8 20.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 9.0 8.8 8.6 8.2 7.6 9.4 9.4 9.2
경화유 0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.5 0.5 0.5
합계 100 100 100 100 100 100 100 100
*단위 : 중량%
실험예 1
실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 4의 과립 혹은 입자에 대하여 현미경(상품명: Eclipse te2000-u, 니콘) 관찰을 실시하여 입자 모습의 변화를 도 1 내지 도 9에 각각 나타내었다.
비교예 1의 입자를 기준으로 글리세롤 디스테아레이트의 혼합 중량비가 증가함에 따라 결정성 입자의 표면이 점점 코팅되는 것을 확인할 수 있다.
특히, 중량비가 10인 실시예 1부터 확연한 외형의 변화가 관찰되었으며, 이를 통해 베시포비르 디피복실 말레산염의 중량 100을 기준으로 글리세롤디스테아레이트의 중량부가 10 이상의 비율일 때 결정성 베시포비르 디피복실 말레산염 입자의 표면이 코팅됨을 육안적으로 관찰할 수 있다.
비교예 3 및 4의 과립은 베시포비르 디피복실 말레산염의 중량 100을 기준으로 글리세롤디스테아레이트의 중량부가 2 또는 5로, 비교예 1의 입자와 비교할 때, 여전히 침상의 구조가 관찰되어 코팅이 극히 부분적으로 이루어졌음을 확인할 수 있다.
실험예 2
상기 실시예 6 내지 10의 조성과, 상기 비교예 5 내지 7의 조성(상기 표 2 참조)의 혼합물에 대해 로타리 타정기(상품명:PKT-30, 파마텍코리아) 를 이용하여 압축 성형하여 정제를 10분 이상 연속 생산하였다. 상기 연속 생산하는 중 생산 정제 표면에 이상이 발견될 때 타정기를 정지시키고 펀치 상하부 표면에 과립이 달라붙는지 여부를 확인하였고 그 결과를 아래 표 3에 나타내었다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 비교예 5 비교예 6 비교예 7
개선여부 - - - - - +++ +++ ++
+++ : 타정 개시 10분 이내 표면이 매끈하지 못하며, 펀치표면에 과립 협착이 현저히 발생하고 연속 생산 자체가 곤란함++ : 타정 개시 10분 이내 표면이 매끈하지 못한 일부 불량정제가 발생하며, 펀치표면에 과립 협착이 일부 발생하고 연속 생산 자체가 곤란함 + : 타정 개시 10분 이후 일부 불량 정제가 관찰되지만, 타정 종료 후 펀치 표면의 과립 협착이 없음- : 타정 개시 10분 이후에도 불량 정제가 관찰되지 않으며, 타정 종결 후 펀치 표면의 과립의 협착이 없음
실시예 6 내지 10의 조성물은, 압축 성형 공정에서의 과립이 매우 끈적거리는 성질이 개선되어 효율적으로 정제의 연속 생산이 가능해지는 것을 확인할 수 있다. 상기 결과로부터 베시포비르 디피복실 말레산염 100 중량부를 기준으로 글리세롤디스테아레이트의 중량부가 10 이상으로 증가함에 따라서 정제로써 연속 생산이 효율적으로 이루어질 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3
상기 실시예 6 내지 10의 정제와, 상기 비교예 5 내지 7의 정제에 대해 고미 차단 정도를 평가하였다.
고미에 관한 것은 건강한 성인 지원자를 대상으로 하여 베시포비르 디피복실 말레산염 183mg을 함유하는 정제 1정을 별도의 물이나 음료 없이 입안에 넣었을 때, 10초 이후의 시간 동안 고미가 느껴지지 않으면 +로, 5초 초과 10초 이하의 범위에서 고미가 느껴지면 ++, 5초 내에 고미가 느껴지면 +++으로 평가하였다. 실험결과는 하기의 표 4에 요약하였다.
실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 비교예5 비교예6 비교예7
고미 정도 + + + + + +++ +++ ++
상기 표 4의 결과를 통해 실시예 6 내지 10의 정제는 베시포비르 디피복실 말레산염의 고미가 차단되었음을 확인할 수 있다. 이를 통해 베시포비르 디피복실 말레산염 100 중량부를 기준으로 글리세롤디스테아레이트의 중량부가 10 이상으로 증가함에 따라 베시포비르 디피복실 말레산염의 고미가 현저히 개선될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며 고미가 차폐된 과립.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지질계 부형제가 상기 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부를 기준으로 10 중량부 내지 70 중량부인, 고미가 차폐된 과립.
  3. 제1항에 있어서, 상기 지질계 부형제가, 융점이 40℃ 내지 90℃인, 왁스류, 지방산류, 지방산 에스테르류, 또는 지방산 알코올류인, 고미가 차폐된 과립.
  4. 제3항에 있어서, 상기 지질계 부형제가 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate), 세틸 팔미테이트(cetyl palmitate), 세틸 카프레이트(cetyl caprate), 스테아릴 팔미테이트(stearyl palmitate), 스테아릴 스테아레이트(stearyl stearate) 중에서 하나 이상 선택된 지방산 에스테르류인, 고미가 차폐된 과립.
  5. 제1항에 있어서, 상기 고미의 차폐가 베시포비르 디피복실 또는 이의 염 자체의 고유의 고미가 이를 함유한 제제를 물이나 음료 없이 입안에 넣었을 때 10초 이후의 시간 동안 느껴지지 않는 것인, 고미가 차폐된 과립.
  6. 지질계 부형제를 이의 융점 이상으로 가열하여 용융시키고, 상기 용융물을 고체 상태의 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하고, 상기 혼합물을 냉각하는 것을 포함하는, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고미가 차폐된 과립의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 지질계 부형제의 융점이 40℃ 내지 90℃의 범위인, 왁스류, 지방산류, 지방산 에스테르류, 또는 지방산 알코올류인, 고미가 차폐된 과립의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 냉각이 10℃ 내지 40 ℃의 범위로의 냉각인, 고미가 차폐된 과립의 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 냉각 후 체질하는 것을 추가로 포함하는, 고미가 차폐된 과립의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 고미가 차폐된 과립 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 고미가 차폐된 과립이 약제학적 조성물의 중량 기준으로 20 중량% 내지 70 중량%의 범위인, 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 말레산염의 고미 차폐된 과립과, 약제학적으로 허용되는 첨가제의 혼합물을 직접 타정하여 제조된 정제인, 약제학적 조성물.
  13. 지질계 부형제로 코팅된 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고미가 차폐된 과립을, 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하고,
    상기 혼합물을 경구 제제화하는 것을 포함하는, 약제학적 제제의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 정제가 상기 혼합물을 직접 타정하여 제조된 것인, 약제학적 제제의 제조 방법.
PCT/KR2018/002659 2017-03-07 2018-03-06 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 WO2018164458A1 (ko)

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