KR101835506B1 - 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제 - Google Patents

두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물과 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물로 이루어지고, 상기 제1 과립조성물은, 상기 두타스테리드 이외에 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 린올레일마크로골-6-글리세라이드, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함하며, 상기 제2 과립조성물은, 상기 타다라필 이외에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제에 관한 것이다.

Description

두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제{Rapid-acting mixture of tablet containing dutasteride and tadalafil}
본 발명은 두타스테리드와 타다라필을 함유하는 속효성 복합정제에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물과 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물로 이루어지고, 상기 제1 과립조성물은, 상기 두타스테리드 이외에 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 린올레일마크로골-6-글리세라이드, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함하며, 상기 제2 과립조성물은, 상기 타다라필 이외에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제에 관한 것이다.
두타스테라이드(dutasteride)는 5-알파 환원효소 억제제로서 남성 호르몬이 변화된 디하이드로 테스토스테론(dihydro testosterone)을 최대 90%까지 낮추는 효과가 있고, 전립선 증상점수(IPSS) 개선, 최고 요속(Qmax) 증가, 전립선 용적의 지속적인 감소 등의 효능이 입증되어 있으며, 현재 GSK가‘아보다트 연질캅셀’ (Avodat Soft Cap.)이라는 상품명으로 시판하고 있다.
또한, 타달라필(tadalafil)은 음경 혈관을 확장하여 발기부전을 치료하는 효능과 함께 전립선과 방광을 구성하는 평활근을 직접 이완시켜 소변의 배출을 돕고, 소변을 저장하는 기능을 촉진하여 전립선 비대증으로 인한 증상을 개선하는 효능이 있다고 알려져 있으며, 현재 한국릴리가‘시알리스 정제’(Cialis Tab.)라는 제품명으로 시판하고 있다.
일반적으로 음경에 공급되는 동맥 혈류의 부족으로 발기부전이 나타나는데 이러한 증상은 전립선 구조의 변형을 초래하기 쉽기 때문이다. 그래서 발기부전 환자는 약 80% 이상이 전립선비대증을 경험하는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 임상적으로 발기부전 치료제와 전립선비대증 치료제를 동시에 처방하는 경우도 많다.
특히 전립선비대증은 남성 노인에게 매우 흔한 증상으로, 나이에 따라 유병률이 증가하는데 이는 노화 및 남성호르몬과 밀접한 관련이 있으며 60세 이상 연령의 40~70% 정도에서 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms: LUTS)을 일으키는 질환이다. 따라서 발기부전 치료제와 전립성비대증 치료제를 복합제로 개발하여 비뇨기 질환을 함께 치료하려는 연구들이 시행되고 있다.
예컨대 동국제약의 대한민국 특허 제10-1712524호(2017년 02월 27일)에서는 타달라필 제제 및 두타스테라이드 제제를 포함하는 복합제제 조성물이 소개되어 있다, 여기서, 상기 두타스테라이드 제제는 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 오일 혼합액을, 이산화규소, 규산알루민산 마그네슘, 칼슘실리케이트, 마그네슘알루미노 메타실리케이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 흡착제에 흡착시킨 것이고, 상기 타달라필 제제는 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자 및 용매를 포함하는 현탁액의 과립물이다.
그러나 상기 복합제제 조성물로 제조된 정제는 활성성분에 대한 안정성이 낮아서 시간이 경과할수록 두타스테리드 및 타다라필의 분해산물이 증가하여 활성성분의 효능이 낮아지고, 나아가 단위 정제의 크기가 너무 커서 노인들이 복용하기에 용이하지 않은 문제점이 있다.
한편, 상기 두타스테라이드는 화학적으로 물에 대한 용해도가 0.9 ㎍/mL로 매우 낮기 때문에 기존 시판제품인 ‘아보다트(Avodat)’는 액상 또는 현탁상의 약물을 함유하는 연질캡슐제로 개발되어 있다. 그러나 상기 연질 캅셀제는 40도 이상의 온도에서는 캡슐 형상이 찌그러지는 현상이 발생할 수 있고, 저온에서는 연질캡슐과 오일의 경화에 의한 용출 편차가 발생할 수 있는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해소하기 위하여 ㈜비씨월드제약의 대한민국 특허 제10-1055412호(2011년 08월 02일)에는, 난용성 약물인 두타스테라이드의 자가 유화형 약물전달 시스템을 이용한 고형화 조성물이 소개되어 있다. 상기 고형화 조성물은, 두타스테라이드, 흡착제, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액 및 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액을 포함하는 것을 특징으로 한다.
그러나 상기 고형화 조성물은 정제 성형을 위해 과량의 규산화 미세결정셀룰로오스를 투입함으로서 정제의 크기가 증가하여 복용의 불편함이 발생할 수 있고, 1차 및 2차의 코팅작업으로 인하여 작업상의 효율성이 떨어질 뿐 아니라, 용출시험 중 용기 바닥면에 규산화 미세결정셀룰로오스가 쌓이는 현상이 발생함으로 인하여 활성성분의 방출을 방해하는 문제가 있다.
대한민국 특허 제10-1712524호(2017년 02월 27일) 대한민국 특허 제10-1055412호(2011년 08월 02일)
이에 본 발명의 목적은 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 포함하면서 이들 활성성분에 대한 안정성이 높고, 용출율 및 생체 이용율이 우수하며, 동시에 복용이 편리한 속효성 복합정제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 40~50 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 50~60 중량%로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 40~60 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 15~30 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 4~8 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 60~80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 35~65 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 100~150 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 46~47 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 53~54 중량%로 이루어지고, 상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 50 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 20 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 5 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 70 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 29.4 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.1 중량부를 포함하며, 상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 124 중량부와, 크로스포비돈 25 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 상기 제1 과립조성물에서 HLB가 높은 비이온성 계면활성제인 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 HLB가 낮은 비이온성 계면활성제인 린올레일마크로골-6-글리세라이드를 함께 사용함으로써 두타스테리드의 안정성과 용출율을 개선한 효과가 있다.
또한 상기 제2 과립조성물에서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 분리과립을 실시함으로써, 계면활성제의 영향에 의해 정제의 경도가 낮아지는 문제점을 해결하고, 나아가 제제학적으로 활성성분의 안정성과 용출율을 현저히 개선시킨 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 포함하고 있어서, 임상적으로 비뇨기과 질환의 치료에 있어서 복용의 편리성과 치료 효과를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
도 1는 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액에서 두타스테리드의 용출율을 비교한 그래프,
도 2는 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 0.5% 라우릴황산나트륨을 함유한 정제수 용출액에서 타다라필의 용출율을 비교한 그래프,
도 3은 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 비글 견(beagle dogs)을 대상으로 실시한 약물동력학 시험결과를 나타낸 그래프,
도 4는 본 발명의 복합정제와 시판제품에 대하여 비글 견(beagle dogs)을 대상으로 실시한 약물동력학 시험결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 40~50 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 50~60 중량%로 이루어진다.
상기 제1 과립조성물의 활성성분인 두타스테리드는, 녹는점이 242~250℃인 백색 분말로서, 용해도는 에탄올에서 44㎎/mL, 메탄올에서 64㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에서 3㎎/mL 이지만, 물에서는 0.9㎍/mL 으로 거의 녹지 않는다.
상기 제1 과립조성물은 상기 두타스테리드를 가용화하기 위하여 상기 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 40~60 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 15~30 중량부, 그리고 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 4~8 중량부, 콜로이달실리콘디옥사이드 60~80 중량부를 포함한다.
상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트(상품명; Kolliphorⓡ HS 15)는 친수성과 친유성의 균형을 나타내는 지표인 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)가 높은 비이온성 계면활성제이고, 상기 린올레일마크로골-6-글리세라이드(상품명; Labrafil M2125CS)는 HLB가 낮은 비이온 계면활성제이다. 이처럼 HLB가 높은 비이온성 계면활성제와 HLB가 낮은 비이온 계면활성제를 함께 사용하면, 제제의 안전성과 안정성이 높고, 초미세 에멀젼의 제조가 용이하다.
본 발명에서 상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트의 함량이 40 중량부 미만이거나 상기 린올레일마크로골-6-글리세라이드의 함량이 15 중량부 미만이면, 활성성분인 두타스테리드의 가용화 효과가 낮아져서 원하는 생체 이용율을 기대할 수 없고, 반대로 상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트의 함량이 60 중량부를 초과하거나 상기 린올레일마크로골-6-글리세라이드의 함량이 30 중량부를 초과하면, 복합 정제의 경도가 낮아져서 과도한 타정 압력이 요구되고 타정 장비에 미치는 부담이 가중되어 바람직하지 않다.
상기 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(HPMC AS)는 수용성 고분자로서, 활성성분인 두타스테리드를 가용화 하는 효과를 제공하며, 가용화된 두타스테리드 마이크로에멀젼을 흡착제에 부착하는 결합제로의 기능을 갖는다. 상기 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트의 함량이 4 중량부 미만이면, 복합 정제의 결합력이 떨어져 원하는 경도의 정제를 얻을 수 없고, 반대로 8 중량부를 초과하면 정제의 붕해 시간이 지연되어 원하는 생체 이용율을 기대할 수 없는 문제가 있다.
또한, 상기 콜로이달실리콘디옥사이드(상품명; AEROPERLⓡ 300)은 흡착제로서, 과량의 계면활성제를 사용함으로 인해서 정제의 경도가 저하되는 것을 보완하여 정제의 성형성을 향상시켜 주는 기능을 한다.
상기 제2 과립조성물의 활성성분인 타달라필은, cGMP 특이적 PDE-5에 대한 선택적 및 가역적 억제제로서, 음경혈관을 확장시키고, 전립선과 방광을 구성하는 평활근을 직접 이완시켜 소변의 배출을 용이하게 한다. 또한, 소변을 저장하는 기능을 향상시켜서 전립선 비대증 증상을 개선하고, 특히 전립선과 방광의 혈액순환을 개선하여 허혈성 방광손상을 예방하는 효과도 있다.
상기 제2 과립조성물은 상기 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 35~65 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 100~150 중량부를 포함한다.
상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC Type 11)는 붕해제 및 결합제로서, 정제의 경도를 증가시키면서 동시에 붕해성을 향상시켜 주는 기능을 한다. 일반적으로 활성성분의 가용화를 위해 사용되는 과량의 계면활성제는 정제의 경도를 약화 시킨다. 이때 과량의 고분자를 사용하면, 정제의 경도를 어느 정도 향상 시킬 수 있으나, 이렇게 되면 붕해성이 저하되어 속효성 정제를 제조할 수 없다. 그런데, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 결합제로 사용하면, 정제의 경도와 붕해성을 동시에 향상시켜서 속효성 정제를 제조할 수 있다.
다음으로 상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제는 붕해 효과가 우수하고, 특히 용출시험 과정에서 활성성분인 타다라필이 용출기의 바닥면에 쌓이는 양을 최소화 하는 효과가 있다. 만일 상기 두타스테리드의 용출율을 향상시키기 위해서 통상적인 불용성 붕해제, 예컨대 규산화미세결정셀룰로오스나 메타규산알루민산마그네슘을 사용할 경우, 활성성분이 용출기의 바닥면에 쌓이는 현상이 발생함으로 인해서 활성성분의 용출율이 저하되는 문제가 발생한다.
상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제로는 일본 Fuji Chemical Industries Co., Ltd.의 ‘C형 에프멜트(F-melt type C)’를 사용하는 것이 바람직하다. 참고로, 상기 ‘C형 에프멜트(F-melt type C)’는 만니톨(mannitol) 62.3~67.2 중량%와, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 16.2~19.8 중량%와, 무수 제2 인산칼륨(anhydrous dibasic calcium phosphate) 3.4~4.6 중량%, 그리고 크로스포비돈(crospovidone) 7.0~9.2 중량%, 자일리톨(xylitol) 4.2~5.8 중량%로 구성되어 있다.
본 발명에 따른 속효성 복합정제는, 상기와 같은 필수적 구성성분 이외에 보조첨가제로서, 상기 제1 과립조성물은 상기 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 27~35 중량부, 바람직하기로는 29.4 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔(BHT) 0.1~0.3 중량부, 바람직하기로는 0.1 중량부를 더 포함할 수도 있다.
상기 붕해제는 활성성분인 두타스테리드를 효과적으로 붕해시키는 기능을 하고, 상기 부틸레이티드히드록시톨루엔은 산화방지제로써 활성성분과 계면활성제의 산화를 방지하여 결과적으로 분해산물의 증가를 억제하는 기능을 한다.
또한 상기 제2 과립조성물 역시 보조첨가제로서, 상기 타다라필 5 중량부에 대하여 크로스포비돈 20~40 중량부, 바람직하기로는 25 중량부와, 아스코르브산 5~8 중량부, 바람직하기로는 6 중량부를 더 포함할 수 있다. 상기 크로스포비돈은 슈퍼 붕해제로서 용출액 또는 붕해 시험액을 빠르게 흡수하여 팽창함으로서 정제의 붕해속도를 빠르게 할 수 있는 기능을 하고, 상기 아스코르빈산은 과량의 계면활성제를 사용함에 따라 활성성분 및 계면활성제의 산화에 의한 불순물의 생성을 최소화 할 수 있는 안정화제 및 산화방지제의 기능을 갖는다.
한편, 본 발명에 따른 속효성 복합정제의 제조방법은 다음과 같다.
먼저 에탄올과 정제수의 혼합용액에다 두타스테리드와 수용성 고분자인 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 순차적으로 용해하고, 여기에 계면활성제인 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 린올레일마크로골-6 글리세라이드를 각각 혼합한다. 이어서, 상기 혼합용액을 콜로이달실리콘디옥사이드(Airoperl 300)에 흡착시키고, 이 흡착 혼합물을 약 45℃의 건조오븐에서 약 2시간 동안 건조하여 상기 제1 과립조성물을 제조한다. 이때 보조첨가제인 부틸레이티드히드록시톨루엔(BHT)은 필요에 따라 상기 수용성 고분자에 혼합하고, 상기 C형 에프멜트는 필요에 따라 상기 콜로이달실리콘디옥사이드에 혼합하여 사용한다.
별도로, 정제수에 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 분산시켜 결합액을 제조하고, 이 결합액을 타다라필과 C형 에프멜트 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스의 혼합물에 투입한다. 이어서 상기 혼합물을 약 50℃의 건조오븐에 넣어 약 6시간 건조하여 상기 제2 과립조성물을 제조한다.
마지막으로 상기 제1 과립조성물과 상기 제2 과립조성물을 활택제인 스테아르산마그네슘과 혼합하여 하나의 정제로 성형한 후 코팅한다. 상기 제2 과립조성물의 보조첨가제인 크로스포비돈과 아스코르브산은 필요에 따라 상기 제1 과립조성물과 제2 과립조성물을 혼합한 후에 첨가하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 대한 참고예와 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[ 참고예 ] 수용성고분자에 대한 용해도 비교시험
활성성분인 두타스테리드를 다음 표 1에 수록된 4종의 수용성고분자( 히프로멜로오스 / 히드록시프로필셀룰로오스 / 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 / 폴리비닐피롤리돈 ) 중 어느 하나와 함께 에탄올과 물의 혼합용액에 용해하여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 C형 에프멜트(Fuji Chemical Industries Co., Ltd.)와 콜로이달실리콘디옥사이드의 혼합물에 투입하여 흡착시켰다.
상기 흡착물을 약 45℃의 건조오븐에서 약 2시간 건조하여 과립물을 제조한 후 상기 과립물을 캡슐에 충전하고, 각각에 대하여 활성성분의 용해도 비교시험을 실시하였다. 이때, 용해도 시험방법은 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액 900mL 내에서 45분 경과 후의 용출 샘플을 HPLC로 분석하였다.
원 료 명 함 량(mg)
참고예 1 참고예 2 참고예 3 참고예 4
두타스테리드 0.50 0.50 0.50 0.50
히프로멜로오스 2910 606 5.00 - - -
히드록시프로필셀룰로오스-L - 5.00 - -
히프로멜로오스아세테이트 숙시네이트-LF - - 5.00 -
폴리비닐피롤리돈 K-30 - - - 20.00
C형 에프멜트 50.00 50.00 50.00 50.00
콜로이달실리콘디옥사이드
(Airoperl 300)		 20.00 20.00 20.00 20.00
활성성분의 용출율(%) 63.8% 49.4% 72.5% 53.6%
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 참고예에 사용한 4종의 수용성고분자들 중에서 참고예 3의 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 사용한 고체분산체가 가장 우수한 용출율을 나타내었다. 그래서 본 발명에서는 상기 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 제1 과립조성물의 수용성고분자로 사용하였다. 참고로, 활성성분인 두타스테리드 자체의 용출율은 11.2%에 불과한 것으로 나타났다.
[ 실시예 1~2 ]
먼저 에탄올 70mg과 정제수 5mg의 혼합용액에다 하기 표 2와 같은 구성성분 및 함량에 따라, 두타스테리드와 부틸레이티드히드록시톨루엔 및 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 순차적으로 용해하고, 여기에 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 린올레일마크로골-6 글리세라이드를 각각 혼합하였다. 상기 혼합용액을 콜로이달실리콘디옥사이드(Airoperl 300)와 C형 에프멜트의 혼합물에 흡착시키고, 약 45℃의 건조오븐에서 약 2시간 동안 건조하여 제1 과립조성물을 제조하였다.
별도로, 정제수 180mg에 하기 표 2와 같은 구성성분 및 함량에 따라, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(9mg)을 분산시켜 결합액을 제조하고, 이 결합액을 타다라필과 C형 에프멜트 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(40mg)의 혼합물에 투입한 다음, 약 60℃의 건조오븐에 넣어 약 6시간 건조하여 제2 과립조성물을 제조하였다.
상기 제1 과립조성물과 상기 제2 과립조성물을 크로스포비돈, 아스코르브산 및/또는 스테아르산마그네슘과 혼합한 후 타정하고, 상기 정제 질량의 3.5 중량%에 해당하는 오파드라이 AMB2(88A620001)로 코팅하여 본 발명에 따른 속효성 복합정제를 제조 하였다.
구 분 구성성분 함량(mg)
실시예 1 실시예 2
제1 과립
조성물		 두타스테리드 0.50 0.50
마크로골-15-히드록시스테아레이트 50.00 50.00
린올레일마크로골-6 글리세라이드 20.00 20.00
히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 5.00 5.00
콜로이달실리콘디옥사이드(Aeroperl 300) 70.00 70.00
C형 에프멜트 29.40 29.50
부틸레이티드히드록시톨루엔 0.10 -
제2 과립
조성물		 타다라필 5.00 5.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49.00 49.00
C형 에프멜트 124.00 124.00
크로스포비돈 CL 25.00 25.00
아스코르브산 - 6.00
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 2.00
합 계 380mg 386mg
[ 비교예 1 ]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 함유하는 복합정제를 제조하되, 다만 제2 과립조성물에다 추가로 규산화미세결정셀룰로오스 50mg을 첨가하였다. 참고로 상기 규산화미세결정셀룰로오스는, 앞서 배경에서 설명한 씨월드 제약의 특허 제10-1055412호에서 두타스테리드 함유 정제의 경도를 증가시킬 목적으로 사용한 첨가제이다.
[ 비교예 2 ]
하기 표 3과 같은 구성성분 및 함량에 따라 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 함유하는 복합정제를 제조하였다. 참고로, 하기 표 3의 두타스테리드 흡착물과 타다라필 과립물은 앞서 배경에서 설명한 동국제약의 특허 제10-1712524호에 기재된 실시예 6 및 실시예 7에 근거한 것이다.
구분 구성성분 함량(mg)



두타스테리드
흡착물


 두타스테리드 0.50
히드록시프로필셀룰로오스 3.00
모노/디 글리세라이드 10.00
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 20.00
폴리옥실피마자유 5.00
라우릴황산나트륨 10.00
규산알루민산마그네슘 60.00
크로스포비돈 70.00

타다라필
과립물

 마이크로셀락 150.00
타다라필 5.00
라우릴황산나트륨 10.00
셀락토오스 80 80.00
전호화전분 1500 15.00
활택제 스테아르산마그네슘 2.00
합 계 438.50mg
[ 비교예 3~4 ]
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 하기 표 4와 같이, 제1 과립조성물의 수용성고분자로서 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 대신에 히프로멜로오스(비교예 3)와, 히드록시프로필셀룰로오스(비교예 4)를 각각 사용하여 두타스테리드와 타다라필을 활성성분으로 함유하는 복합정제를 제조하였다.
구 분 구성성분 비교예 3 비교예 4
제1 과립
조성물		 두타스테리드 0.50 0.50
마크로골-15-히드록시스테아레이트 50.00 50.00
린올레일마크로골-6 글리세라이드 20.00 20.00
히프로멜로오스 2910 606 5.00 -
히드록시프로필셀룰로오스 - 5.00
콜로이달실리콘디옥사이드(Aeroperl 300) 70.00 70.00
C형 에프멜트 31.40 31.40
부틸레이티드히드록시톨루엔 0.10 0.10
제2 과립
조성물		 타다라필 5.00 5.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49.00 49.00
C형 에프멜트 124.00 124.00
크로스포비돈 CL 25.00 25.00
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 2.00
합 계 382mg 382mg
[ 활성성분의 용출율 시험 ]
상기 실시예 1 및 2와 상기 비교예 1에 따라 제조된 복합정제에 대하여 각각 활성성분의 용출율과 정제의 경도를 측정하고, 그 결과는 다음 [ 표 5 ]에 비교 수록 하였다. 이때, 용출율 시험은 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액 500mL 내에서 타다라필은 30분 경과 후, 두타스테리드는 45분 경과 후에 각각 용출 샘플을 취하여 HPLC로 분석하였다. 또한 상기 복합정제에 대한 경도는 경도측정기(Kraemer gmbh 사)를 이용하여 측정하였다.
구분 실시예 1 실시예 2 비교예 1
타다라필 용출율(%) 58.8 62.5 41.9
두타스테리드 용출율(%) 93.9 91.72 47.0
정제의 타정압력 22~25 KN 30~35 KN 35~40 KN
정제의 경도 9.2~9.4 kp 7.2~7.8 kp 8.0~8.5 kp
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 복합정제는 규산화미세결정셀룰로오스를 첨가제로 사용한 비교예 1에 비해 활성성분의 용출율이 훨씬 우수한 결과를 나타내었다. 또한, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 분리과립을 제조함으로써 상대적으로 낮은 타정 압력에서도 과량의 계면활성제를 사용함으로 인해 정제의 경도가 낮아지는 문제점을 해결하였다.
한편, 첨부 도 1 및 도 2는,상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 본 발명의 복합정제에 대한 활성성분의 용출율을 두타스테리드 시판제품(상품명; Avodat Soft Cap.) 및 타다라필 시판제품(제품명; Cialis Tab.)의 용출율과 비교하여 나타낸 것이다. 첨부 도 1은 0.2% 라우릴황산나트륨을 함유한 0.1N 염산 용출액에서 두타스테리드의 용출율을 측정한 것이며, 첨부 도 2는 0.5% 라우릴황산나트륨을 함유한 정제수 용출액에서의 타다라필의 용출율을 측정한 것이다.
첨부 도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 복합정제는 두가지 활성성분에 대하여 각각 두타스테리드 시판제품 및 타다라필 시판제품과 거의 동등한 수준의 용출 패턴을 보이는 것으로 확인되었다.
[ 활성성분의 안정성 시험 ]
상기 실시예 1 및 2에 따라 제조된 본 발명의 복합정제와 상기 비교예 2~4에 따라 제조된 복합정제, 그리고 두타스테리드 시판제품(상품명; Avodat Soft Cap.)에 대하여 각각 가혹조건(40℃, 75%, Open) 하에서 4주 동안 두타스테리드 및 타다라필의 분해산물 생성 여부를 측정하고, 그 결과를 다음 [표 6]에 수록하였다.
구분 분해산물(%)
1주 경과후 2 주 경과 후 4주 경과 후
두타스테리드


 실시예 1 0 0 0
실시예 2 0 0 0
비교예 2 0.138 0.169 0.169
비교예 3 0 0.290 0.695
비교예 4 0.161 0.166 0.169
시판제품 0 0.056 0.189
타다라필
 실시예 1 0 0 0
실시예 2 0.106 0.103 0.140
비교예 2 0.063 0.048 0.181
상기 [ 표 6 ]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 복합정제는 가혹조건(40℃, 75%, Open) 하에서 4주 경과 이후에도 활성성분의 분해산물이 거의 검출되지 않았다. 다만, 실시예 2에서는 약간의 타다라필 분해산물이 검출되었는데, 이러한 결과는 실시예 1의 항산화제인 부틸레이티드히드록시톨루엔은 두타스테리드와 타다라필에 대하여 모두 항산화 작용을 갖지만, 실시예 2의 항산화제인 아스코르브산은 두타스테리드에 대해서만 항산화 작용을 갖기 때문인 것으로 추측된다.
[ Beagle 견을 이용한 약물동력학 시험 ]
상기 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 복합정제와, 두타스테리드 시판제품(상품명; Avodat Soft Cap.) 및 타다라필 시판제품(제품명; Cialis Tab.)에 대하여 각각 비글 견(Beagle dog) 18마리를 대상으로 약물동력학적(pharmacokinetics) 시험을 실시하고, 그 결과를 비교하여 첨부 도 3 및 도 4에 그래프로 수록하였다. 첨부 도 3 및 도 4에서, 각각 P1(T)는 실시예 1의 복합정제를 나타내고, P2(R)은 시판제품을 나타낸다.
상기와 같은 동물 임상시험 결과, 상기 실시예 1의 복합정제는 두가지 활성성분에 대하여 각각 시판 제품과 거의 동등한 용출 패턴과 생체 이용율을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 속효성 복합정제는 발기부전과 양성 전립선 비대증을 동반하는 증상의 치료제로서 비뇨기과 질환의 치료에 있어서 복용의 편리성과 치료 효과증진에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (5)

  1. 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 40~50 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 50~60 중량%로 이루어지고,
    상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 40~60 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 15~30 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 4~8 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 60~80 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 27~35 중량부를 포함하며,
    상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 35~65 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 100~150 중량부와, 크로스포비돈 20~40 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.1~0.3 중량부를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 아스코르브산 5~8 중량부를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  4. 두타스테리드를 유효성분으로 포함하는 제1 과립조성물 46~47 중량%와, 타다라필을 유효성분으로 포함하는 제2 과립조성물 53~54 중량%로 이루어지고,
    상기 제1 과립조성물은, 두타스테리드 0.5 중량부에 대하여 마크로골-15-히드록시스테아레이트 50 중량부와, 린올레일마크로골-6-글리세라이드 20 중량부와, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 5 중량부와, 콜로이달실리콘디옥사이드 70 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 29.4 중량부와, 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.1 중량부를 포함하며,
    상기 제2 과립조성물은, 타다라필 5 중량부에 대하여 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 49 중량부와, 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제 124 중량부와, 크로스포비돈 25 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 만니톨과 미결정셀룰로오스 및 제2 인산칼륨을 포함하는 붕해제는, 만니톨(mannitol) 62.3~67.2 중량%와, 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 16.2~19.8 중량%와, 무수 제2 인산칼륨(anhydrous dibasic calcium phosphate) 3.4~4.6 중량%, 그리고 크로스포비돈(crospovidone) 7.0~9.2 중량%, 자일리톨(xylitol) 4.2~5.8 중량%로 구성된 것임을 특징으로 하는 속효성 복합정제.
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