KR100555794B1 - 이트라코나졸을 함유하는 경구용 조성물 - Google Patents

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이우영
박준석
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Abstract

본 발명은 항진균제인 이트라코나졸을 포함하는 경구용 조성물에 관한 것으로, 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 흡수증진제 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조된 고체분산체 40-70 중량%, 삼투유도제 0.1-30 중량% 및 붕해제 0.1-30 중량%를 포함하는 본 발명의 경구용 조성물은 이트라코나졸을 포함하는 고체분산체가 인공위액에서 용출이 빨라져 생체이용률을 향상시킬 뿐 아니라, 습식과립 공정이 아닌 건식과립 과정을 거쳐 직타함으로써 경제성도 우수하다.
이트라코나졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 고체분산체, 삼투유도제, 염화칼륨, 탄산마그네슘

Description

이트라코나졸을 함유하는 경구용 조성물{Composition comprising itraconazole for oral administration}
도 1은 실시예 및 비교예에서 제조된 조성물들의 용출시험 결과를 나타내며[●:실시예2, ○:실시예3, ▲:비교예1, △:비교예2],
도 2는 실시예에서 제조된 조성물 및 시판제제의 용출시험 결과를 나타낸 것이다[●:실시예2, □:시판제제(제조사:한국얀센, 상품명:스포라녹스캅셀)].
도 3은 폴리비닐피롤리돈을 사용한 고체분산체(SDP)와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용한 고체분산체(SDH)의 pH 1.2 및 pH 4.0에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다[▲:SPD-pH1.2; △:SDH-pH1.2; ■:SDP-pH4.0; □:SDH-pH4.0].
본 발명은 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 흡수증진제 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조된 고체분산체 40-70 중량%, 삼투유도제 0.1-30 중량% 및 붕해제 0.1-30 중량%를 포함하는 경구용 조성물에 관한 것이다.
이트라코나졸은 (±)-시스-4-(4-(4-(4-((2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4- 트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일)메톡시)페닐)-1-피페라지닐)-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 화학명으로 표시되는 광범위한 스펙트럼의 항진균제로, 효과적이고 안전한 피부진균증 치료제로 널리 알려져 있다. 그러나, 이트라코나졸은 우수한 항진균 활성을 갖고 있음에도 불구하고 물에 대한 용해도가 1 ㎍/㎖ 이하이고 pKa 값이 3.7이어서 매우 낮은 pH에서만 이온화되어 용해되는 난용성 약물로 경구투여할 경우 생체이용률이 저조하다는 단점이 있다.
이에 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증가시켜 생체이용률을 증가시키기 위하여 국제공개 제85/002767호 및 미국특허공보 제4,764,604호에 이트라코나졸과 사이클로덱스트린의 포접 화합물을 사용하는 방법이 시도된 바 있으나, 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 거의 개선시키지 못하였고 또한, 미국특허 제5,504,105호에 소야레시틴 중 사슬 글리세라이드, 화이트 초콜렛 및 경화 식물성 기름 등을 혼합하여 경구투여하는 방법이 기술되어 있으나 생체이용률이 1.2~1.8배 밖에 증대되지 않아 효율면에서는 바람직하지 않다.
한편, 국제공개 제97/44014호에 이트라코나졸의 생체이용률이 증가되고 기존 시판제제의 문제점이었던 음식물에 의한 영향을 거의 받지 않는 제제로 용융-압출 방법에 따라 이트라코나졸과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 혼합물을 245~265℃로 가열하여 용융된 이트라코나졸을 용융되지 않은 수용성 고분자에 분산시킨 고체분산체가 개발된 바 있으나, 이트라코나졸의 용융-압출 과정이 245~265℃의 고온에서 수행되어야 하고, 또한 용융된 이트라코나졸을 고분자에 매우 균일하게 분산시켜야 하는 등 용융압출물의 제조에 어려움이 있으며 용융되지 않은 이트라코나졸의 잔존으로 용출이나 생체내 흡수에 영향을 미칠 수 있는 단점을 갖고 있다. 또, 대한민국공개특허 제2001-0098419호에는 난용성인 이트라코나졸을 폴리비닐피롤리돈 및 흡수증진제에 고체분산시킴과 동시에 상기 약제의 결정을 무정형으로 만들어 물에 대한 용해도를 월등히 증가시켰다고 개시하고 있으나 과량의 폴리비닐피롤리돈 등의 영향으로 제조된 고체분산체는 물론 고형제형으로 만들어 인공위액에서 용출시험을 실시하는 경우도 장시간 붕해가 일어나지 않고 이트라코나졸의 용출이 낮은 문제점이 있다.
따라서, 난용성 약물인 이트라코나졸의 생체이용률을 높일 수 있는 경구용 조성물의 개발이 절실한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 이트라코나졸의 생체이용률을 높이기 위하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 흡수증진제인 시트릭산에 이트라코나졸을 분산시킨 고체분산체에 상기 유효성분인 이트라코나졸의 용출을 조절할 수 있는 염화칼륨, 탄산마그네슘 등의 삼투유도제 및 붕해제를 첨가함으로써 난용성 약물인 이트라코나졸의 용출특성을 개선한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 흡수증진제 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조된 고체분산체 40-70 중량%, 삼투유도제 0.1-30 중량% 및 붕해제 0.1-30 중량%를 포함하는 경구용 조성물을 제공하는 데에 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 시트릭산 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 고체분산체를 제공하는 데에 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 흡수증진제 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조된 고체분산체 40-70 중량%, 삼투유도제 0.1-30 중량% 및 붕해제 0.1-30 중량%를 포함하는 경구용 조성물을 제공한다.
본 발명은 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 시트릭산 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 고체분산체를 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
대한민국공개특허 제2001-0098419호에는 생체이용율이 개선된 이트라코나졸 제제를 개시하는데, 이러한 이트라코나졸 제제는 이트라코나졸의 결정성을 무정형화시킴으로써 생체이용률을 증진시킬 수 있으나 경구용 고형제제로 투약시 고체분산체 제조에 과량 사용된 수용성 폴리머인 폴리비닐피롤리돈 등으로 인하여 인공위액에서의 유효성분인 이트라코나졸의 용출이 지연되는 문제가 있었다.
상기 특허에 개시된 이트라코나졸의 용출지연 문제를 해결하고자 본 발명은 이트라코나졸의 고체분산체 제조에 수용성 폴리머 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 흡수증진제 시트릭산을 사용함으로써 인공위액과 1%(w/w) 폴리소르베이트 80이 함유된 pH 1.2 및 pH 4.0 용액에서의 용출률을 20% 이상 현저히 증가시켰고, 또한 제조한 이트라코나졸의 고체분산체에 염화칼륨, 탄산마그네슘 등의 삼투유도제 및 미세결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨 등의 붕해제를 포함시켜 인공위액에서 난용성인 이트라코나졸을 효과적으로 용출시킨 것이다.
흡수증진제로는 시트릭산, 아스코르브산, 담즙산, 콜릭산, 만니톨, 살리실산, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨 또는 말토스에서 선택된 1종 이상을 사용한다.
삼투유도제로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 만니톨, 글루코스, 락토스 또는 수크로스에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 전체 경구용 조성물에 대하여 0.1 - 30 중량%를 함유한다. 삼투유도제가 0.1 중량% 미만이면 이트라코나졸의 용출이 늦고, 30 중량%를 초과하면 용출이 급속히 증가하여 피부 알러지 등의 부작용이 발생될 수 있다.
붕해제로는 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 크로스포비돈에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 전체 경구용 조성물에 대하여 0.1 - 30 중량%를 함유한다. 붕해제가 0.1 중량% 미만이며 붕해가 지연되고, 30 중량%를 초과하면 과립의 유동성 및 타정성 불량 등으로 인해 고형제제의 제조가 곤란하다.
또한, 본 발명의 경구용 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 결합제 또 는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
부형제로는 유당, 백당, 포도당, 과당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 프리젤라티나이즈드전분, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘, 탄산칼슘, 폴라크릴린칼륨, 아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 젖산, 구연산, 인산칼륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 젖산나트륨, 아스코르빈산, 아스코르빌파르미테이트에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 전체 경구용 조성물에 대하여 2 - 90 중량%를 함유한다.
결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 덱스트린, 미결정셀룰로오스에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 전체 경구용 조성물에 대하여 2 - 40 중량%를 함유한다.
활택제로는 스테아린산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 탈크, 실리콘디옥사이드, 콜로이달실리콘디옥사이드에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 전체 경구용 조성물에 대하여 0.1 - 20 중량%를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 정제, 캡셀제, 과립제, 산제, 환제, 건조시럽제 등의 경구투여용 고형제제로 제제화할 수 있고, 더욱 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 형태의 경구투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 개별 단위 제형 조성물은 이트라코나졸 고체분산체 100 내지 400 mg, 보다 통상적으로는 150 내지 300 mg을 함유한다. 경구투여용 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형이 바람직하며 경구용 조성물은 1일 2회, 이트라코나졸을 기 준으로 1회 200 mg씩 1주 투여하는 것이 바람직하다.
도 3에 도시된 바와 같이, 수용성 폴리머 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 흡수증진제 시트릭산을 사용하여 제조된 본 발명의 이트라코나졸 고체분산체는 인공위액과 1%(w/w) 폴리소르베이트 80이 함유된 pH 1.2 및 pH 4.0 용액에서 폴리비닐피롤리돈을 수용성 폴리머로 사용하여 제조된 대한민국공개특허 제2001-0098419호에 개시된 이트라코나졸 고체분산체보다 20% 이상 향상된 용출율을 나타내며, 또한 본 발명의 이트라코나졸 고체분산체에 염화칼륨, 탄산마그네슘 등의 삼투유도제 및 미세결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨 등의 붕해제를 포함시킨 경구용 조성물은 인공위액에서 난용성인 이트라코나졸을 효과적으로 용출시킬 수 있다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의하여 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1>
이트라코나졸 원제제(시그마케미컬) 100g을 디클로로메탄 1,000g에 용해시켰다. 그 후, 흡수증진제인 시트릭산 22.2g과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (다우케미컬, 평균분자량 10,000-1,500,000) 100g을 디클로로메탄/에탄올(1:1, v/v)의 혼합용매 2,000g에 고루 용해시켰다. 상기 이트라코나졸 용액과 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 시트릭산 용액을 분무 건조기(model, B-191 Mini Spray Dryer, Buchi Co., Swiss)를 사용하여 분사시켜 히드록시프로필 메틸셀룰로오스과 시트릭산 내에 이트라코나졸이 분산된 고체분산체를 만들어 무정형인 백색분말로 제조하였다. 이때, 상기 이트라코나졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 시트릭 산의 중량비가 45:45:10이 되도록 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체와 콜로이달실리콘디옥사이드를 30mesh로 사과하여 잘 혼합한 후, 스테아린산마그네슘과 탈크를 제외한 하기의 각 성분들을 모두 혼합하여 건식과립하고, 25mesh로 정립한 후 여기에 스테아린산마그네슘과 탈크를 첨가하여 잘 혼합하여 타정하였다. 코팅은 Opadry AMB(제조원: Colorcon) 120g을 정제수 546g에 넣어 고르게 혼합하고, 정제코팅기(model, SFC-30FN Automatic Coating Machine, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 급기온도 60~70℃, 배기온도 40~43℃를 유지하며 1정당 20mg에 해당하는 양을 필름코팅하였다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 58.0 mg
무수유당 143.0 mg
크로스카멜로스나트륨 120.0 mg
탄산마그네슘 20.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
탈크 7.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<실시예 3>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체를 이용하여 하기의 조성으로 실시예 2과 동일한 방법으로 제조하였다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 58.0 mg
무수유당 153.0 mg
크로스카멜로스나트륨 120.0 mg
탄산마그네슘 10.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
탈크 7.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<실시예 4>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체를 이용하여 하기의 조성으로 실 시예 2과 동일한 방법으로 제조하였다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 83.0 mg
무수유당 123.0 mg
크로스카멜로스나트륨 115.0 mg
염화마그네슘 20.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
탈크 7.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<실시예 5>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체와 콜로이달실리콘디옥사이드를 30mesh로 사과하여 잘 혼합한 후 스테아린산마그네슘을 제외한 하기의 각 성분들을 모두 혼합하여 건식 과립하고, 25mesh로 정립한 후 여기에 스테아린산마그네슘을 첨가하여 잘 혼합하여 타정하였다. 타정 후 코팅은 실시예 2과 같다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 80.0 mg
무수유당 173.0 mg
크로스카멜로스나트륨 75.0 mg
염화칼륨 20.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<실시예 6>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체를 이용하여 하기 조성으로 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 70.0 mg
무수유당 133.0 mg
크로스카멜로스나트륨 135.0 mg
중탄산칼슘 10.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<비교예 1>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체를 이용하여 하기 조성으로 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 93.0 mg
무수유당 158.0 mg
크로스카멜로스나트륨 90.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
탈크 7.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<비교예 2>
실시예 1에서 얻은 이트라코나졸 고체분산체를 이용하여 하기 조성으로 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
이트라코나졸 고체분산체 222.2 mg
미결정셀룰로오스 78.0 mg
무수유당 143.0 mg
크로스카멜로스나트륨 120.0 mg
콜로이달실리콘디옥사이드 8.0 mg
탈크 7.0 mg
스테아린산마그네슘 6.0 mg
<비교예 3>
이트라코나졸 원제제(시그마케미컬) 100g을 디클로로메탄 1,000g에 용해시켰다. 그 후, 흡수증진제인 시트릭산 22.2g과 폴리비닐피롤리돈(BASF, 평균분자량 2,500-3,000,000) 100g을 디클로로메탄/에탄올(1:1, v/v)의 혼합용매 2,000g에 고루 용해시켰다. 상기의 이트라코나졸 용액과 폴리비닐피롤리돈과 시트릭산 용액을 분무 건조기(model, B-191 Mini Spray Dryer, Buchi Co., Swiss)를 사용하여 분사시켜 폴리비닐피롤리돈과 시트릭산 내에 이트라코나졸이 분산된 고체분산체를 만들어 무정형인 백색분말로 제조하였다. 이때, 상기 이트라코나졸, 폴리비닐피롤리돈 및 시트릭산의 중량비가 45:45:10이 되도록 제조하였다.
<실험예 1> 용출시험
실시예 2 내지 6와 비교예 1 내지 2 그리고, 시판제제(제조사:한국얀센, 제품명:스포라녹스캅셀)를 용출시험을 하였고, 그 결과는 하기 표 1과 같다. 용출액 은 pH 1.2액(대한약전)을 사용하였고 이트라코나졸 함량은 고속액체크로마토그래프법으로 정량하였다.
또, 수용성 폴리머로 각각 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 사용한 고체분산체 자체를 비교한 실시예 1 및 비교예 3은 용출시험을 위해 각 고체분산체를 0호 캡슐에 222.2mg(이트라코나졸로서 100mg 해당량)을 충전하여 1% (w/w) 폴리소르베이트 80을 첨가한 pH 1.2액과 pH 4.0액에서 용출시험을 하였고, 그 결과는 표 2와 같다.
항목 용출률 (%)
30분 60분 90분 120분
실시예 2 22.4 50.1 70.8 77.7
실시예 3 27.0 57.4 68.8 74.9
실시예 4 28.9 49.4 61.5 72.0
실시예 5 17.3 41.1 56.6 67.9
실시예 6 30.2 70.6 80.4 83.0
비교예 1 13.2 17.8 20.1 22.3
비교예 2 10.8 25.9 34.1 37.8
시판제제 14.1 40.0 59.4 73.9
항목 용출률 (%)
30분 60분 90분 120분
실시예 1 pH1.2 80.8 79.7 78.4 77.6
pH4.0 14.4 11.7 10.0 8.8
비교예 3 pH1.2 72.0 95.5 97.9 99.8
pH4.0 69.7 76.4 55.8 46.7
표 1과 같이, 비교예들의 용출결과를 살펴보면, 삼투유도제를 제외하고 붕해제만을 사용한 조성물의 경우에는 조성의 미량조절만으로도 급격한 용출률 차이를 나타내어 용출률 조절이 용이하지 않았으며(비교예 1 및 2 참조), 실시예들과 같이 삼투유도제와 붕해제를 함께 사용한 조성물의 경우에는 넓은 범위에 걸쳐 용출률 조절이 가능하다는 것을 확인할 수 있었다(도 1 참조). 또한 실시예의 조성물을 시판제제와 비교했을 때 동일 내지는 높은 용출률을 나타내는 것을 확인하였다(도 2 참조). 그리고, 폴리비닐피롤리돈을 사용한 고체분산체보다 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용한 고체분산체가 1%(w/w) 폴리소르베이트 80을 첨가한 pH 1.2액에서 약 20% 이상, pH 4.0액에서 약 60% 이상 증가된 용출률을 나타내었다(도 3 참조).
앞서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 경구용 조성물은 난용성 약물인 이트라코나졸의 효과적인 용출률 조절을 가능하게 함으로써 종래의 고체분산체보다 인공위액에서 용출이 빨라져 생체이용률이 저하되는 문제점을 개선시켰고, 건식과립 과정을 거쳐 직타함으로써 경제성이 우수한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (6)

  1. 이트라코나졸 1 중량부가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.1-10 중량부 및 흡수증진제 0.01-5 중량부에 고체분산화되어 무정형으로 제조된 고체분산체 40-70 중량%, 삼투유도제 0.1-30 중량% 및 붕해제 0.1-30 중량%를 포함하고,
    상기 삼투유도제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 만니톨, 글루코스, 락토스 및 수크로스로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인,
    경구용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 흡수증진제가 시트릭산, 아스코르브산, 담즙산, 콜릭산, 만니톨, 살리실산, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨 및 말토스로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 붕해제가 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제, 결합제 또는 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
  6. 삭제
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