WO2018079984A1 - 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제 - Google Patents

두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제 Download PDF

Info

Publication number
WO2018079984A1
WO2018079984A1 PCT/KR2017/007797 KR2017007797W WO2018079984A1 WO 2018079984 A1 WO2018079984 A1 WO 2018079984A1 KR 2017007797 W KR2017007797 W KR 2017007797W WO 2018079984 A1 WO2018079984 A1 WO 2018079984A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
parts
dutasteride
tadalafil
granule composition
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/007797
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
서경재
황준영
이범진
양지연
이유훈
Original Assignee
주식회사 에스텍파마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 에스텍파마 filed Critical 주식회사 에스텍파마
Priority to CN201780064649.1A priority Critical patent/CN109843268B/zh
Publication of WO2018079984A1 publication Critical patent/WO2018079984A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to a fast-acting complex tablet containing dutasteride and tadalafil, and more specifically, to a first granule composition comprising dutasteride as an active ingredient and a second granule composition comprising tadalafil as an active ingredient.
  • the first granular composition in addition to the dutasteride, macrogol-15-hydroxystearate, linoleyl macrogol-6-glyceride, hypromellose acetate succinate, colloidal silicon dioxide
  • the second granule composition relates to a fast-acting composite tablet comprising a disintegrating agent including low-substituted hydroxypropyl cellulose, mannitol and microcrystalline cellulose, and second potassium phosphate in addition to the tadalafil.
  • Dutasteride is a 5-alpha reductase inhibitor that lowers testosterone-modified dihydro testosterone by up to 90%, improves prostate symptom score (IPSS), increases peak urinary velocity (Qmax), Efficacy has been demonstrated, such as continued reduction in prostate volume, and GSK is currently marketed under the trade name 'Avodat Soft Cap.'
  • tadalafil dilates the blood vessels of the penis to treat erectile dysfunction, and directly relaxes the smooth muscles that make up the prostate and bladder, aiding in the excretion of urine and promoting the function of storing urine. It is known to have the effect of improving the symptom caused, and is currently marketed under the name of Cialis Tab.
  • erectile dysfunction occurs due to a lack of arterial blood flow to the penis, because these symptoms are likely to cause deformation of the prostate structure. Therefore, about 80% or more of patients with erectile dysfunction are known to experience prostatic hyperplasia, and recently, many patients have been prescribed a erectile dysfunction treatment agent and a prostatic hypertrophy drug at the same time.
  • prostatic hyperplasia is a very common symptom in elderly men, and the prevalence increases with age, which is closely related to aging and male hormones, and lower urinary tract symptoms (LUTS) in about 40 to 70% of ages 60 and older. ) Is a disease that causes. Therefore, studies have been conducted to treat urinary diseases by developing a combination of erectile dysfunction and prostatic hyperplasia.
  • Korean Patent No. 10-1712524 (February 27, 2017) of Dongkuk Pharmaceutical introduces a combination formulation comprising a tadalafil formulation and a dutasteride formulation, wherein the dutasteride formulation is dutasteride.
  • An oil mixture comprising a lide, diethylene glycol monoethyl ether, mono / di-glyceride and polyoxyl castor oil is selected from silicon dioxide, magnesium aluminate silicate, calcium silicate, magnesium alumino metasilicate and combinations thereof.
  • the tablets prepared with the co-formulation composition have low stability to the active ingredients, and as time passes, the degradation products of dutasteride and tadalafil increase, which lowers the efficacy of the active ingredients. There is a problem that is not easy to take.
  • the dutasteride chemically has a very low solubility in water of 0.9 ⁇ g / mL because the existing commercial product 'Avodat' has been developed as a soft capsule containing a liquid or suspension drug.
  • the soft capsule may cause a phenomenon in which the capsule shape is distorted at a temperature of 40 degrees or more, and a low temperature may cause a dissolution deviation due to hardening of the soft capsule and oil.
  • Korean Patent No. 10-1055412 issued by BC WORLD PHARMACEUTICAL introduces a solidifying composition using a self-emulsifying drug delivery system of dutasteride, a poorly soluble drug.
  • the solidifying composition is characterized in that it comprises a primary coating solution containing a mixture of dutasteride, adsorbents, pharmaceutically acceptable excipients, water-soluble polymers and water-insoluble polymers and a secondary coating solution containing a water-insoluble polymer.
  • the solidifying composition may cause an inconvenience in taking the tablet by increasing the size of the tablet by adding an excessive amount of silicified microcrystalline cellulose to form a tablet, and only decreases the operational efficiency due to the first and second coating operations. Rather, there is a problem that the release of the active ingredient is prevented due to the phenomenon that the silicate microcrystalline cellulose is accumulated on the bottom of the container during the dissolution test.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent No. 10-1712524 (February 27, 2017)
  • Patent Document 2 Korean Patent No. 10-1055412 (August 02, 2011)
  • an object of the present invention is to provide a fast-acting complex tablet containing dutasteride and tadalafil as active ingredients, having high stability, excellent dissolution rate and bioavailability, and convenient administration at the same time.
  • the fast-acting composite tablet according to the present invention comprises 40 to 50 wt% of the first granule composition containing dutasteride as an active ingredient and 50 to 60 wt% of the second granule composition containing tadalafil as an active ingredient. do.
  • the first granule composition is 40 to 60 parts by weight of macrogol-15-hydroxystearate, 15 to 30 parts by weight of linoleyl macrogol-6-glyceride, and 0.5 parts by weight of dutasteride.
  • the second granule composition comprises 35 to 65 parts by weight of a low-substituted hydroxypropyl cellulose based on 5 parts by weight of tadalafil, and 100 to 150 parts by weight of a disintegrant comprising mannitol, microcrystalline cellulose and second potassium phosphate. It is done.
  • Fast-acting complex tablet 46 to 47% by weight of the first granule composition comprising dutasteride as an active ingredient, 53 to 54% by weight of the second granule composition containing tadalafil as an active ingredient
  • the first granule composition is composed of 50 parts by weight of macrogol-15-hydroxystearate, 20 parts by weight of linoleyl macrogol-6-glyceride, and hypromellose based on 0.5 part by weight of dutasteride.
  • the second granular composition comprises 49 parts by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose based on 5 parts by weight of tadalafil, and a disintegrant 124 containing mannitol, microcrystalline cellulose and second potassium phosphate. It characterized in that it comprises ryangbu and 25 parts by weight of crospovidone.
  • the fast-acting complex tablet according to the present invention macrogol-15-hydroxystearate, which is a nonionic surfactant having a high HLB, and linoleyl macrogol-6-glycer, which is a nonionic surfactant having a low HLB, in the first granule composition.
  • the use of a ride together has the effect of improving the stability and dissolution rate of dutasteride.
  • the fast-acting complex tablet according to the present invention contains dutasteride and tadalafil as active ingredients, it is expected to be able to improve the convenience of treatment and therapeutic effect in the treatment of urological diseases clinically.
  • 1 is a graph comparing the dissolution rate of dutasteride in 0.1N hydrochloric acid eluate containing 0.2% sodium lauryl sulfate for the composite tablet and commercial product of the present invention
  • Figure 2 is a graph comparing the dissolution rate of tadalafil in purified water eluent containing 0.5% sodium lauryl sulfate for the composite tablet of the present invention and commercially available products,
  • Figure 3 is a graph showing the results of pharmacokinetic tests conducted on beagle dogs (beagle dogs) for the complex tablets and commercial products of the present invention
  • Figure 4 is a graph showing the results of the pharmacokinetic test conducted on beagle dogs (beagle dogs) for the composite tablet and the commercial product of the present invention.
  • the fast-acting composite tablet according to the present invention comprises 40 to 50% by weight of the first granule composition containing dutasteride and 50 to 60% by weight of the second granule composition containing tadalafil as an active ingredient.
  • Dutasteride the active ingredient of the first granule composition, is a white powder having a melting point of 242-250 ° C., solubility of 44 mg / mL in ethanol, 64 mg / mL in methanol, and 3 mg / mL in polyethylene glycol 400. In water, it is almost insoluble at 0.9 ⁇ g / mL.
  • the first granule composition is 40 to 60 parts by weight of macrogol-15-hydroxystearate and 0.5 to 6 parts by weight of dutasteride, and linoleyl macrogol-6-glyceride 15 to solubilize the dutasteride. 30 parts by weight, and 4 to 8 parts by weight of hypromellose acetate succinate and 60 to 80 parts by weight of colloidal silicon dioxide.
  • HLB Hydrophilic-Lipophile Balance
  • Labrafil M2125CS lean oleyl macrogol -6-Glyceride
  • the content of the macrogol-15-hydroxystearate is less than 40 parts by weight or the content of the linoleyl macrogol-6-glyceride is less than 15 parts by weight, solubilizing effect of the active ingredient dutasteride in the present invention
  • the desired bioavailability is not lowered and the content of the macrogol-15-hydroxystearate exceeds 60 parts by weight or the linoleyl macrogol-6-glyceride content exceeds 30 parts by weight, the composite
  • the low hardness of the tablets requires excessive tableting pressure and adds to the burden on the tableting equipment, which is undesirable.
  • the hypromellose acetate succinate is a water-soluble polymer, provides the effect of solubilizing the active ingredient dutasteride, and has a function as a binder to attach the solubilized dutasteride microemulsion to the adsorbent.
  • HPMC AS hypromellose acetate succinate
  • the content of the hypromellose acetate succinate is less than 4 parts by weight, the binding strength of the composite tablet is not obtained to obtain a tablet of the desired hardness, on the contrary, if the content exceeds 8 parts by weight, the disintegration time of the tablet is delayed to expect the desired bioavailability. There is no problem.
  • colloidal silicon dioxide (trade name; AEROPERL ® 300) is an adsorbent, and serves to improve the formability of the tablet to compensate for the decrease in the hardness of the tablet due to the use of excess surfactant.
  • Tadalafil an active ingredient of the second granule composition, is a selective and reversible inhibitor for cGMP-specific PDE-5, which dilates penile blood vessels, and directly relaxes smooth muscles constituting the prostate and bladder, thereby facilitating the discharge of urine. Let's do it.
  • cGMP-specific PDE-5 a selective and reversible inhibitor for cGMP-specific PDE-5, which dilates penile blood vessels, and directly relaxes smooth muscles constituting the prostate and bladder, thereby facilitating the discharge of urine. Let's do it.
  • it is also effective to prevent ischemic bladder damage by improving blood circulation of the prostate and bladder.
  • the second granule composition includes 35 to 65 parts by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose based on 5 parts by weight of the tadalafil, and 100 to 150 parts by weight of a disintegrant including mannitol, microcrystalline cellulose and second potassium phosphate.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC Type 11) is a disintegrating agent and a binder, and increases the hardness of the tablet while at the same time functions to improve the disintegration.
  • the excess surfactant used to solubilize the active ingredient weakens the hardness of the tablet.
  • the hardness of the tablet may be improved to some extent, but the disintegration may be lowered, thereby preventing the preparation of fast-acting tablets.
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose is used as a binder, it is possible to prepare a fast-acting tablet by simultaneously improving the hardness and disintegration property of the tablet.
  • the disintegrant comprising the mannitol, microcrystalline cellulose and the second potassium phosphate has an excellent disintegration effect, and in particular, has an effect of minimizing the amount of tadalafil, which is an active ingredient in the dissolution test, on the bottom surface of the eluator.
  • a conventional insoluble disintegrant such as silicate microcrystalline cellulose or magnesium metasilicate aluminate, is used to improve the dissolution rate of dutasteride, the active ingredient may accumulate on the bottom surface of the eluator. The problem that the dissolution rate of is lowered.
  • a disintegrant comprising mannitol, microcrystalline cellulose and dibasic potassium phosphate
  • mannitol, microcrystalline cellulose and dibasic potassium phosphate it is preferable to use “F-melt type C” of Fuji Chemical Industries Co., Ltd. of Japan.
  • the 'F-melt type C (F-melt type C)' is 62.3 ⁇ 67.2 wt% mannitol, 16.2 ⁇ 19.8 wt% microcrystalline cellulose, and anhydrous dibasic potassium phosphate (anhydrous dibasic) It consists of 3.4 to 4.6% by weight of calcium phosphate, 7.0 to 9.2% by weight of crospovidone, and 4.2 to 5.8% by weight of xylitol.
  • the first granule composition is a disintegrant comprising the mannitol, microcrystalline cellulose and the second potassium phosphate based on 0.5 parts by weight of the dutasteride 27 to 35 parts by weight, preferably 29.4 parts by weight, and 0.1 to 0.3 parts by weight of butylated hydroxytoluene (BHT), preferably 0.1 parts by weight.
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • the disintegrant serves to effectively disintegrate the active ingredient dutasteride, and the butylated hydroxytoluene is an antioxidant that prevents the oxidation of the active ingredient and the surfactant and consequently suppresses the increase of decomposition products. do.
  • the second granule composition is also a coadditive, and further comprises 20 to 40 parts by weight of crospovidone, preferably 25 parts by weight, and 5 to 8 parts by weight of ascorbic acid, preferably 6 parts by weight, based on 5 parts by weight of the tadalafil. can do.
  • the crospovidone functions to rapidly disintegrate the tablet by absorbing and expanding the eluate or the disintegration test solution as a super disintegrant, and the ascorbic acid is used in an amount of the active ingredient and the surfactant as an excess of the surfactant. It has the function of a stabilizer and an antioxidant to minimize the generation of impurities by oxidation.
  • the preparation method of fast-acting complex tablet according to the present invention is as follows.
  • dootasteride and hypromellose acetate succinate which are water-soluble polymers, are sequentially dissolved in a mixed solution of ethanol and purified water, followed by macrogol-15-hydroxystearate and linoleyl macrogol-6 as surfactants. Mix each of the glycerides. Subsequently, the mixed solution is adsorbed onto colloidal silicon dioxide (Airoperl 300), and the adsorption mixture is dried in a drying oven at about 45 ° C. for about 2 hours to prepare the first granulated composition. In this case, butylated hydroxytoluene (BHT) as an auxiliary additive is mixed with the water-soluble polymer as needed, and the C-type fmelt is mixed with the colloidal silicon dioxide if necessary.
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose is dispersed in purified water to prepare a binding solution, and the binding solution is added to a mixture of tadalafil, C-type melt and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Subsequently, the mixture is put in a drying oven at about 50 ° C. and dried for about 6 hours to prepare the second granule composition.
  • first granule composition and the second granule composition are mixed with a magnesium stearate as a lubricant and molded into a single tablet, followed by coating.
  • Crospovidone and ascorbic acid which are auxiliary additives of the second granule composition, are preferably added after mixing the first granule composition and the second granule composition as necessary.
  • Dootasteride an active ingredient, is prepared from ethanol and water together with one of the four water-soluble polymers (hypromellose / hydroxypropyl cellulose / hypromellose acetate succinate / polyvinylpyrrolidone) listed in Table 1 below. It was dissolved in a mixed solution to prepare a binding solution, which was added to a mixture of C-type Fmelt (Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) and colloidal silicon dioxide and adsorbed.
  • C-type Fmelt Fuji Chemical Industries Co., Ltd.
  • the adsorbates were dried in a drying oven at about 45 ° C. for about 2 hours to prepare granules, and then the granules were filled in capsules, and the solubility comparison of the active ingredients was carried out for each of them.
  • the solubility test method the elution sample after 45 minutes in 900 mL of 0.1 N hydrochloric acid eluate containing 0.2% sodium lauryl sulfate was analyzed by HPLC.
  • the solid dispersion using the hypromellose acetate succinate of Reference Example 3 showed the best dissolution rate.
  • the hypromellose acetate succinate was used as the water-soluble polymer of the first granule composition.
  • the dissolution rate of the active ingredient dutasteride itself was found to be only 11.2%.
  • a low-substituted hydroxypropyl cellulose (9 mg) was dispersed to prepare a binding solution, and the binding solution was prepared with tadalafil and C-type melt and low-substituted hydroxypropyl cellulose ( 40 mg) was added to the mixture, and then put into a drying oven at about 60 °C dried for about 6 hours to prepare a second granulated composition.
  • the first granule composition and the second granule composition are mixed with crospovidone, ascorbic acid and / or magnesium stearate, and then compressed into tablets and coated with Opadry AMB2 (88A620001) corresponding to 3.5% by weight of the tablet mass.
  • Opadry AMB2 8A620001
  • Example 1 First granule composition Dutasteride 0.50 0.50 Macrogol-15-hydroxystearate 50.00 50.00 Linoleyl Macrogol-6 Glyceride 20.00 20.00 Hypromellose Acetate Succinate 5.00 5.00 Colloidal Silicon Dioxide (Aeroperl 300) 70.00 70.00 C type melt 29.40 29.50 Butylated hydroxytoluene 0.10 - Second Granule Composition Tadalafil 5.00 5.00 Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose 49.00 49.00 C type melt 124.00 124.00 Crospovidone CL 25.00 25.00 Ascorbic acid - 6.00 Lubricant Magnesium stearate 2.00 2.00 Sum 380 mg 386 mg
  • silicate microcrystalline cellulose is an additive used for the purpose of increasing the hardness of dutasteride-containing tablets in SeaWorld Pharmaceutical No. 10-1055412 described above.
  • a composite tablet containing dutasteride and tadalafil as an active ingredient was prepared.
  • the dutasteride adsorbate and the tadalafil granules of Table 3 are based on Examples 6 and 7 described in Patent No. 10-1712524 of Dongkuk Drug described in the Background.
  • Dutasteride Adsorbate Dutasteride 0.50 Hydroxypropyl cellulose 3.00 Mono / diglycerides 10.00 Diethylene glycol monoethyl ether 20.00 Polyoxyl Castor Oil 5.00 Sodium Lauryl Sulfate 10.00 Magnesium Aluminate 60.00 Crospovidone 70.00 Tadalafil Granules Microcellac 150.00 Tadalafil 5.00 Sodium Lauryl Sulfate 10.00 Celactose 80 80.00 Pregelatinized Starch 1500 15.00 Lubricant Magnesium stearate 2.00 Sum 438.50 mg
  • Example 4 In the same manner as in Example 1, but as shown in Table 4, instead of hypromellose acetate succinate as a water-soluble polymer of the first granule composition, hypromellose (Comparative Example 3) and hydroxypropyl cellulose (comparative) Each of Example 4) was used to prepare a composite tablet containing dutasteride and tadalafil as active ingredients.
  • the dissolution rate of the active ingredient and the hardness of the tablets were measured for the composite tablets prepared according to Examples 1 and 2 and Comparative Example 1, respectively, and the results are compared in the following [Table 5].
  • the tadalafil in 500 mL of 0.1 N hydrochloric acid eluate containing 0.2% sodium lauryl sulfate elapsed after 30 minutes, and dutasteride was analyzed by HPLC after taking elution samples after 45 minutes.
  • the hardness of the composite tablet was measured using a hardness tester (Kraemer gmbh).
  • Example 2 Comparative Example 1 Tadalafil Dissolution Rate (%) 58.8 62.5 41.9 Dutasteride Dissolution Rate (%) 93.9 91.72 47.0 Tableting pressure 22-25 KN 30 ⁇ 35 KN 35-40 KN Hardness of tablets 9.2-9.4 kp 7.2 ⁇ 7.8 kp 8.0 ⁇ 8.5 kp
  • the composite tablets prepared according to Examples 1 and 2 of the present invention showed a much better dissolution rate of the active ingredient compared to Comparative Example 1 using the silicate microcrystalline cellulose as an additive.
  • by preparing the separated granules using low-substituted hydroxypropyl cellulose solves the problem that the hardness of the tablet is lowered by using an excessive amount of surfactant even at a relatively low tableting pressure.
  • FIG. 1 shows the dissolution rate of dutasteride in 0.1 N hydrochloric acid eluate containing 0.2% sodium lauryl sulfate
  • FIG. 2 shows the dissolution rate of tadalafil in purified water eluate containing 0.5% sodium lauryl sulfate.
  • the composite tablets prepared according to the examples of the present invention were found to exhibit almost the same dissolution pattern as those of commercially available dutasteride and commercially available tadalafil products for the two active ingredients, respectively. .
  • Example 2 the composite tablet prepared according to the embodiment of the present invention was hardly detected after 4 weeks under severe conditions (40 ° C., 75%, Open). However, in Example 2, some tadalafil degradation products were detected. These results indicate that butylated hydroxytoluene, an antioxidant of Example 1, has antioxidant activity against dutasteride and tadalafil, but is an antioxidant of Example 2 It is presumed that ascorbic acid has antioxidant activity only against dutasteride.
  • the fast-acting combined tablet of the present invention is expected to contribute to the convenience of taking and enhancing the therapeutic effect in the treatment of urological diseases as a therapeutic agent for symptoms accompanied with erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물과 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물로 이루어지고, 상기 제1 과립조성물은, 상기 두타스테리드 이외에 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 린올레일마크로골-6-글리세라이드, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함하며, 상기 제2 과립조성물은, 상기 타다라필 이외에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제에 관한 것이다.

Description

두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제
본 발명은 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물과 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물로 이루어지고, 상기 제1 과립조성물은, 상기 두타스테리드 이외에 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 린올레일마크로골-6-글리세라이드, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함하며, 상기 제2 과립조성물은, 상기 타다라필 이외에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제에 관한 것이다.
두타스테라이드(dutasteride)는 5-알파 환원효소 억제제로서 남성 호르몬이 변화된 디하이드로 테스토스테론(dihydro testosterone)을 최대 90%까지 낮추는 효과가 있고, 전립선 증상점수(IPSS) 개선, 최고 요속(Qmax) 증가, 전립선 용적의 지속적인 감소 등의 효능이 입증되어 있으며, 현재 GSK가‘아보다트 연질캅셀’ (Avodat Soft Cap.)이라는 상품명으로 시판하고 있다.
또한, 타달라필(tadalafil)은 음경 혈관을 확장하여 발기부전을 치료하는 효능과 함께 전립선과 방광을 구성하는 평활근을 직접 이완시켜 소변의 배출을 돕고, 소변을 저장하는 기능을 촉진하여 전립선 비대증으로 인한 증상을 개선하는 효능이 있다고 알려져 있으며, 현재 한국릴리가‘시알리스 정제’(Cialis Tab.)라는 제품명으로 시판하고 있다.
일반적으로 음경에 공급되는 동맥 혈류의 부족으로 발기부전이 나타나는데 이러한 증상은 전립선 구조의 변형을 초래하기 쉽기 때문이다. 그래서 발기부전 환자는 약 80% 이상이 전립선비대증을 경험하는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 임상적으로 발기부전 치료제와 전립선비대증 치료제를 동시에 처방하는 경우도 많다.
특히 전립선비대증은 남성 노인에게 매우 흔한 증상으로, 나이에 따라 유병률이 증가하는데 이는 노화 및 남성호르몬과 밀접한 관련이 있으며 60세 이상 연령의 40~70% 정도에서 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms: LUTS)을 일으키는 질환이다. 따라서 발기부전 치료제와 전립성비대증 치료제를 복합제로 개발하여 비뇨기 질환을 함께 치료하려는 연구들이 시행되고 있다.
예컨대 동국제약의 대한민국 특허 제10-1712524호(2017년 02월 27일)에서는 타달라필 제제 및 두타스테라이드 제제를 포함하는 복합제제 조성물이 소개되어 있다, 여기서, 상기 두타스테라이드 제제는 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 오일 혼합액을, 이산화규소, 규산알루민산 마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노 메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 흡착제에 흡착시킨 것이고, 상기 타달라필 제제는 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는 현탁액의 과립물이다.
그러나 상기 복합제제 조성물로 제조된 정제는 활성성분에 대한 안정성이 낮아서 시간이 경과할수록 두타스테리드 및 타다라필의 분해산물이 증가하여 활성성분의 효능이 낮아지고, 나아가 단위 정제의 크기가 너무 커서 노인들이 복용하기에 용이하지 않은 문제점이 있다.
한편, 상기 두타스테라이드는 화학적으로 물에 대한 용해도가 0.9 ㎍/mL로 매우 낮기 때문에 기존 시판제품인 ‘아보다트(Avodat)’는 액상 또는 현탁상의 약물을 함유하는 연질캡슐제로 개발되어 있다. 그러나 상기 연질 캅셀제는 40도 이상의 온도에서는 캡슐 형상이 찌그러지는 현상이 발생할 수 있고, 저온에서는 연질캡슐과 오일의 경화에 의한 용출 편차가 발생할 수 있는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해소하기 위하여 ㈜비씨월드제약의 대한민국 특허 제10-1055412호(2011년 08월 02일)에는, 난용성 약물인 두타스테라이드의 자가 유화형 약물전달 시스템을 이용한 고형화 조성물이 소개되어 있다. 상기 고형화 조성물은, 두타스테라이드, 흡착제, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액 및 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액을 포함하는 것을 특징으로 한다.
그러나 상기 고형화 조성물은 정제 성형을 위해 과량의 규산화 미세결정셀룰로오스를 투입함으로서 정제의 크기가 증가하여 복용의 불편함이 발생할 수 있고, 1차 및 2차의 코팅작업으로 인하여 작업상의 효율성이 떨어질 뿐 아니라, 용출시험 중 용기 바닥면에 규산화 미세결정셀룰로오스가 쌓이는 현상이 발생함으로 인하여 활성성분의 방출을 방해하는 문제가 있다.
[선행기술문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 특허 제10-1712524호(2017년 02월 27일)
(특허문헌 2) 대한민국 특허 제10-1055412호(2011년 08월 02일)
이에 본 발명의 목적은 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 포함하면서 이들 활성성분에 대한 안정성이 높고, 용출율 및 생체 이용율이 우수하며, 동시에 복용이 편리한 속효성 복합정제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 40~50 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 50~60 중량%로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 40~60 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 15~30 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 4~8 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 60~80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 35~65 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 100~150 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 46~47 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 53~54 중량%로 이루어지고, 상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 50 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 20 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 5 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 70 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 29.4 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.1 중량부를 포함하며, 상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 124 중량부와, 크로스포비돈 25 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 상기 제1 과립조성물에서 HLB가 높은 비이온성 계면활성제인 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 HLB가 낮은 비이온성 계면활성제인 린올레일마크로골-6-글리세라이드를 함께 사용함으로써 두타스테리드의 안정성과 용출율을 개선한 효과가 있다.
또한 상기 제2 과립조성물에서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 분리과립을 실시함으로써, 계면활성제의 영향에 의해 정제의 경도가 낮아지는 문제점을 해결하고, 나아가 제제학적으로 활성성분의 안정성과 용출율을 현저히 개선시킨 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 포함하고 있어서, 임상적으로 비뇨기과 질환의 치료에 있어서 복용의 편리성과 치료 효과를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
도 1는 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액에서 두타스테리드의 용출율을 비교한 그래프,
도 2는 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 0.5% 라우릴황산나트륨을 함유한 정제수 용출액에서 타다라필의 용출율을 비교한 그래프,
도 3은 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 비글 견(beagle dogs)을 대상으로 실시한 약물동력학 시험결과를 나타낸 그래프,
도 4는 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 비글 견(beagle dogs)을 대상으로 실시한 약물동력학 시험결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 40~50 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 50~60 중량%로 이루어진다.
상기 제1 과립조성물의 활성성분인 두타스테리드는, 녹는점이 242~250℃인 백색 분말로서, 용해도는 에탄올에서 44㎎/mL, 메탄올에서 64㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에서 3㎎/mL 이지만, 물에서는 0.9㎍/mL 으로 거의 녹지 않는다.
상기 제1 과립조성물은 상기 두타스테리드를 가용화하기 위하여 상기 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 40~60 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 15~30 중량부, 그리고 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 4~8 중량부, 콜로이달실리콘디옥사이드 60~80 중량부를 포함한다.
상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트(상품명; Kolliphorⓡ HS 15)는 친수성과 친유성의 균형을 나타내는 지표인 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)가 높은 비이온성 계면활성제이고, 상기 린올레일마크로골-6-글리세라이드(상품명; Labrafil M2125CS)는 HLB가 낮은 비이온 계면활성제이다. 이처럼 HLB가 높은 비이온성 계면활성제와 HLB가 낮은 비이온 계면활성제를 함께 사용하면, 제제의 안전성과 안정성이 높고, 초미세 에멀젼의 제조가 용이하다.
본 발명에서 상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트의 함량이 40 중량부 미만이거나 상기 린올레일마크로골-6-글리세라이드의 함량이 15 중량부 미만이면, 활성성분인 두타스테리드의 가용화 효과가 낮아져서 원하는 생체 이용율을 기대할 수 없고, 반대로 상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트의 함량이 60 중량부를 초과하거나 상기 린올레일마크로골-6-글리세라이드의 함량이 30 중량부를 초과하면, 복합 정제의 경도가 낮아져서 과도한 타정 압력이 요구되고 타정 장비에 미치는 부담이 가중되어 바람직하지 않다.
상기 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(HPMC AS)는 수용성 고분자로서, 활성성분인 두타스테리드를 가용화 하는 효과를 제공하며, 가용화된 두타스테리드 마이크로에멀젼을 흡착제에 부착하는 결합제로의 기능을 갖는다. 상기 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트의 함량이 4 중량부 미만이면, 복합 정제의 결합력이 떨어져 원하는 경도의 정제를 얻을 수 없고, 반대로 8 중량부를 초과하면 정제의 붕해 시간이 지연되어 원하는 생체 이용율을 기대할 수 없는 문제가 있다.
또한, 상기 콜로이달실리콘디옥사이드(상품명; AEROPERLⓡ 300)은 흡착제로서, 과량의 계면활성제를 사용함으로 인해서 정제의 경도가 저하되는 것을 보완하여 정제의 성형성을 향상시켜 주는 기능을 한다.
상기 제2 과립조성물의 활성성분인 타달라필은, cGMP 특이적 PDE-5에 대한 선택적 및 가역적 억제제로서, 음경혈관을 확장시키고, 전립선과 방광을 구성하는 평활근을 직접 이완시켜 소변의 배출을 용이하게 한다. 또한, 소변을 저장하는 기능을 향상시켜서 전립선 비대증 증상을 개선하고, 특히 전립선과 방광의 혈액순환을 개선하여 허혈성 방광손상을 예방하는 효과도 있다.
상기 제2 과립조성물은 상기 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 35~65 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 100~150 중량부를 포함한다.
상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC Type 11)는 붕해제 및 결합제로서, 정제의 경도를 증가시키면서 동시에 붕해성을 향상시켜 주는 기능을 한다. 일반적으로 활성성분의 가용화를 위해 사용되는 과량의 계면활성제는 정제의 경도를 약화 시킨다. 이때 과량의 고분자를 사용하면, 정제의 경도를 어느 정도 향상 시킬 수 있으나, 이렇게 되면 붕해성이 저하되어 속효성 정제를 제조할 수 없다. 그런데, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 결합제로 사용하면, 정제의 경도와 붕해성을 동시에 향상시켜서 속효성 정제를 제조할 수 있다.
다음으로 상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제는 붕해 효과가 우수하고, 특히 용출시험 과정에서 활성성분인 타다라필이 용출기의 바닥면에 쌓이는 양을 최소화 하는 효과가 있다. 만일 상기 두타스테리드의 용출율을 향상시키기 위해서 통상적인 불용성 붕해제, 예컨대 규산화미세결정셀룰로오스나 메타규산알루민산마그네슘을 사용할 경우, 활성성분이 용출기의 바닥면에 쌓이는 현상이 발생함으로 인해서 활성성분의 용출율이 저하되는 문제가 발생한다.
상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제로는 일본 Fuji Chemical Industries Co., Ltd.의 ‘C형 에프멜트(F-melt type C)’를 사용하는 것이 바람직하다. 참고로, 상기 ‘C형 에프멜트(F-melt type C)’는 만니톨(mannitol) 62.3~67.2 중량%와, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 16.2~19.8 중량%와, 무수 제2 인산칼륨(anhydrous dibasic calcium phosphate) 3.4~4.6 중량%, 그리고 크로스포비돈(crospovidone) 7.0~9.2 중량%, 자일리톨(xylitol) 4.2~5.8 중량%로 구성되어 있다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 상기와 같은 필수적 구성성분 이외에 보조첨가제로서, 상기 제1 과립조성물은 상기 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 27~35 중량부, 바람직하기로는 29.4 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔(BHT) 0.1~0.3 중량부, 바람직하기로는 0.1 중량부를 더 포함할 수도 있다.
상기 붕해제는 활성성분인 두타스테리드를 효과적으로 붕해시키는 기능을 하고, 상기 부틸레이티드히드록시톨루엔은 산화방지제로써 활성성분과 계면활성제의 산화를 방지하여 결과적으로 분해산물의 증가를 억제하는 기능을 한다.
또한 상기 제2 과립조성물 역시 보조첨가제로서, 상기 타다라필 5 중량부에 대하여 크로스포비돈 20~40 중량부, 바람직하기로는 25 중량부와, 아스코르브산 5~8 중량부, 바람직하기로는 6 중량부를 더 포함할 수 있다. 상기 크로스포비돈은 슈퍼 붕해제로서 용출액 또는 붕해 시험액을 빠르게 흡수하여 팽창함으로서 정제의 붕해속도를 빠르게 할 수 있는 기능을 하고, 상기 아스코르빈산은 과량의 계면활성제를 사용함에 따라 활성성분 및 계면활성제의 산화에 의한 불순물의 생성을 최소화 할 수 있는 안정화제 및 산화방지제의 기능을 갖는다.
한편, 본 발명에 따른 속효성 복합정제의 제조방법은 다음과 같다.
먼저 에탄올과 정제수의 혼합용액에다 두타스테리드와 수용성 고분자인 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 순차적으로 용해하고, 여기에 계면활성제인 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 린올레일마크로골-6 글리세라이드를 각각 혼합한다. 이어서, 상기 혼합용액을 콜로이달실리콘디옥사이드(Airoperl 300)에 흡착시키고, 이 흡착 혼합물을 약 45℃의 건조오븐에서 약 2시간 동안 건조하여 상기 제1 과립조성물을 제조한다. 이때 보조첨가제인 부틸레이티드히드록시톨루엔(BHT)은 필요에 따라 상기 수용성 고분자에 혼합하고, 상기 C형 에프멜트는 필요에 따라 상기 콜로이달실리콘디옥사이드에 혼합하여 사용한다.
별도로, 정제수에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 분산시켜 결합액을 제조하고, 이 결합액을 타다라필과 C형 에프멜트 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스의 혼합물에 투입한다. 이어서 상기 혼합물을 약 50℃의 건조오븐에 넣어 약 6시간 건조하여 상기 제2 과립조성물을 제조한다.
마지막으로 상기 제1 과립조성물과 상기 제2 과립조성물을 활택제인 스테아르산마그네슘과 혼합하여 하나의 정제로 성형한 후 코팅한다. 상기 제2 과립조성물의 보조첨가제인 크로스포비돈과 아스코르브산은 필요에 따라 상기 제1 과립조성물과 제2 과립조성물을 혼합한 후에 첨가하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 대한 참고예와 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[ 참고예 ] 수용성고분자에 대한 용해도 비교시험
활성성분인 두타스테리드를 다음 표 1에 수록된 4종의 수용성고분자( 히프로멜로오스 / 히드록시프로필셀룰로오스 / 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 / 폴리비닐피롤리돈 ) 중 어느 하나와 함께 에탄올과 물의 혼합용액에 용해하여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 C형 에프멜트(Fuji Chemical Industries Co., Ltd.)와 콜로이달실리콘디옥사이드의 혼합물에 투입하여 흡착시켰다.
상기 흡착물을 약 45℃의 건조오븐에서 약 2시간 건조하여 과립물을 제조한 후 상기 과립물을 캡슐에 충전하고, 각각에 대하여 활성성분의 용해도 비교시험을 실시하였다. 이때, 용해도 시험방법은 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액 900mL 내에서 45분 경과 후의 용출 샘플을 HPLC로 분석하였다.
원 료 명 함 량(mg)
참고예 1 참고예 2 참고예 3 참고예 4
두타스테리드 0.50 0.50 0.50 0.50
히프로멜로오스 2910 606 5.00 - - -
히드록시프로필셀룰로오스-L - 5.00 - -
히프로멜로오스아세테이트 숙시네이트-LF - - 5.00 -
폴리비닐피롤리돈 K-30 - - - 20.00
C형 에프멜트 50.00 50.00 50.00 50.00
콜로이달실리콘디옥사이드(Airoperl 300) 20.00 20.00 20.00 20.00
활성성분의 용출율(%) 63.8% 49.4% 72.5% 53.6%
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 참고예에 사용한 4종의 수용성고분자들 중에서 참고예 3의 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 사용한 고체분산체가 가장 우수한 용출율을 나타내었다. 그래서 본 발명에서는 상기 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 제1 과립조성물의 수용성고분자로 사용하였다. 참고로, 활성성분인 두타스테리드 자체의 용출율은 11.2%에 불과한 것으로 나타났다.
[ 실시예 1~2 ]
먼저 에탄올 70mg과 정제수 5mg의 혼합용액에다 하기 표 2와 같은 구성성분 및 함량에 따라, 두타스테리드와 부틸레이티드히드록시톨루엔 및 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 순차적으로 용해하고, 여기에 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 린올레일마크로골-6 글리세라이드를 각각 혼합하였다. 상기 혼합용액을 콜로이달실리콘디옥사이드(Airoperl 300)와 C형 에프멜트의 혼합물에 흡착시키고, 약 45℃의 건조오븐에서 약 2시간 동안 건조하여 제1 과립조성물을 제조하였다.
별도로, 정제수 180mg에 하기 표 2와 같은 구성성분 및 함량에 따라, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(9mg)을 분산시켜 결합액을 제조하고, 이 결합액을 타다라필과 C형 에프멜트 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(40mg)의 혼합물에 투입한 다음, 약 60℃의 건조오븐에 넣어 약 6시간 건조하여 제2 과립조성물을 제조하였다.
상기 제1 과립조성물과 상기 제2 과립조성물을 크로스포비돈, 아스코르브산 및/또는 스테아르산마그네슘과 혼합한 후 타정하고, 상기 정제 질량의 3.5 중량%에 해당하는 오파드라이 AMB2(88A620001)로 코팅하여 본 발명에 따른 속효성 복합정제를 제조 하였다.
구 분 구성성분 함량(mg)
실시예 1 실시예 2
제1 과립조성물 두타스테리드 0.50 0.50
마크로골-15-히드록시스테아레이트 50.00 50.00
린올레일마크로골-6 글리세라이드 20.00 20.00
히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 5.00 5.00
콜로이달실리콘디옥사이드(Aeroperl 300) 70.00 70.00
C형 에프멜트 29.40 29.50
부틸레이티드히드록시톨루엔 0.10 -
제2 과립조성물 타다라필 5.00 5.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49.00 49.00
C형 에프멜트 124.00 124.00
크로스포비돈 CL 25.00 25.00
아스코르브산 - 6.00
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 2.00
합 계 380mg 386mg
[ 비교예 1 ]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 함유하는 복합정제를 제조하되, 다만 제2 과립조성물에다 추가로 규산화미세결정셀룰로오스 50mg을 첨가하였다. 참고로 상기 규산화미세결정셀룰로오스는, 앞서 배경에서 설명한 씨월드 제약의 특허 제10-1055412호에서 두타스테리드 함유 정제의 경도를 증가시킬 목적으로 사용한 첨가제이다.
[ 비교예 2 ]
하기 표 3과 같은 구성성분 및 함량에 따라 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 함유하는 복합정제를 제조하였다. 참고로, 하기 표 3의 두타스테리드 흡착물과 타다라필 과립물은 앞서 배경에서 설명한 동국제약의 특허 제10-1712524호에 기재된 실시예 6 및 실시예 7에 근거한 것이다.
구분 구성성분 함량(mg)
두타스테리드흡착물 두타스테리드 0.50
히드록시프로필셀룰로오스 3.00
모노/디 글리세라이드 10.00
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 20.00
폴리옥실피마자유 5.00
라우릴황산나트륨 10.00
규산알루민산마그네슘 60.00
크로스포비돈 70.00
타다라필과립물 마이크로셀락 150.00
타다라필 5.00
라우릴황산나트륨 10.00
셀락토오스 80 80.00
전호화전분 1500 15.00
활택제 스테아르산마그네슘 2.00
합 계 438.50mg
[ 비교예 3~4 ]
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 하기 표 4와 같이, 제1 과립조성물의 수용성고분자로서 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 대신에 히프로멜로오스(비교예 3)와, 히드록시프로필셀룰로오스(비교예 4)를 각각 사용하여 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 함유하는 복합정제를 제조하였다.
구 분 구성성분 비교예 3 비교예 4
제1 과립조성물 두타스테리드 0.50 0.50
마크로골-15-히드록시스테아레이트 50.00 50.00
린올레일마크로골-6 글리세라이드 20.00 20.00
히프로멜로오스 2910 606 5.00 -
히드록시프로필셀룰로오스 - 5.00
콜로이달실리콘디옥사이드(Aeroperl 300) 70.00 70.00
C형 에프멜트 31.40 31.40
부틸레이티드히드록시톨루엔 0.10 0.10
제2 과립조성물 타다라필 5.00 5.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49.00 49.00
C형 에프멜트 124.00 124.00
크로스포비돈 CL 25.00 25.00
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 2.00
합 계 382mg 382mg
[ 활성성분의 용출율 시험 ]
상기 실시예 1 및 2와 상기 비교예 1에 따라 제조된 복합정제에 대하여 각각 활성성분의 용출율과 정제의 경도를 측정하고, 그 결과는 다음 [ 표 5 ]에 비교 수록 하였다. 이때, 용출율 시험은 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액 500mL 내에서 타다라필은 30분 경과 후, 두타스테리드는 45분 경과 후에 각각 용출 샘플을 취하여 HPLC로 분석하였다. 또한 상기 복합정제에 대한 경도는 경도측정기(Kraemer gmbh 사)를 이용하여 측정하였다.
구분 실시예 1 실시예 2 비교예 1
타다라필 용출율(%) 58.8 62.5 41.9
두타스테리드 용출율(%) 93.9 91.72 47.0
정제의 타정압력 22~25 KN 30~35 KN 35~40 KN
정제의 경도 9.2~9.4 kp 7.2~7.8 kp 8.0~8.5 kp
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 복합정제는 규산화미세결정셀룰로오스를 첨가제로 사용한 비교예 1에 비해 활성성분의 용출율이 훨씬 우수한 결과를 나타내었다. 또한, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 분리과립을 제조함으로써 상대적으로 낮은 타정 압력에서도 과량의 계면활성제를 사용함으로 인해 정제의 경도가 낮아지는 문제점을 해결하였다.
한편, 첨부 도 1 및 도 2는,상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 본 발명의 복합정제에 대한 활성성분의 용출율을 두타스테리드 시판제품(상품명; Avodat Soft Cap.) 및 타다라필 시판제품(제품명; Cialis Tab.)의 용출율과 비교하여 나타낸 것이다. 첨부 도 1은 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액에서 두타스테리드의 용출율을 측정한 것이며, 첨부 도 2는 0.5% 라우릴황산나트륨을 함유한 정제수 용출액에서의 타다라필의 용출율을 측정한 것이다.
첨부 도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 복합정제는 두가지 활성성분에 대하여 각각 두타스테리드 시판제품 및 타다라필 시판제품과 거의 동등한 수준의 용출 패턴을 보이는 것으로 확인되었다.
[ 활성성분의 안정성 시험 ]
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 본 발명의 복합정제와 상기 비교예 2~4에 따라 제조된 복합정제, 그리고 두타스테리드 시판제품(상품명; Avodat Soft Cap.)에 대하여 각각 가혹조건(40℃, 75%, Open) 하에서 4주 동안 두타스테리드 및 타다라필의 분해산물 생성 여부를 측정하고, 그 결과를 다음 [표 6]에 수록하였다.
구분 분해산물(%)
1주 경과후 2 주 경과 후 4주 경과 후
두타스테리드 실시예 1 0 0 0
실시예 2 0 0 0
비교예 2 0.138 0.169 0.169
비교예 3 0 0.290 0.695
비교예 4 0.161 0.166 0.169
시판제품 0 0.056 0.189
타다라필 실시예 1 0 0 0
실시예 2 0.106 0.103 0.140
비교예 2 0.063 0.048 0.181
상기 [ 표 6 ]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 복합정제는 가혹조건(40℃, 75%, Open) 하에서 4주 경과 이후에도 활성성분의 분해산물이 거의 검출되지 않았다. 다만, 실시예 2에서는 약간의 타다라필 분해산물이 검출되었는데, 이러한 결과는 실시예 1의 항산화제인 부틸레이티드히드록시톨루엔은 두타스테리드와 타다라필에 대하여 모두 항산화 작용을 갖지만, 실시예 2의 항산화제인 아스코르브산은 두타스테리드에 대해서만 항산화 작용을 갖기 때문인 것으로 추측된다.
[ Beagle 견을 이용한 약물동력학 시험 ]
상기 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 복합정제와, 두타스테리드 시판제품(상품명; Avodat Soft Cap.) 및 타다라필 시판제품(제품명; Cialis Tab.)에 대하여 각각 비글 견(Beagle dog) 18마리를 대상으로 약물동력학적(pharmacokinetics) 시험을 실시하고, 그 결과를 비교하여 첨부 도 3 및 도 4에 그래프로 수록하였다. 첨부 도 3 및 도 4에서, 각각 P1(T)는 실시예 1의 복합정제를 나타내고, P2(R)은 시판제품을 나타낸다.
상기와 같은 동물 임상시험 결과, 상기 실시예 1의 복합정제는 두가지 활성성분에 대하여 각각 시판 제품과 거의 동등한 용출 패턴과 생체 이용율을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 속효성 복합정제는 발기부전과 양성 전립선 비대증을 동반하는 증상의 치료제로서 비뇨기과 질환의 치료에 있어서 복용의 편리성과 치료 효과증진에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (5)

  1. 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 40~50 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 50~60 중량%로 이루어지고,
    상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 40~60 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 15~30 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 4~8 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 60~80 중량부를 포함하며,
    상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 35~65 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 100~150 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 27~35 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.1~0.3 중량부를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 크로스포비돈 20~40 중량부와, 아스코르브산 5~8 중량부를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  4. 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 46~47 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 53~54 중량%로 이루어지고,
    상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 50 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 20 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 5 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 70 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 29.4 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.1 중량부를 포함하며,
    상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 124 중량부와, 크로스포비돈 25 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제는, 만니톨(mannitol) 62.3~67.2 중량%와, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 16.2~19.8 중량%와, 무수 제2 인산칼륨(anhydrous dibasic calcium phosphate) 3.4~4.6 중량%, 그리고 크로스포비돈(crospovidone) 7.0~9.2 중량%, 자일리톨(xylitol) 4.2~5.8 중량%로 구성된 것임을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
PCT/KR2017/007797 2016-10-25 2017-07-19 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제 WO2018079984A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201780064649.1A CN109843268B (zh) 2016-10-25 2017-07-19 含度他雄胺和他达拉菲的速效复合片剂

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0138884 2016-10-25
KR20160138884 2016-10-25
KR10-2017-0030430 2017-03-10
KR1020170030430A KR101835506B1 (ko) 2016-10-25 2017-03-10 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018079984A1 true WO2018079984A1 (ko) 2018-05-03

Family

ID=61688904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/007797 WO2018079984A1 (ko) 2016-10-25 2017-07-19 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR101835506B1 (ko)
CN (1) CN109843268B (ko)
WO (1) WO2018079984A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110940755A (zh) * 2019-12-18 2020-03-31 山西省食品药品检验所(山西省药品包装材料监测中心) 一种食品中4种他达拉非类物质的检测方法
JP2023008832A (ja) * 2021-07-02 2023-01-19 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117042757A (zh) * 2020-12-31 2023-11-10 东国制药株式会社 表现出新溶出速率的包含他达拉非或其药学上可接受的盐和度他雄胺或其药学上可接受的盐的药物组合物
CN115300469B (zh) * 2022-08-11 2024-03-22 南京瑞孚医药科技有限公司 一种度他雄胺组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060036271A (ko) * 2004-10-25 2006-04-28 삼천당제약주식회사 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물
KR20090089977A (ko) * 2008-02-20 2009-08-25 (주)국전약품 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR20160023962A (ko) * 2014-08-21 2016-03-04 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR20160087658A (ko) * 2015-01-14 2016-07-22 동아에스티 주식회사 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물
KR20160109686A (ko) * 2015-03-12 2016-09-21 아주대학교산학협력단 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005016981A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Bayer Healthcare Ag Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060036271A (ko) * 2004-10-25 2006-04-28 삼천당제약주식회사 안정성이 개선된 암로디핀 말레에이트 약학 조성물
KR20090089977A (ko) * 2008-02-20 2009-08-25 (주)국전약품 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR20160023962A (ko) * 2014-08-21 2016-03-04 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR20160087658A (ko) * 2015-01-14 2016-07-22 동아에스티 주식회사 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물
KR20160109686A (ko) * 2015-03-12 2016-09-21 아주대학교산학협력단 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110940755A (zh) * 2019-12-18 2020-03-31 山西省食品药品检验所(山西省药品包装材料监测中心) 一种食品中4种他达拉非类物质的检测方法
JP2023008832A (ja) * 2021-07-02 2023-01-19 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用
JP7368548B2 (ja) 2021-07-02 2023-10-24 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR101835506B1 (ko) 2018-03-07
CN109843268B (zh) 2021-12-14
CN109843268A (zh) 2019-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018079984A1 (ko) 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제
ES2626838T3 (es) Composición farmacéutica que contiene un ácido tetrahidrofólico
KR101712524B1 (ko) 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
AU2006254102B2 (en) Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation
KR20100126465A (ko) 미코페놀레이트를 포함하는 변형 방출 제약 조성물 및 그것의 방법
JP2008531509A (ja) 医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤
AU2002350082B9 (en) Process for preparing quick dissolving, high loading ribavirin compositions
PL208114B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie
EP3120871B1 (en) Solid dispersion
WO2014142607A1 (ko) 약제학적 복합제제
US20190091204A1 (en) Compositions of deferasirox
EP0735864B2 (en) Method for preparing low dose pharmaceutical products
WO2007146068A2 (en) Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation
IE57220B1 (en) Ph independent controlled releasable tablets
WO2022146061A1 (ko) 신규한 용출률을 나타내는 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물
CN113597302A (zh) 一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物
KR20200074759A (ko) 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
WO2021145622A1 (ko) R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유화제를 포함하는 약학조성물
EP1560568B1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
WO2017104862A1 (ko) 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
JPH10226644A (ja) 医薬組成物
KR102545579B1 (ko) iLet (innovation low excipient tablet) 기술을 이용한 정제사이즈 축소를 통해 복용편의성이 증가된 카르베딜롤 서방성 정제
CN102125693A (zh) 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法
WO2020130450A1 (ko) 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물
JPH02129123A (ja) 抗血液凝固剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17866040

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17866040

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1