KR101669240B1 - 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 및 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제를 포함하는, 금속-함유 활택제 비-함유(free of metal-containing lubricant) 정제; 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법{Tablets containing tenofovir disoproxil free base and processes for preparing the same}
본 발명은 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 및 금속-비함유 활택제를 포함하는, 금속-함유 활택제 비-함유(free of metal-containing lubricant) 정제를 제공한다.
테노포비어 디소프록실은 포스피닐-메톡시-프로필-아데닌(PMPA 또는 테노포비어)에 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르 결합을 부착하여 생리학적 경구활성을 개선시킨 전구약물이다. 테노포비어 디소프록실은 항바이러스 효과를 갖는 뉴크레오타이드계 역전사효소 억제제로서 비리어드라는 제품명으로 AIDS 및 B형 간염 치료제로 널리 사용되고 있으며, 그 화학식은 다음과 같다.
<화학식 1>
Figure 112015024374066-pat00001
테노포비어 디소프록실은 에스테르 결합을 가지고 있어, 저장 과정에서 상기 에스테르 결합을 가수분해되는 경향이 있으며, 이로 인해 에스테르 형태의 보호성 은폐 작용기(protective masking group)를 상실하게 됨으로써 결과적으로 감소된 생체이용률과 낮은 경구 활성을 나타내는 문제가 있다. 특히, 테노포비어 디소프록실은 수분에 의해 화학적으로 분해되기 쉬우며, 이로 인해 경구적 비활성 물질인 모노-POC PMPA, 이합체, 모노-POC 이합체(mono-POC Dimer), 혼합 이합체, IPC-혼합 트리머(IPC-mixed trimer) 등의 불순물이 야기되는 문제가 있다.
<모노-POC PMPA>
Figure 112015024374066-pat00002
<이합체>
Figure 112015024374066-pat00003
테노포비어 디소프록실의 안정성 개선을 위하여, 미국특허 제5,935,946호는 테노포비어 디소프록실의 일부분 및 푸마르산의 일부분을 각각 포함하는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 복합체로 구성된 결정형을 개시한 바 있다. 또한, 미국특허 제6,635,278호는 결정형 아데포비어 디피복실을 포함하고 선택적으로 L-카르니틴-L-타르트레이트를 함유하는 정제 조성물에 마그네슘 또는 칼슘 카르보네이트와 같은 알칼리성 부형제를 첨가하여 모노에스테르와 같은 불순물의 형성을 줄이는 것을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2013-0126951호는 중합체로서 코포비돈 중 아데포비어 디피복실의 분자 분산액을 만들어 제형화함으로써 저장 안정성을 갖는 조성물을 개시한 바 있다. 기타, 테노포비어 디소프록실의 안정성 개선을 위한 다양한 신규염이 개시된 바 있다(대한민국 특허등록 제10-1458330호, 제10-1439255호, 대한민국 특허공개 제10-2015-0005818호, 등).
본 발명자들은 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제로서, 제제화 과정에서 유연물질(특히, Mono-POC PMPA)의 생성을 최소화하고 또한 우수한 저장 안정성을 갖는 약학 조성물을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 제제화 과정에서 사용되는 활택제, 특히 스테아린산 마그네슘과 같은 금속-함유 활택제가 테노포비어 디소프록실의 유연물질 생성을 촉진한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 항산화제를 사용하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 저장 안정성을 갖는 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 금속-비함유 활택제 및/또는 항산화제를 함유하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 및 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제를 포함하는, 금속-함유 활택제 비-함유(free of metal-containing lubricant) 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 타정하는 것을 포함하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명이 또다른 태양에 따라, (a) 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 금속-비함유 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물로 건식 과립을 형성하는 단계, 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 붕해제의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법이 제공된다.
스테아린산 마그네슘과 같은 금속-함유 활택제가 테노포비어 디소프록실의 유연물질 생성을 촉진한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌으며, 본 발명에 따라 지방산류, 지방산 유도체류, 왁스류 등의 금속-비함유 활택제를 사용하여 제제화할 경우, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 유연물질(특히, Mono-POC PMPA)의 생성을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 항산화제를 사용하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 저장 안정성을 갖는 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제를 제조할 수 있다.
본 발명은 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 및 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제를 포함하는, 금속-함유 활택제 비-함유(free of metal-containing lubricant) 정제를 제공한다.
본 발명에 의해 스테아린산 마그네슘과 같은 금속-함유 활택제가 테노포비어 디소프록실의 유연물질 생성을 촉진한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 즉, 테노포비어 디소피복실 유리염기가 수분에 의해 모노-에스테르 형태로 분해되며, 이때 금속 이온을 함유한 활택제가 가수분해 촉매로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따라, 지방산류, 지방산 유도체류, 왁스류 등의 금속-비함유 활택제를 사용하여 제제화할 경우, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 유연물질(특히, Mono-POC PMPA)의 생성을 최소화할 수 있다. 상기 금속-비함유 활택제는 바람직하게는 글리세릴 비히네이트(glyceryl behenate), 경화 피마자유(hydrogenated castor oil), 및 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 금속-비함유 활택제는 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 10 중량%로 존재할 수 있다. 상기 금속-비함유 활택제의 함량이 0.5 중량% 미만일 경우 정제 제조시에 활택이 제대로 되지 않고 스티킹과 같은 타정장애가 발생할 수 있다. 또한, 상기 금속-비함유 활택제의 함량이 15 중량%를 초과할 경우 정제의 붕해가 지연되어 체내에서 용출이 저하될 수 있다.
또한, 테노포비어 디소피복실 유리 염기는 저장 상태에서 자기들끼리 반응하여 이합체(dimer)나 혼합 이합체를 만드는 경향이 있다. 본 발명에 의해, 항산화제를 사용하여 제제화를 수행할 경우, 테노포비어 디소피복실의 이합체나 혼합 이합체의 생성이 억제되며 또한 모노-에스테르와 같은 불순물의 생성도 감소됨으로써 우수한 저장 안정성을 갖는 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 항산화제는 소디움 비설파이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아닐린, 아스코르빈산, 알파-토코페롤, 아스코르빈산 팔미테이트, 아스코르빈산 나트륨, 메타비설파이트 칼륨, 프로필 갈레이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 치오설페이트(sodium thiosulfate), 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 항산화제는 소디움 비설파이트(sodium bisulfite), 소디움 메타비설파이트(sodium metabisulfite), 및 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 항산화제는 정제 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%로 존재할 수 있다. 상기 항산화제의 함량이 0.1 중량% 미만일 경우에는 저장 안정성을 향상시키기 어려울 수 있다. 또한, 상기 항산화제의 함량이 20 중량%를 초과하면 다른 약제학적 부형제를 포함할 수 있는 여력이 없어 정제 제조가 곤란할 수 있다.
본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제는 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당(예를 들어, 1수화물, 무수 유당 등), 만니톨, 글루코오즈, 말티톨, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 이소말트, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 결정 셀룰로오즈, 전분(옥수수 전분, 감자 전분, 등), 백당, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 키토산, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 및 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 부형제로서 미결정 셀룰로오즈가 혼합된 루디프레스TM을 사용할 수도 있다. 일 구현예에서, 상기 부형제는 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당, 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며; 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 정제는 콜로이드성 이산화규소 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 윤활제(혹은 유동 개선제); 또는 글루탐산, 옥살산, 구연산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 말레인산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 윤활제는 콜로이드성 이산화규소 또는 경질 무수 규산일 수 있으며; 상기 pH 조절제는 글루탐산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 코포비돈, 폴리비닐 알코올, 전분, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 필름코팅층, 당의코팅층 등의 통상의 코팅층을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기한 본 발명에 따른 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 제조방법은 모든 공정을 테노포비어 디소프록실 유리염기의 수분에 대한 불안정성을 최대한 회피할 수 있는 조건 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 따른 제조방법은 상대습도 60%이하 조건에서 물이나 용매를 사용하지 않고 수행되는 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명은 직접 타정법에 따른 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 타정하는 것을 포함하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 건식 과립 압축법에 따른 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 금속-비함유 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물로 건식 과립을 형성하는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 과립; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 금속-비함유 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 붕해제의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 금속-비함유 활택제는 바람직하게는 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 및 식물성 경화유로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 금속-비함유 활택제는 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 10 중량%로 사용될 수 있다.
상기 직접 타정법에 따른 제조방법에 있어서의 상기 혼합물; 또는 상기 건식 과립 압축법에 따른 제조방법에 있어서의 단계(a)의 혼합물은 소디움 비설파이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아닐린, 아스코르빈산, 알파-토코페롤, 아스코르빈산 팔미테이트, 아스코르빈산 나트륨, 메타비설파이트 칼륨, 프로필 갈레이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 치오설페이트, 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항산화제는 소디움 비설파이트, 소디움 메타비설파이트, 및 부틸화 히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 항산화제는 정제 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%로 사용될 수 있다.
상기 직접 타정법에 따른 제조방법에 있어서의 상기 혼합물 중, 상기 부형제는 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당(예를 들어, 1수화물, 무수 유당 등), 만니톨, 글루코오즈, 말티톨, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 이소말트, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 결정 셀룰로오즈, 전분(옥수수 전분, 감자 전분, 등), 백당, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 키토산, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있고; 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 혼합물은 콜로이드성 이산화규소 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 윤활제; 또는 글루탐산, 옥살산, 구연산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 말레인산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 건식 과립 압축법에 따른 제조방법에 있어서, 상기 부형제는 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당(예를 들어, 1수화물, 무수 유당 등), 만니톨, 글루코오즈, 말티톨, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 이소말트, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 결정 셀룰로오즈, 전분(옥수수 전분, 감자 전분, 등), 백당, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 키토산, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있고; 상기 단계(a) 및 단계(b)의 붕해제는 독립적으로 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 단계(a)의 상기 혼합물은 콜로이드성 이산화규소 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 윤활제; 또는 글루탐산, 옥살산, 구연산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 말레인산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명의 제조방법은 필름코팅층, 당의코팅층 등의 통상의 코팅층 형성 공정을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 통상의 코팅물질을 99% 이상의 알코올에 용해시켜 얻어진 용액을 분사함으로써 코팅층 형성 공정을 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 정제의 제조(직접 타정법)
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 테노포비어 디소피복실 유리염기를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 단위 정제당 중량(mg)을 나타내며, 모든 공정은 50% 이하의 상대습도하에서 수행하였다.
테노포비어 디소피복실 유리염기, 부형제(전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당(200 메쉬로 사과), 및/또는 만니톨), 및 붕해제(크로스카멜로오스 나트륨 또는 크로스포비돈)를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 윤활제(콜로이드성 이산화규소, 실시예 3 및 4) 또는 pH 조절제(글루탐산, 실시예 1 및 4)와 혼합한 다음, 항산화제(소디움 비설파이트 또는 부틸화 히드록시톨루엔) 및 활택제(경화 피마자유 또는 식물성 경화유)를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 로타리 타정기(DCM korea 사, 모델: DP-2008)에서 타정하여 테노포비어 디소피복실 유리염기를 함유하는 정제를 제조하였다.
성분 실시예
1 2 3 4
활성성분 테노포비어 디소피복실 유리염기 245 245 245 245
부형제 전호화 전분 30 30 30
미결정 셀룰로오즈 50 50 50 70
유당 80 80
만니톨 80 80
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 10 10
크로스포비돈 10 10
윤활제 콜로이드성 이산화규소 10 10
pH 조절제 글루탐산 20 10
항산화제 소디움 비설파이트 20 30 10
부틸화 히드록시톨루엔 10 10
활택제 경화 피마자유 15 15
식물성 경화유 15 15
합계(단위 정제) 470mg 460mg 450mg 460mg
실시예 5 내지 10: 정제의 제조(건식 과립 압축법)
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 테노포비어 디소피복실 유리염기를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 2의 함량은 단위 정제당 중량(mg)을 나타내며, 모든 공정은 약 43%의 상대습도하에서 수행하였다.
테노포비어 디소피복실 유리염기, 부형제(전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당(200 메쉬로 사과), 및/또는 만니톨), 및 붕해제(크로스카멜로오스 나트륨)를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 윤활제(콜로이드성 이산화규소, 실시예 5), pH 조절제(옥살산, 실시예 7), 또는 항산화제(소디움 메타비설파이트 또는 소디움 비설파이트, 실시예 6 내지 10)과 혼합한 다음, 활택제(경화 피마자유)를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 20 메쉬 체로 사과한 후, 압축과립기(FEUND사, 모델: TF-LAB0)에서 분당 10 rpm의 속도로 회전하는 압축 롤러 사이로 통과시켜 건조 과립(dry granules)을 제조하였다. 얻어진 과립을 오실레이터에서 18 메쉬 체를 통과시켜 정립한 후, 붕해제(크로스카멜로오스 나트륨) 및 활택제(경화 피마자유, 식물성 경화유, 또는 글리세릴 비히네이트)와 혼합한 다음, 로타리 타정기(DCM korea 사, 모델: DP-2008)에서 타정하여 테노포비어 디소피복실 유리염기를 함유하는 정제를 제조하였다.
성분 실시예
5 6 7 8 9 10
과립
내부		 활성성분 테노포비어 디소피복실 유리염기 245 245 245 245 245 245
부형제 전호화 전분 30 30 30 30 30 20
미결정 셀룰로오즈 80 80 80 80 80 60
유당 20 10 20
만니톨 20 20
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 5 5 5 5 5 5
윤활제 콜로이드성 이산화규소 10 10
pH 조절제 옥살산 10
항산화제 소디움 메타비설파이트 10
소디움 비설파이트 10 25 5 20
활택제 경화 피마자유 10 10 10 10 10 10
과립
외부		 붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 22 15 20 15 20 22
활택제 경화 피마자유 13 10 10 13
식물성 경화유 20
글리세릴 비히네이트 15
합계(단위 정제) 435mg 430mg 430mg 430mg 425mg 425mg
시험예 1: 유연물질 분석
항산화제를 함유하지 않은 정제에 대하여, 활택제와 유연물질 함량의 관계를 분석하였다. 즉, 실시예 2의 조성(항산화제 제외)에서 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 정제(비교예 1)를 제조하였다. 또한, 비교를 위하여 활택제로서 식물성 경화유를 함유한 정제(실시예 11)을 제조하였다. 각각의 정제는 모두 상대습도 50% 이하의 작업조건에서 제조하였으며, 각 정제의 성분 및 함량은 다음 표 3과 같다. 표 3의 함량은 단위 정제당 중량(mg)을 나타낸다.
성분 비교예 1 실시예 11
mg/T 중량% mg/T 중량%
활성성분 테노포비어 디소피복실 유리염기 245 56.3 245 56.3
부형제 전호화 전분 30 6.9 30 6.9
미결정 셀룰로오즈 80 18.4 80 18.4
유당 55 12.6 20 4.6
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 10 2.3 27 6.2
윤활제 콜로이드성 이산화규소 10 2.3 10 2.3
활택제 경화 피마자유 23 5.3
활택제 스테아린산 마그네슘 5 1.1
합계(단위 정제) 435mg 100 435mg 100
비교예 1 및 실시예 11의 정제 중의 유연물질(Mono-POC PMPA) 함량을 분석하고, 각각의 정제를 4주일 동안 25℃/15% 조건 하에서 보관한 후 유연물질(Mono-POC PMPA)의 함량을 분석하였다. 상기 유연물질 함량은 다음과 같이 분석하였다: 테노포비어 디소프록실 유리염기 표준품을 아세토니트릴에 녹여 1.5 mg/mL 농도로 조제하여 표준액으로 하고, 비교예 1 및 실시예 11의 정제 각각 2정을 200 mL 용량플라스크에 넣고 25 mmol/L 인산칼륨용액(pH 3)을 약 120 mL 넣은 다음 정제가 완전히 붕해될 때까지 교반하였다. 이 용액에 아세토니트릴을 플라스크의 표선 아래까지 넣고 잘 섞었다. 이 용액의 표선을 인산칼륨용액을 사용하여 맞추고 검액으로 사용하였다. 상기 유연물질 함량은 하기 표 4의 조건으로 고속액체크로마토그래피를 사용하여 분석하였으며, 그 결과는 표 5와 같다.
이동상 이동상A 아세트산 암모늄 완충액, pH 4.6:
아세토니트릴 = 97 : 3 (%, v/v)
이동상B 아세트산 암모늄 완충액, pH 4.6 :
아세토니트릴 = 40 : 60 (%, v/v)
이동상
기울기 조건		 시간(분) 이동상A(%) 이동상B(%)
0 95 5
25 50 50
35 0 100
40 0 100
분석 조건 파장 262 nm
컬럼 Inertsil Phenyl-3, 4.6 mm X 10 cm; 3 ㎛
유속 1.5 mL/min
유연물질(Mono-POC PMPA)의 함량
비교예 1 실시예 11
초기 4주후 초기 4주후
1.410 % 3.001 % 0.872 % 0.938 %
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 활택제로서 금속-비함유 활택제를 사용한 정제는 초기 유연물질의 함량이 낮을 뿐만 아니라, 4주 동안 보관 후에도 유의성 있는 유연물질의 함량 증가가 관찰되지 않았다. 그러나, 금속-함유 활택제를 사용한 비교예 1의 정제는 현저한 유연물질 함량 증가가 관찰되었다.
시험예 2: 항산화제의 영향 평가
항산화제를 비함유 또는 함유하는 정제를 제조하여 항산화제에 따른 안정성을 평가하였다. 즉, 실시예 5 내지 10과 동일한 방법으로 항산화제로서 소디움 비설파이트를 함유하는 정제(제제예 2) 및 항산화제를 함유하지 않은 정제(제제예 1)을 제조하였다. 각 정제의 성분 및 함량은 다음 표 6과 같다. 표 6의 함량은 단위 정제당 중량(mg)을 나타낸다.
성분 제제예 1 제제예 2
mg/T 중량% mg/T 중량%
과립
내부		 활성성분 테노포비어 디소피복실 유리염기 245 55.7 245 55.7
부형제 전호화 전분 30 6.8 30 6.8
미결정 셀룰로오즈 80 18.2 80 18.2
유당 30 6.8 20 4.5
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 10 2.3 10 2.3
윤활제 콜로이드성 이산화규소 10 2.3 10 2.3
항산화제 소디움 비설파이트 10 2.3
활택제 식물성 경화유 10 2.3 10 2.3
과립
외부		 붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 15 3.4 15 3.4
활택제 식물성 경화유 10 2.3 10 2.3
합계(단위 정제) 440mg 100 440mg 100
제제예 1 및 2의 정제 중의 초기 유연물질의 함량을 분석하고, 각각의 정제를 2주 동안 25℃/93% 의 가혹조건 하에서 보관한 후 유연물질(Mono-POC PMPA, mono-POC Dimer, IPC-mixed trimer)의 함량을 분석하였다. 상기 유연물질 함량은 대한민국 약전(KP)에 기재되어 있는 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법에 따라 시험예 1의 조건으로 분석하였다. 그 결과는 하기 표 7과 같다.
유연물질 제제예 1 제제예 2
초기 2주 초기 2주
Mono-POC PMPA 0.275 1.728 0.297 1.235
mono-POC Dimer N.D 0.411 N.D 0.116
IPC-mixed trimer 0.170 0.351 N.D N.D
N.D: 검출되지 아니함
상기 표 7의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 항산화제를 함유한 정제는 초기 유연물질의 함량이 더욱 낮을 뿐만 아니라, 가혹 조건에서 2주 동안 보관 후에도 유의성 있는 유연물질의 함량 증가가 관찰되지 않았다.

Claims (19)

  1. 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 및 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 포함하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활택제가 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 및 식물성 경화유로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활택제가 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제1항에 있어서, 소디움 비설파이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아닐린, 아스코르빈산, 알파-토코페롤, 아스코르빈산 팔미테이트, 아스코르빈산 나트륨, 메타비설파이트 칼륨, 프로필 갈레이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 치오설페이트, 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 정제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항산화제가 정제 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당, 만니톨, 글루코오즈, 말티톨, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 이소말트, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 결정 셀룰로오즈, 전분, 백당, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 키토산, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 및 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제를 추가로 포함하는 정제.
  7. 제6항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 윤활제; 또는 글루탐산, 옥살산, 구연산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 말레인산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함하는 정제.
  8. 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 타정하는 것을 포함하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법.
  9. (a) 약학적 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 유리염기; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 붕해제를 포함하는 혼합물로 건식 과립을 형성하는 단계, 및
    (b) 단계(a)에서 얻어진 과립; 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 식물성 경화유, 스테아린산, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제; 및 약학적으로 허용가능한 붕해제의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 테노포비어 디소프록실 유리염기를 함유하는 정제의 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 활택제가 글리세릴 비히네이트, 경화 피마자유, 및 식물성 경화유로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 활택제가 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 15 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 혼합물이 소디움 비설파이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아닐린, 아스코르빈산, 알파-토코페롤, 아스코르빈산 팔미테이트, 아스코르빈산 나트륨, 메타비설파이트 칼륨, 프로필 갈레이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 치오설페이트, 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물이 소디움 비설파이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아닐린, 아스코르빈산, 알파-토코페롤, 아스코르빈산 팔미테이트, 아스코르빈산 나트륨, 메타비설파이트 칼륨, 프로필 갈레이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 치오설페이트, 및 코엔자임 Q10으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항산화제가 정제 총 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 부형제가 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당, 만니톨, 글루코오즈, 말티톨, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 이소말트, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 결정 셀룰로오즈, 전분, 백당, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 키토산, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제9항에 있어서, 상기 부형제가 전호화 전분, 미결정 셀룰로오즈, 유당, 만니톨, 글루코오즈, 말티톨, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 이소말트, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 결정 셀룰로오즈, 전분, 백당, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 키토산, 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 단계(a) 및 단계(b)의 붕해제가 독립적으로 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콘산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 혼합물이 콜로이드성 이산화규소 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 윤활제; 또는 글루탐산, 옥살산, 구연산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 말레인산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제9항에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물이 콜로이드성 이산화규소 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 윤활제; 또는 글루탐산, 옥살산, 구연산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 말레인산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 pH 조절제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제8항 또는 제9항에 있어서, 모든 공정이 상대습도 60% 이하의 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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