WO2022146061A1 - 신규한 용출률을 나타내는 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 용출률을 나타내는 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition exhibiting a novel dissolution rate. More specifically, tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter abbreviated as 'tadalafil') and dutasteride or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter abbreviated as 'dutasteride') are used as active ingredients. It relates to a pharmaceutical composition comprising In the present invention, in a pharmaceutical composition comprising tadalafil and dutasteride as active ingredients, a method for easily predicting in vivo absorption through an in vitro dissolution test is also provided. Furthermore, in order to exhibit such a dissolution rate, it relates to a pharmaceutical composition comprising tadalafil-containing granules and dutasteride-containing granules having a specific particle size distribution.
  • Korean Patent No. 1745425 discloses an oral complex emulsion composition comprising dutasteride and tadalafil.
  • the emulsion composition disclosed in this document contains dutasteride and tadalafil two drugs in one unit dosage form, but there is no problem of stability degradation, manufacturing is convenient, pill burden is reduced, drug dissolution and equivalent to each single agent; Because it exhibits the same medicinal effect, it is possible to simultaneously treat erectile dysfunction and prostatic hyperplasia, so it has the effect of increasing patient compliance.
  • Korean Patent No. 1712524 relates to a combined preparation composition comprising a tadalafil preparation and a dutasteride preparation, and relates to a combined preparation composition including tadalafil and dutasteride and a method for preparing the same.
  • a mixed solution containing dutasteride, diethylene glycol monoethyl ether, mono/di-glyceride and polyoxyl castor oil; and an adsorbent wherein the mixed solution is a dutasteride formulation, characterized in that it is adsorbed on the adsorbent, and a suspension comprising tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent is prepared and made into granules.
  • a composite preparation composition prepared by mixing and a method for preparing the same.
  • Korean Patent No. 1780739 discloses a combination formulation comprising a phosphodiesterase 5 inhibitor, for example, tadalafil, as the first active ingredient, and a 5- ⁇ -reductase inhibitor, for example, dutasteride, as the second active ingredient.
  • a phosphodiesterase 5 inhibitor for example, tadalafil
  • a 5- ⁇ -reductase inhibitor for example, dutasteride
  • a pharmaceutical composition containing tadalafil and dutasteride as active ingredients
  • a single agent containing tadalafil and dutasteride as an active ingredient It is an object to solve the problem of deriving dissolution conditions and dissolution rates that can make the in vivo absorption pattern of each active ingredient from a single agent containing Accordingly, tadalafil and dutasteride, which have a strong correlation (hereinafter abbreviated as 'IVIVC (in vitro in vivo correlation)') between the results of the in vitro dissolution test and the in vivo absorption pattern under specific dissolution conditions, were used as active ingredients.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising
  • a paddle rate in 500 mL of an eluate containing pH 1.2 and 0.25% SLS
  • the dissolution rate of tadalafil is 60-75% in 5 minutes and more than 80% in 30 minutes under the dissolution condition of 50 rpm, and in 500 mL of the eluate containing water and 0.1% SLS, doota under the dissolution condition with a paddle speed of 50 rpm
  • the dissolution rate of the steroid is to solve the above problem by providing a pharmaceutical composition characterized in that the dissolution rate of 50% or more at 15 minutes and 85% or more at 30 minutes.
  • the particle size of the granules containing tadalafil is adjusted to be 30 ⁇ m or less, D50 is 70 to 130 ⁇ m, and D90 is 250 to 350 ⁇ m, and the particle size of the granules containing dutasteride is 15 ⁇ m or less, D50 is 25 ⁇ 40 ⁇ m, D90 can be adjusted to 90 ⁇ 150 ⁇ m.
  • Example 1 is a graph showing the results when a dissolution test is performed according to a conventional general method for Example 1, Comparative Example 1, and Reference Example (Avodart).
  • Example 2 is a graph showing the results of dissolution testing according to a conventional general method for Example 1, Comparative Example 1, and Reference Example (Cialis).
  • Example 3 is a graph showing PK in beagle dogs for Example 1, Comparative Example 1 and Reference Example (Avodart).
  • Example 5 is a graph showing the results of the dissolution test of Example 1, Comparative Example 1 and Reference Example (Cialis) under the dissolution conditions of the present invention.
  • Example 6 is a graph showing the results of the dissolution test under the dissolution conditions of the present invention with respect to Example 1, Comparative Example 1 and Reference Example (Avodart).
  • Example 7 is a graph showing the results of the dissolution test under the dissolution conditions of the present invention for Example 1, Comparative Examples 2 to 3, and Reference Example (Cialis).
  • the drug development process involves in vitro testing, animal testing, and in vivo testing on humans. This is true not only in the process of new drug development, but also in the development of so-called data-submitting drugs or generic drugs, which are called IMDs.
  • the IVIVC correlation development and predictive evaluation results establish the dissolution test method as a surrogate index for human bioequivalence tests, and based on this, the number of bioequivalence tests to be performed during the initial approval process and after expansion of manufacturing scale and approval.
  • In vitro dissolution testing is important for process control and quality assurance, confirming stable release characteristics of products over time, and making certain regulatory decisions in minor formulation changes or changes in manufacturer.
  • the dissolution test can also be used as an indicator to control the quality of the manufacturing process and to indicate the in vivo isoform of the formulation.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising tadalafil and dutasteride as active ingredients as active ingredients.
  • Tadalafil is an active ingredient of a drug marketed under the trade name Cialis ® (Cialis), and has the structure of Formula 1 below.
  • Tadalafil is a selective and reversible inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-specific phosphodiesterase type 5 (hereinafter, PDE-5). It is known that tadalafil can be used for the treatment of erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia or for the treatment of patients with erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE-5 phosphodiesterase type 5
  • Dutasteride is an active ingredient of a drug marketed under the trade name Avodart ® (AVODART) and has the structure of Formula 2 below.
  • Dutasteride is a dual 5-alpha reductase inhibitor that inhibits both types 1 and 2 of 5-alpha reductase. By inhibiting the conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT), benign prostatic hyperplasia, prostate cancer and androgenetic It is known to be useful in the treatment of alopecia.
  • DHT dihydrotestosterone
  • benign prostatic hyperplasia benign prostatic hyperplasia
  • prostate cancer and androgenetic It is known to be useful in the treatment of alopecia.
  • BPH is a very common disease that causes abnormalities in various urination functions as the size of the prostate increases with age.
  • administration of a 5-alpha reductase inhibitor a drug that reduces the size of the prostate, is effective, but there are cases where the improvement effect does not appear immediately.
  • Other drugs include tadalafil. Therefore, by providing a combination drug containing dutasteride and tadalafil as active ingredients, it can be expected to reduce the size of the prostate and improve symptoms at the same time.
  • the in vivo absorption of the active ingredient contained in the combination drug is subject to the existing approval. It is necessary to make it equivalent to the in vivo absorption pattern of the active ingredient of the single drug received. And, such matters must be confirmed by clinical trials in humans.
  • the dissolution and absorption patterns of the drug from the single agent and the drug from the combination are often not the same. Even if the dissolution rate of the active ingredient is adjusted equally, the absorption pattern in the human body in actual clinical trials is often different. Accordingly, it is necessary to repeat the formulation design while undergoing several clinical trials, and the resulting cost and time consumption become one of the biggest obstacles encountered in the development of a combination drug.
  • IVIVC in vitro dissolution test data alone cannot accurately predict in vivo kinetics in many cases. In the case of combination drugs, it is far from predicting the in vitro absorption pattern based on the in vitro dissolution test results.
  • the present inventors have reached the present invention by obtaining the knowledge that, in a pharmaceutical composition comprising tadalafil and dutasteride, the dissolution rate under specific dissolution conditions has a strong correlation with the in vitro absorption pattern.
  • the dissolution rate of tadalafil was 60 in 5 minutes under the dissolution condition in which the paddle speed was 50 rpm in 500 mL of an eluate containing pH 1.2 and 0.25% SLS.
  • dissolution rate is 85% or more, a new knowledge was obtained that the in vitro absorption pattern of the pharmaceutical composition with a single agent containing tadalafil as an active ingredient and a single agent containing dutasteride as an active ingredient is equivalent.
  • the pharmaceutical composition containing tadalafil and dutasteride does not have the same absorption pattern in vivo as each active ingredient of a single agent containing tadalafil and dutasteride, respectively. Therefore, in the case of the pharmaceutical composition satisfying the specific dissolution conditions disclosed in the present invention, it has the advantage of being able to proceed with drug development with minimal investment of cost and time without repeated clinical trials.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes granules containing tadalafil (hereinafter referred to as 'tadalafil granules') and granules containing dutasteride (hereinafter referred to as 'dutasteride granules').
  • the tadalafil formulation is granulated by preparing a suspension containing tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent, and the dutasteride granules are mono/di-glyceride and/or diethylene glycol monoethyl ether, etc. It is granulated by dissolving it in a solution of
  • the present inventors have obtained the knowledge that the particle size distribution of the tadalafil granules and dutasteride granules affects the micro-dissolution pattern of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the dissolution conditions disclosed in the present invention finely control the dissolution pattern that is released for a relatively short time of 30 minutes, and such dissolution pattern is to more precisely control the particle size distribution of granules containing each active ingredient.
  • the particle size of the granules containing tadalafil is adjusted to 30 ⁇ m or less for D10, 70 to 130 ⁇ m for D50, and 250 to 350 ⁇ m for D90, and the particle size of the granules containing dutasteride is 15 ⁇ m or less for D10 and 25 ⁇ m for D50.
  • D90 is adjusted to 90 ⁇ 150 ⁇ m, the dissolution pattern of the present invention can be expressed.
  • D10 is the particle diameter corresponding to the lower 10% of the cumulative volume in the cumulative particle size distribution according to the particle size distribution system
  • D50 and D90 are the particle diameters corresponding to 50% and 90%, respectively.
  • Control and measurement of particle size distribution is determined by micronization methods and measurement methods well known in the art.
  • a known conventional method for controlling the particle size distribution there is a method such as pulverization using a microfluidizer, a zet-mill, a co-mill, a ball-mill, and the like, and sizing of wet or dry granules.
  • a laser diffraction particle size analyzer eg, HELOS (H0184) & RODOS, R5: 0.5/4.5...875 ⁇ m
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises the steps of preparing tadalafil granules by preparing a suspension containing tadalafil, a surfactant, a water-soluble polymer, and a solvent; Dissolving dutasteride in a mono/di-glyceride and diethylene glycol monoethyl ether mixed solution and adsorbing it to an adsorbent to prepare dutasteride adsorbate and granulating to prepare dutasteride granules; and mixing the tadalafil granules and dutasteride granules, then filling or tableting the mixture by mixing pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, and additives.
  • Surfactants, water-soluble polymers, adsorbents and pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, and additives included in the pharmaceutical composition of the present invention satisfy the dissolution conditions stipulated in the present invention, or granules stipulated in the present invention It is not limited as long as it satisfies the dissolution condition while satisfying the particle size condition of For example, it can be formulated into various pharmaceutical compositions using standard formulation techniques disclosed in Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), etc., preferably in a seed or capsule. It's good to have zero.
  • Surfactants, water-soluble polymers, adsorbents and pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, and additives included in the pharmaceutical composition of the present invention are [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Ed., APhA Publications, 2017)], etc. may be referred to, and the excipient may be present intragranular (ie, incorporated within the granule) or extragranular (ie, outside the granule).
  • the surfactant included in the pharmaceutical composition of the present invention may be a pharmaceutically acceptable surfactant without any particular limitation, and preferably polyoxyethylene stearate, palmitic acid ester, sodium lauryl sulfate, poloxamer. and combinations thereof, and more preferably sodium lauryl sulfate, but is not limited thereto.
  • the water-soluble polymer included in the pharmaceutical composition of the present invention may be selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and combinations thereof.
  • the solvent referred to in the present invention may be selected from methanol, ethanol, isopropyl alcohol, purified water, and combinations thereof.
  • a pharmaceutically acceptable adsorbent can be used without any particular limitation, and preferably silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, magnesium aluminate silicate, calcium silicate, magnesium aluminometasilicate, and combinations thereof.
  • silicon dioxide colloidal silicon dioxide
  • magnesium aluminate silicate magnesium aluminate silicate
  • calcium silicate magnesium aluminometasilicate
  • magnesium silicate aluminate may be used.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further include pharmaceutically acceptable conventional additional components, such as excipients, disintegrants, additives, and the like.
  • pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, additives and the like include, but are not limited to, calcium diphosphate, calcium sulfate, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, and methyl cellulose; kaolin, powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid, magnesium stearate and calcium stearate; calcium sulfate; mineral oil; vegetable oils such as hydrogenated vegetable oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil and cacao oil; polyols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, inositol
  • a pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 1 below.
  • tadalafil granules hydroxypropyl cellulose, sodium lauryl sulfate, and poloxamer were added to purified water to completely dissolve, and then tadalafil was added to disperse the suspension to prepare a suspension.
  • tadalafil was added to disperse the suspension to prepare a suspension.
  • microcrystalline cellulose, lactose hydrate and D-mannitol as diluents, low-substituted hydroxypropyl cellulose and croscarmellose sodium as a disintegrant the mixture was combined into the above suspension, and through the granulation process, there was no problem in the content uniformity of tadalafil.
  • the granulated material was dried at a temperature of 60° C. to prepare granules including tadalafil.
  • Dutasteride granules were prepared by first dissolving dutasteride in a mixed solution of mono/di-glyceride and diethylene glycol monoethyl ether.
  • An adsorbate containing dutasteride was prepared by adsorbing the mixed solution prepared above to colloidal silicon dioxide and sodium lauryl sulfate, which are adsorbents.
  • D-mannitol, croscarmellose sodium and magnesium stearate were added and tableted.
  • Example 2 Example 3 tadalafil granules Tadalafil 5 5 5 Microcrystalline Cellulose 13 13 13 lactose hydrate 58.7 36.0 87.7 D-mannitol 65 87.7 36 Sodium Lauryl Sulfate 2.5 2.5 2.5 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 150 150 150 Hydroxypropyl Cellulose 1.5 1.5 1.5 Croscarmellose Sodium 30 30 30 30 poloxamer 3.3 3.3 3.3 dutasteride granules Dutasteride 0.5 0.5 0.5 mono and diglycerides 6 6 6 6 6 6 Diethylene glycol monoethyl ether 14 14 14 colloidal silicon dioxide 20 20 20 20 Sodium Lauryl Sulfate 20 20 20 post-mix D-mannitol 284.5 284.5 284.5 Croscarmellose Sodium 20 20 20 magnesium stearate 6 6 6 6
  • Comparative Examples 1 to 3 were prepared in the same manner as in Examples 1 to 3, but the particle size distribution of the tadalafil granules and dutasteride granules of Comparative Examples 1 to 3 was adjusted as described in Table 3.
  • Example 1 Comparative Example 1, and as a reference example, Avodart tablet (Dutasteride 0.5 mg) and Cialis tablet (Tadalafil 5 mg) were used for dissolution under the following conditions, and the dissolution rate results of Dutasteride are shown in Fig. 1 and Table 4, the dissolution rate results of tadalafil are shown in Figure 2 and Table 5.
  • Example 1 Comparative Example 1 5 72.9 73.6 71.2 10 94.2 94.7 92.0 15 97.6 96.8 94.6 30 98.1 98.6 97.8 45 99.2 99.5 99.2 60 100.0 100.1 99.4
  • Example 1 Comparative Example 1 5 67.2 68.2 70.0 10 88.2 88 90.0 15 89.9 91.9 92.1 30 94.1 95.8 96.2 45 99.2 98.5 99.0 60 100.0 99.5 99.4
  • PK was measured using Reference Example, Example 1 and Comparative Example 1, and the trend of the blood drug concentration of tadalafil is shown in FIGS. 3 and 6, and the trend of the blood drug concentration of dutasteride is shown 4 and Table 7.
  • the drug withdrawal period is set to 2 weeks in consideration of the half-life of the drug.
  • the blood sampling time was performed at intervals of 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48 considering the peak plasma concentrations of dutasteride and tadalafil. .
  • Control group Cialis 1 tablet and Avodart 1 capsule combined administration
  • Test group 1 Example 1 1 tablet
  • Test group 2 Example 2 1 tablet
  • Example 1 was biologically equivalent to the Reference Example, but Comparative Example 1 was not equivalent to the Reference Example.
  • Comparative Example 1 was not equivalent to the Reference Example.
  • test group C max (ng/mL) C max T/R ratio AUC all (nghr/mL) AUC all T/R ratio AUC INF (nghr/mL)
  • Reference example 80.92 ⁇ 27.05 - 365.92 ⁇ 214.72 - 382.91 ⁇ 217.51 Comparative Example 1 77.07 ⁇ 33.23 0.91 353.88 ⁇ 234.36 0.91 386.53 ⁇ 264.74
  • test group C max (ng/mL) C max T/R ratio AUC all (nghr/mL) AUC all T/R ratio AUC INF (nghr/mL)
  • Reference example (Avodart) 70.83 ⁇ 22.42 - 6067.84 ⁇ 2278.85 - 6553.23 ⁇ 2293.02 Comparative Example 1 66.83 ⁇ 22.32 0.94 6076.8 ⁇ 2497.47 0.97 6449.5 ⁇ 2479.33
  • Example 2 67.94 ⁇ 18.86 0.99 6335.33 ⁇ 2447.36 1.04 6722.9 ⁇ 2437.48
  • Example 1 Comparative Example 1 and Reference Examples (Avodart and Cialis tablets) under the following dissolution conditions, and the dissolution rates for tadalafil are shown in Tables 8 and 5, and the dissolution rates for dutasteride are Tables 9 and Fig. 6 .
  • Example 1 Comparative Example 1 5 65.9 72.9 63.4 15 83.8 85.3 69.0 30 84.1 86.5 70.1 45 85.6 86.4 70.7
  • Example 1 Comparative Example 1 5 49.2 55.7 31.5 15 66.9 87.6 36.5 30 77.7 88.3 36.7 45 86.0 90.2 43.8
  • Example 1 is tadalafil dissolution conditions at pH 1.2, 0.25% SLS, 50 rpm, 500 mL, 60 to 75% in 5 minutes, and 80% or more in 30 minutes. It was confirmed that the dissolution rate was shown, and it was confirmed that the dissolution conditions of dutasteride were 50% or more in 15 minutes and 85% or more in 30 minutes in water, 0.1% SLS, 50 rpm, and 500 mL.
  • the in vivo absorption pattern of each active ingredient from the pharmaceutical composition and the previously approved single agent It is possible to equally control the absorption pattern of the active ingredient in the body.

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Abstract

타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 5mg; 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.5mg을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, pH 1.2, 0.25% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50rpm으로 하는 용출조건에서 타다라필의 용출률이 5분에 60~75% 및 30분에 80%이상의 용출률, 및 물, 0.1% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50 rpm으로 하는 용출조건에서 두타스테리드의 용출률이 15분에 50% 이상 및 30분에 85%이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

신규한 용출률을 나타내는 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 용출률을 나타내는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(이하 '타다라필'이라 약칭한다)과 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(이하 '두타스테리드'라 약칭한다)을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서는 타다라필과 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 생체 외 용출시험을 통하여 생체내 흡수를 용이하게 예측할 수 있는 방법을 또한 제공한다. 나아가, 이와 같은 용출률을 나타내기 위하여 특정 입도분포를 갖는 타다라필 포함 과립과 두타스테리드 포함 과립을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
대한민국 특허 제1745425호는 두타스테리드 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합 에멀젼 조성물을 개시한다. 이 문헌에 개시된 에멀젼 조성물은 두타스테리드 및 타다라필 두 가지 약제를 하나의 단위 제형에 포함하되 안정성 저하의 문제가 없고, 제조가 편리하며, 필버든이 경감되고, 각각의 단일제제와 동등한 약물 용출 및 동일한 약효를 나타내어, 발기부전 및 전립선 비대증의 동시 치료가 가능하므로 환자 복약 순응도가 높이는 효과를 갖는다.
대한민국 특허 제1712524호는 타다라필 제제 및 두타스테리드 제제를 포함하는 복합제제 조성물로서, 타다라필 및 두타스테리드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 이 문헌에서는 두타스테리드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 혼합용액; 및 흡착제를 포함하고, 상기 혼합용액은 흡착제에 흡착된 것을 특징으로 하는 두타스테리드 제제와 타다라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것을 특징으로 하는 타다라필 제제를 혼합하여 제조한 복합제제 조성물 및 그 제조방법을 개시한다.
대한민국 특허 제1780739호는 제1활성성분으로서 포스포디에스터라제 5 억제제, 예를 들면, 타다라필 및 제2활성성분으로서 5-α-환원효소 억제제, 예를 들면 두타스테리드를 포함하는 복합제제를 개시한다. 이 문헌에서는 5-α-환원효소 억제제를 코팅층에 포함시키는 것을 기술적 특징으로 한 것으로서, 약리기전이 다른 두 가지의 전립선 비대증 치료 약물을 하나의 제제에 모두 포함하여 전립선비대증의 치료 및 완화에 있어서 상승된 효과를 제공함으로써 환자의 복약순응도를 증가시키는 것을 효과로 한다.
그러나, 상기 그 어떤 문헌에서도 타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서 생체 외 용출시험과 생채 내 흡수거동의 상관관계를 구체적으로 언급하거나 이를 위한 구성을 개시하고 있는 것은 없다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 특허 제1745425호
대한민국 특허 제1712524호
대한민국 특허 제1780739호
[비특허문헌]
Efficacy of tadalafil treatment on erectile dysfunction in patients under dutasteride treatment: A prospective non-randomized comparative study(Turk J Urol. 2018 Jul; 44(4): 294-297.)
타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물(복합제)에 대한 in vitro 용출 패턴과 in vivo 흡수양상의 상관관계 규명에 의하여, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 단일제 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 단일제로부터의 각 유효성분의 생체 내 흡수패턴과 상기 복합제 조성물로부터의 각 유효성분의 생체 내 흡수패턴을 동일하게 할 수 있는 용출조건 및 용출률을 도출하는 것을 해결하려는 과제로 한다. 이에 의하여, 특정 용출 조건에서 생체 외 용출시험의 결과와 생체 내 흡수 양상사이에 견고한 견련관계(이하 'IVIVC(in vitro in vivo correlation)'이라 약칭한다)를 갖는 타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 5mg 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.5mg을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, pH 1.2, 0.25% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50rpm으로 하는 용출조건에서 타다라필의 용출률이 5분에 60~75% 및 30분에 80%이상의 용출률, 및 물, 0.1% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50 rpm으로 하는 용출조건에서 두타스테리드의 용출률이 15분에 50% 이상 및 30분에 85%이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결한다. 상기 용출률을 나타내는 하나의 구체적 수단으로서 위하여 타다라필 포함 과립의 입도를 D10이 30㎛ 이하, D50이 70~130㎛, D90이 250~350㎛로 조절하고, 두타스테리드 포함 과립의 입도를 D10이 15㎛ 이하, D50이 25~40㎛, D90이 90~150㎛로 조절할 수 있다.
타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서 생체 외 흡수양상을 정확하게 예측할 수 있는 용출조건 및 용출률을 도출해 냄으로써 의약품 제제화 개발기간을 단축시킬 수 있다. 나아가, 각 단일성분의 용출률이 개선됨으로써 치료효과가 극대화된다.
도 1은 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(아보다트)를 대상으로 하여 종래 일반적인 기시법에 의하여 용출시험을 했을 때의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(시알리스)를 대상으로 하여 종래 일반적인 기시법에 의하여 용출시험을 했을 때의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(아보다트)를 대상으로 하여 비글견에서의 PK를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(시알리스)를 대상으로 하여 비글견에서의 PK를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(시알리스)를 대상으로 하여 본 발명의 용출조건 하에서 용출시험을 했을 때의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(아보다트)를 대상으로 하여 본 발명의 용출조건 하에서 용출시험을 했을 때의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 1, 비교예 2 내지 3 및 참고예(시알리스)를 대상으로 하여 본 발명의 용출조건하에서 용출시험을 했을 때의 결과를 나타내는 그래프이다.
의약품 개발과정에서는 in vitro 시험, 동물 시험 및 사람을 대상으로 하는 in vivo 시험 등이 수반된다. 이는 신약 개발과정 뿐 만이 아니라 개량신약이라고 지칭되는 소위 자료제출의약품이나 제네릭 의약품을 개발하는 때에도 마찬가지이다.
사람을 대상으로 실시하는 in vivo 시험을 줄이고자 하는 노력이 과학적 근거 하에 활발하게 시도되고 있다. 그 일환으로서 생체내 시험을 생체외 시험으로 대체하고자 하는 노력이 국내 외적으로 활발하게 이루어지고 있다. 그러나, 생체내 투여된 의약품으로부터의 약물의 용출 및 흡수 과정은 다양한 생리적인 물질들이 관여된 복잡한 시스템에서 일어나고, 약물의 흡수에 미치는 생체내 영향인자도 매우 다양하기 때문에, 약물의 생체내 동태를 생체외 시험방법만으로 평가하는 데에는 한계가 있다. 따라서, 생체내외 상관성 연구를 통하여 생체내의 상태를 가장 적절하게 반영할 수 있는 생체외 시험 조건에 대한 연구가 필요하다. IVIVC 상관성 개발 및 예측성 평가 결과는 사람을 대상으로 한 생물학적동등성시험의 대리지표로 용출시험 방법을 확립하고, 이를 토대로 제조 규모 확장 및 허가 후 변경 및 최초 승인과정에서 수행되어야 할 생물학적 동등성시험의 수를 줄일 수 있을 것이며, 생체외 용출시험은 공정관리와 품질보증, 전 시간대에 걸쳐 제품의 안정한 방출 특성 확인, 사소한 제제의 변경 또는 제조처의 변경에서 어떤 규제적인 결정을 하는 데 중요하다. 경구용 방출제어형 제제의 경우라면 용출시험이 제조과정의 품질관리 및 제제의 생체내 동태양상을 나타내는 지표로도 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 유효성분으로서 타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 타다라필은 상품명 시알리스®(Cialis)로 시판되는 의약품의 유효성분으로서, 아래 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021020236-appb-I000001
타다라필은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)-특이적 포스포다이에스터라제 5형(이하, PDE-5)에 대한 선택적 및 가역적 억제제이다. 타다라필은 발기부전 및 양성 전립선 비대증 치료 또는 발기부전과 양성 전립선 비대증 동반 환자의 치료에 사용될 수 있다고 알려져 있다.
두타스테리드는 상품명 아보다트®(AVODART)로 시판되는 의약품의 유효성분으로서 아래 화학식 2의 구조를 갖는다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021020236-appb-I000002
두타스테리드는 5-알파 환원효소의 1형과 2형을 모두 억제하는 이중 5-알파 환원효소 억제제로서, 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제함으로써 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
전립선비대증은 나이가 들어감에 따라 전립선 크기가 커져 각종 배뇨 기능에 이상을 주는 매우 흔한 질환이다. 전립선비대증의 치료를 위해서는 전립선 크기를 줄여주는 약제인 5-알파 환원효소 억제제를 투여하는 것이 효과적이지만, 개선 효과가 즉시 나타나지 않는 경우가 있고, 이에 따라 증상 개선을 위한 타 약물들과 병용투여를 할 수 있으며, 타 약물에는 타다라필이 포함된다. 따라서, 두타스테리드 및 타다라필을 유효성분으로 포함하는 복합제를 제공함으로써 전립선 크기를 줄여주는 동시에 증상 개선 효과를 기대할 수 있다.
기존에 알려져 있으며 의약품 허가 당국의 허가를 받아 시판되는 2가지 종류의 단일제의 유효성분을 하나의 제형으로 제조하는 복합제를 제조함에 있어서는 당해 복합제에 포함되어 있는 유효성분의 생체 내 흡수양상이 기존 허가를 받은 단일제의 유효성분의 생체 내 흡수양상과 동등하게 해야 할 필요가 있다. 그리고, 이와 같은 사항은 인간을 대상으로 하는 임상시험에 의하여 확증되어야 한다. 그런데, 동일한 유효성분이라 하여도 단일제로부터의 약물의 용출 및 흡수와 복합제로부터의 약물의 용출 및 흡수 패턴이 동일하지 않은 경우가 많고 따라서, 단순히 용출시험을 행하여 단일제로부터 유효성분의 용출률과 복합제로부터의 유효성분의 용출률을 동등하게 조절한다고 하여도 실제 임상시험에서의 인체 내 흡수양상이 달라지는 경우가 많다. 이에 따라, 여러 차례의 임상시험을 거치면서 제제설계를 반복해야 하는 바 이에 따른 비용과 시간의 소모는 복합제 개발과정에서 맞닥뜨리는 가장 큰 장애요소의 하나가 된다.
1997년 9월 발표된 미국 FDA 가이던스에 따르면, IVIVC를 연구하는 목적은 용출, 용해도 및 장관막 투과도 시험을 생체이용률시험에 대한 대체 방법으로 사용할 수 있도록 하는 데 있다. 즉, IVIVC가 확립되면, 의약품 허가 후 생산량 확대시나 첨가제의 변경시에 두 제제간의 생물학적동등성 확보가 용출시험으로도 가능하다. 한편 국내 시험기관에서 경구고형제제의 품질관리를 위하여 용출시험이 광범위하게 사용되고 있으나, 이러한 생체 외 용출시험 데이터만으로는 생체내 동태를 정확히 예측하지 못하는 경우가 많다. 하물며, 복합제의 경우, 생체 외 용출시험결과를 기반으로 하여 생체 외 흡수양상을 예측하는 것은 요원한 상황이다.
이와 같은 상황에서, 본 발명자들은, 타다라필과 두타스테리드를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 특정 용출조건하에서의 용출률이 생체 외 흡수양상과 견고하게 상관관계를 갖는다는 지견을 얻어 본 발명에 이르게 되었다.
구체적으로는, 타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, pH 1.2, 0.25% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50rpm으로 하는 용출조건에서 타다라필의 용출률이 5분에 60~75% 및 30분에 80%이상의 용출률, 및 물, 0.1% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50 rpm으로 하는 용출조건에서 두타스테리드의 용출률이 15분에 50% 이상 및 30분에 85%이상의 용출률을 보이는 경우, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 단일제 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 단일제와 상기 약제학적 조성물의 생체 외 흡수양상이 동등해 진다는 신규한 지견을 얻었다.
다시 말하면, 위 용출조건을 벗어나는 경우, 타다라필과 두타스테리드를 포함하는 약제학적 조성물은 타다라필 및 두타스테리드를 각각 포함하는 단일제의 각 유효성분과 생체 내 흡수양상이 동일하게 되지 않는다. 따라서, 본 발명에서 개시하는 특정 용출조건을 만족하는 약제학적 조성물의 경우 반복되는 임상시험 없이 최소한의 비용과 시간을 투자하여 의약품 개발을 진행할 수 있다는 이점을 갖게 된다.
위와 같은 용출조건을 발휘하게 하는 하나의 기술적 수단으로서, 타다라필과 두타스테리드를 포함하는 과립의 입도 분포를 조절할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 타다라필을 포함하는 과립(이하 '타다라필 과립'이라 한다) 및 두타스테리드를 포함하는 과립(이하 '두타스테리드 과립'이라 한다)을 포함한다. 구체적으로는, 상기 타다라필 제제는 타다라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립화 한 것이고, 두타스테리드 과립은 모노/디-글리세라이드 및/또는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 등의 용액에 용해시켜 흡착제에 흡착시켜 과립화 한 것이다.
본 발명자들은, 상기 타다라필 과립 및 두타스테리드 과립의 입도 분포가 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 미세 용출 양상에 영향을 준다는 지견을 얻었다. 구체적으로, 본 발명에 개시된 용출조건은 30분이라는 비교적 짧은 시간 동안 방출되는 용출양상을 미세하게 조절한 것으로서, 이와 같은 용출패턴은 각각의 유효성분을 포함하는 과립의 입도 분포를 보다 정교하게 조절함에 의하여 달성될 수 있다. 구체적으로는, 타다라필 포함 과립의 입도를 D10이 30㎛ 이하, D50이 70~130㎛, D90이 250~350㎛로 조절하고, 두타스테리드 포함 과립의 입도를 D10이 15㎛ 이하, D50이 25~40㎛, D90이 90~150㎛로 조절했을 때, 본 발명의 용출패턴이 발현될 수 있다. D10은 입도분포계에 따른 누적 입도분포에서 부피누계 하위 10% 에 해당하는 입자의 직경을 말하며, D50과 D90은 각각 50%, 90% 에 해당하는 입자의 직경을 의미한다. 입도 분포의 조절 및 측정은 본 기술분야에 널이 알려진 미분화 방법 및 측정 방법에 의하여 측정된다. 예를 들면, 입도 분포 조절을 위해 알려진 통상의 방법으로 Microfluidizer, Zet-mill, Co-mill, Ball-mill 등을 이용한 분쇄, 습식 혹은 건식 과립의 정립 등의 방법이 있다. 입도 분포 조절을 확인하기 위해 레이저회절입도분석기(예, HELOS (H0184) & RODOS, R5: 0.5/4.5...875μm)건식측정법으로 측정 할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 타다라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 타다라필 과립을 제조하는 단계; 두타스테리드를 모노/디-글리세라이드 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 혼합용액에 용해시킨 후 흡착제에 흡착시켜 두타스테리드 흡착물을 제조하여 과립화하여 두타스테리드 과립을 제조하는 단계; 및 상기 타다라필 과립 및 두타스테리드 과립을 혼합한 후, 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 첨가제를 혼합하여 충진하거나 타정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 계면활성제, 수용성 고분자, 흡착제 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 희석제, 첨가제는 본 발명에서 규정하는 용출조건을 만족하는 한, 또는 본 발명에서 규정하는 과립의 입도조건을 충족하면서 용출조건을 만족하는 한 제한되지 않으며 통상적인 제제학적 제형 기술을 채택함으로써 제조된다. 예를 들어, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) 등에 개시되어 있는 표준적인 제제기술을 이용하여 다양한 약제학적 조성물로 제제화 될 수 있고, 바람직하게는 종제 또는 캡슐제로 하는 것이 좋다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 계면활성제, 수용성 고분자, 흡착제 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 희석제, 첨가제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Ed., APhA Publications, 2017)]등을 참조할 수 있으며, 부형제는 과립 내(intragranular)(즉, 과립 내에 혼입됨) 또는 과립 외(extragranular)(즉, 과립 외부)에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 계면활성제는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제가 특별한 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 팔미트산에스테르류, 황산라우릴나트륨, 폴록사머 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 황산라우릴나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에서 말하는 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 정제수 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 상기 “모노/디-글리세라이드”는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 이들의 혼합물을 통칭하는 개념이다. 본 발명에 있어서, 흡착제로는 약제학적으로 허용 가능한 흡착제가 특별한 제한 없이 사용가능하고, 바람직하게는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 규산알루민산마그네슘을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기한 성분들 이외에, 약제학적으로 허용가능한 통상의 추가성분들, 예컨대, 부형제, 붕해제, 첨가제 등이 추가로 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제, 붕해제, 첨가제 등으로서는, 제한되는 것은 아니지만, 디인산칼슘, 황산칼슘, 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 카올린, 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트; 황산칼슘; 광유; 식물유, 예컨대, 수소화 식물유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 카카오유; 폴리올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대, 폴리소베이트; 습윤제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머; 착색제; 착향료; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 보존제 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시태양을 실시예를 통하여 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 이에 의하여 본 발명의 권리범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1~3의 제조
아래 표1에 기재된 조성에 따라 약제학적 조성물을 제조하였다. 타다라필 과립은, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스와 라우릴황산나트륨, 폴록사머을 넣어 완전히 용해시킨 후 타다라필을 넣어 분산시켜 현탁액을 제조하였다. 희석제인 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 D-만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스과 붕해제인 크로스카멜로오스나트륨를 혼합한 후 위 현탁액으로 연합하고, 제립 공정을 통해 타다라필의 함량균일성에 문제가 일어나지 않도록 하였다. 제립물을 60℃ 온도에서 건조시켜 정립한 후 타다라필을 포함한 과립을 제조했다. 두타스테리드 과립은, 먼저 두타스테리드를 모노/디-글리세라이드 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르의 혼합용액에 용해시켜 제조하였다. 흡착제인 콜로이드성이산화규소와 라우릴황산나트륨에 상기에서 제조된 혼합용액을 흡착시켜 두타스테리드 포함한 흡착물을 제조하였다. 위에서 제조한 타다라필 과립 및 두타스테리드 과립을 혼합한 후 D-만니톨, 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘를 추가하여 타정하였다.
구분 조성 실시예1 실시예2 실시예3




타다라필 과립		 타다라필 5 5 5
미결정셀룰로오스 13 13 13
유당수화물 58.7 36.0 87.7
D-만니톨 65 87.7 36
라우릴황산나트륨 2.5 2.5 2.5
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 150 150 150
히드록시프로필셀룰로오스 1.5 1.5 1.5
크로스카멜로오스나트륨 30 30 30
폴록사머 3.3 3.3 3.3


두타스테리드 과립		 두타스테리드 0.5 0.5 0.5
모노앤디글리세라이드 6 6 6
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 14 14 14
콜로이드성이산화규소 20 20 20
라우릴황산나트륨 20 20 20

후혼합		 D-만니톨 284.5 284.5 284.5
크로스카멜로오스나트륨 20 20 20
스테아르산마그네슘 6 6 6
(위 표에 기재된 수치는 정제 1정당 포함되는 함량을 mg로 나타낸 것임)
실시예 1 내지 3에서 제조한 타다라필 과립 및 두타스테리드 과립의 입도는 아래 표 2와 같다.
구분 과립 D10 D50 D90
실시예 1 타다라필 과립 27.33 102.56 300.17
두타스테리드 과립 8.64 35.47 116.73
실시예 2 타다라필 과립 24.42 90.65 270.56
두타스테리드 과립 8.64 35.47 116.73
실시예 3 타다라필 과립 28.25 125.24 330.41
두타스테리드 과립 8.64 35.47 116.73
비교예 1~3의 제조
Figure PCTKR2021020236-appb-I000003
(위 표에 기재된 수치는 정제 1정당 포함되는 함량을 mg로 나타낸 것임)
실시예 1 내지 3과 동일한 제조방법으로 비교예 1~3을 제조하되, 비교예 1~3의 타다라필 과립 및 두타스테리드 과립의 입도분포를 표 3에 기재된 바와 같이 조절하였다.
구분 과립 D10 D50 D90
비교예 1 타다라필 과립 14.04 143.95 483.07
두타스테리드 과립 13.84 43.06 105.67
비교예 2 타다라필 과립 6.85 72.51 503.89
두타스테리드 과립 8.64 35.47 116.73
비교예 3 타다라필 과립 4.74 39.82 454.07
두타스테리드 과립 8.64 35.47 116.73
실험예 1
실시예 1, 비교예 1 및 참고예로서 아보다트정(두타스테리드 0.5mg) 및 시알리스정(타다라필5mg)을 사용하여 아래와 같은 조건하에서 용출을 실시하였고, 두타스테리드의 용출률 결과를 도 1 및 표 4에, 타다라필의 용출률 결과를 도 2 및 표 5에 나타냈다.
용출조건
물, 0.25% SLS 900 mL, 50 rpm
분 참고예
(아보다트)		 실시예 1 비교예 1
5 72.9 73.6 71.2
10 94.2 94.7 92.0
15 97.6 96.8 94.6
30 98.1 98.6 97.8
45 99.2 99.5 99.2
60 100.0 100.1 99.4
분 참고예
(시알리스)		 실시예 1 비교예 1
5 67.2 68.2 70.0
10 88.2 88 90.0
15 89.9 91.9 92.1
30 94.1 95.8 96.2
45 99.2 98.5 99.0
60 100.0 99.5 99.4
위 표 4 및 5와 도 1 및 2에서 알 수 있는 바와 같이, 일반적인 기시법 용출조건하에서는 참고예, 실시예 1 및 비교예 1 사이의 용출률에 차이가 없었고, 따라서, 통상의 제제연구자라면 실시예 1이나 비교예 1 양자 공히 참고예와 생물학적 동등성이 있을 것으로 추측할 것이다.
실험예 2
비글견을 대상으로 하여 참고예, 실시예 1 및 비교예 1을 이용하여 PK를 측정하였고, 타다라필의 혈중 약물 농도의 추이를 도 3 및 표 6에, 두타스테리드의 혈중 약물 농도의 추이를 도 4 및 표 7에 기재하였다.
약물동태학적평가를 위해 비글견 15마리(군당 5마리)에 다음 각 군을 3X3 교차복용한다. 단, 이때 휴약기간은 약물의 반감기를 고려하여 2주로 설정한다. 채혈시간은 두타스테리드와 타다라필의 최고혈중농도를 고려하여 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48 간격으로 실시하였다.
[시험약 정보]
대조군 : 시알리스 1정과 아보다트 1캡슐 병용 투여
시험군 1 : 실시예 1 1정
시험군 2 : 실시예 2 1정
도 3, 4 및 표 6, 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1은 참고예와 생물학적으로 동등하였으나, 비교예 1은 참고예와 동등하지 않았다. 참고예, 실시예 1 및 비교예 1 사이의 용출률에 차이가 없었던 실험예 1의 결과를 고려하면, 이와 같은 결과는 타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서는 일반적인 기시법 용출조건으로는 생체 외 용출양상과 생체 내 흡수양상 간에 견고한 견련 관계가 존재하지 않음을 알 수 있다.
시험군 Cmax (ng/mL) Cmax
T/R ratio		 AUCall
(nghr/mL)		 AUCall
T/R ratio		 AUCINF
(nghr/mL)
참고예
(시알리스)		 80.92 ± 27.05 - 365.92 ± 214.72 - 382.91 ± 217.51
비교예 1 77.07 ± 33.23 0.91 353.88 ± 234.36 0.91 386.53 ± 264.74
실시예 1 92.67 ± 36.35 1.10 418.79 ± 207.41 1.17 458.69 ± 242.12
시험군 Cmax (ng/mL) Cmax
T/R ratio		 AUCall
(nghr/mL)		 AUCall
T/R ratio		 AUCINF
(nghr/mL)
참고예
(아보다트)		 70.83 ± 22.42 - 6067.84 ± 2278.85 - 6553.23 ± 2293.02
비교예 1 66.83 ± 22.32 0.94 6076.8 ± 2497.47 0.97 6449.5 ± 2479.33
실시예 2 67.94 ± 18.86 0.99 6335.33 ± 2447.36 1.04 6722.9 ± 2437.48
실험예 3
하기와 같은 용출조건하에서 실시예 1, 비교예 1 및 참고예(아보다트 및 시알리스정)에 대하여 용출시험을 수행하였으며, 타다라필에 대한 용출률을 표 8 및 도 5에, 두타스테리드에 대한 용출률을 표9 및 도6에 나타냈다.
타다라필 용출조건
pH 1.2, 0.25% SLS, 50 rpm, 500 mL
두타스테리드 용출조건
물, 0.1% SLS, 50 rpm, 500 mL
분 참고예
(시알리스)		 실시예 1 비교예 1
5 65.9 72.9 63.4
15 83.8 85.3 69.0
30 84.1 86.5 70.1
45 85.6 86.4 70.7
분 참고예
(아보다트)		 실시예 1 비교예 1
5 49.2 55.7 31.5
15 66.9 87.6 36.5
30 77.7 88.3 36.7
45 86.0 90.2 43.8
표 8, 9 및 도 5, 6에서 알 수 있는 바와 같이 실시예 1은 타다라필 용출조건으로서 pH 1.2, 0.25% SLS, 50 rpm, 500 mL에서 5분에 60~75%, 30분에 80%이상의 용출률을 보임을 확인할 수 있었고, 두타스테리드의 용출조건으로서 물, 0.1% SLS, 50 rpm, 500 mL에서 15분에 50% 이상 및 30분에 85%이상의 용출을 보임을 알 수 있었다.
실험예 4
본 발명에 따른 용출시험 조건에서 실시예 1과 비교예 1, 2, 3을 대상으로 하여 타다라필의 용출률을 측정하여 그 결과를 표 10 및 도 7에 나타냈다.
분 참고예
(시알리스)		 실시예 1 비교예 2 비교예 3
5 72.9 70.0 42.4 48.8
15 83.0 83.3 69.0 72.6
30 86.9 87.9 79.5 82.1
45 88.0 88.0 82.7 85.0
표 10 및 도 7로부터, 본 발명에서 제시하는 입도 분포를 만족하지 못하는 경우, 본 발명의 용출조건을 만족할 수 없음이 확인되었다.
타다라필 및 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서 본 발명에서 개시한 용출조건 및 용출률을 이용하는 경우, 당해 약제학적 조성물로부터 각 유효성분의 생체 내 흡수 양상과 기존 허가된 단일제로부터의 유효성분의 생체 내 흡수양상을 동등하게 조절할 수 있다.

Claims (8)

  1. 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 5mg;
    두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.5mg을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 있어서,
    pH 1.2, 0.25% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50rpm으로 하는 용출조건에서 타다라필의 용출률이 5분에 60~75% 및 30분에 80%이상의 용출률, 및
    물, 0.1% SLS를 포함하는 용출액 500mL에서 패들속도를 50 rpm으로 하는 용출조건에서
    두타스테리드의 용출률이 15분에 50% 이상 및 30분에 85%이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립; 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립의 입도가, D10이 30㎛ 이하, D50이 70~130㎛, D90이 250~350㎛인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립의 입도가 D10이 15㎛ 이하, D50이 25~40㎛, D90이 90~150㎛인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 타다라필 과립은 타다라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립화한 과립인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 두타스테리드 과립은 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 모노/디-글리세라이드를 포함하는 오일 혼합액에 용해시켜 흡착제에 흡착시킨 후 과립화한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 두타스테리드 과립은 폴리옥실 피마자유를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 흡착제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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