CN111171076A - 一种替诺福韦二聚体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：取(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤于非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂作用下反应，然后浓缩得到粗品；取粗品加水溶解，过滤，调节滤液pH＝2‑3，降温至10‑20℃，加反溶剂析晶，过滤，滤饼干燥得到替诺福韦二聚体。本发明制备工艺简捷、周期短，制得的替诺福韦二聚体的纯度高，标定含量高，可作为杂质标准品。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种替诺福韦二聚体的制备方法。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(Tenofovir Alafenamide Fumarate)，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者，其片剂于2016年11月首次在美国上市，商品名Vemlidy。
替诺福韦艾拉酚胺原料及其制剂在生产及贮藏过程中会产生替诺福韦二聚体杂质，其结构如式(I)所示。
该杂质产生途径有以下两条：一是替诺福韦艾拉酚胺合成过程中，由(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤原料聚合产生；二是替诺福韦艾拉酚胺降解产生。该杂质在专利WO2017221189及日本《医薬品インタビューフォーム》
(tenofoviralafenamide)中均有记载，但未公开制备方法。中国专利CN109081853虽公开了其合成方法，但其产品纯度低于95％，进行结构鉴定和含量标定均较困难，不能符合本领域技术人员使用的标准品的要求。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种替诺福韦二聚体的制备方法，本发明制备工艺简捷、周期短，制得的替诺福韦二聚体的纯度高，标定含量高，可作为杂质标准品。
本发明提出了一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：取(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤于非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂作用下反应，然后浓缩得到粗品；取粗品加水溶解，过滤，调节滤液pH＝2-3，降温至10-20℃，加反溶剂析晶，过滤，滤饼干燥得到替诺福韦二聚体。
优选地，反溶剂为非质子性溶剂。
优选地，反溶剂包括1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种。
优选地，反溶剂为乙腈。
优选地，析晶1-2h。
优选地，干燥为减压干燥。
优选地，干燥温度为60-70℃，干燥时间为6-8h。
优选地，用盐酸调节pH。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与水的质量体积比为1g:6-20ml。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与水的质量体积比为1g:8-12ml。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与反溶剂的质量体积比为1g:6-20ml。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与反溶剂的质量体积比为1g:8-12ml。
优选地，反应温度为70-90℃，反应时间为2-3h。
优选地，非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶。
优选地，非质子性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或吡啶。
优选地，非质子性溶剂为吡啶。
优选地，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。
优选地，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的至少一种。
优选地，缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。
优选地，缩合剂包括：N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的至少一种。
优选地，缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与非质子性溶剂的质量体积比为1g:6-20ml。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8-12ml。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与催化剂的摩尔比为1:3-6。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与催化剂的摩尔比为1:4-5。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与缩合剂的摩尔比为1:1.0-1.5。
优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与缩合剂的摩尔比为1:1.1-1.2。
本发明制得的替诺福韦二聚体为白色至类白色固体。
本发明制得的替诺福韦二聚体的含量计算方法如下：
含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度。
干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法参照《中华人民共和国药典》2015版四部通则<0831>。
炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法参照《中华人民共和国药典》2015版四部通则<0841>。
色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，采用HPLC法进行分析，其色谱条件如下：
色谱柱：phenomenex C18(4.6mm×250mm，5.0μm)；
流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾2.295g、三乙胺1ml，加水溶解稀释至1000ml，磷酸调pH至6.5)；流动相B：乙腈；检测波长＝261nm，流速＝1ml/min，进样量＝20μl，进行梯度洗脱，洗脱程序如表1所示：
表1洗脱程序
| 时间(min) | 流动相A(v/v)％ | 流动相B(v/v)％ |
| 0 | 93 | 7 |
| 10 | 93 | 7 |
| 20 | 60 | 40 |
| 30 | 60 | 40 |
| 31 | 93 | 7 |
| 40 | 93 | 7 |
空白溶液：流动相A：流动相B＝93:7(v/v)。
样品溶液：浓度为0.4mg/ml的替诺福韦二聚体溶液，其溶剂为空白溶液。
色谱纯度计算方法为：HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。
有益效果：
1、本发明制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。
2、本发明的纯化工艺相较于柱纯化，操作简单，纯化时间短，所得替诺福韦二聚体的纯度高。
3、本发明的替诺福韦二聚体含量标定方法为常规分析方法，极易实现。
4、本发明制得的替诺福韦二聚体，其色谱纯度均大于99.7％，远大于95％；标定含量均大于98.5％，可作为杂质标准品，应用于替诺福韦艾拉酚胺原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制替诺福韦艾拉酚胺原料及其制剂质量具有积极的进步意义。
附图说明
图1为本发明的合成路线，其中，(I)为替诺福韦二聚体，(II)为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤。
图2为实施例1制得的替诺福韦二聚体的HPLC色谱图。
图3为实施例2制得的替诺福韦二聚体的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤10.0g(34.82mmol)和吡啶80ml，搅拌下分别加入三乙胺14.09g(139.24mmol)和二环己基碳二亚胺7.90g(38.29mmol)，加热至70℃搅拌反应3h，TLC检测(硅胶GF254，展开剂为甲醇：水＝20：1v/v)，反应结束，反应液减压浓缩得到粗品。
取粗品加水80ml，搅拌溶解，过滤，滤液用盐酸调pH约为2，降温至20℃，加乙腈80ml搅拌析晶1h，过滤，滤饼于60℃减压干燥8h得到类白色固体即为替诺福韦二聚体共8.59g，其收率为88.7％。
取上述替诺福韦二聚体进行元素分析、质谱、核磁检测，结果如下所示：
1、元素分析结果为：C18H26N10O7P2
| 分析项目 | C(％) | H(％) | N(％) | P(％) |
| 理论值 | 38.85 | 4.71 | 25.17 | 11.13 |
| 实测值 | 38.78 | 4.70 | 25.22 | 11.10 |
2、质谱检测结果：
TOF-MS[M+H]+：557.15(Exact Mass：556.15)。
3、核磁检测结果：
1HNMR(D2O)δ(ppm)：1.11(d,6H,CH3)，3.31～3.49(m,2H,CH)，3.58～3.62(m,2H,CH)，3.70～3.75(m,2H,CH)，3.86(s,2H,CH2)，4.02(s,2H,CH2)，7.96(s,2H,Ar-H)，8.32(s,2H,Ar-H)；
13CNMR(D2O)δ(ppm)：155.1(2C)，150.0(2C)，148.6(2C)，143.2(2C)，118.4(2C)，75.6(2C)，70.6(2C)，52.4(2C)，18.7(2C)。
4、取上述替诺福韦二聚体进行含量标定，结果如下表所示：
其色谱纯度的检测图谱参见图2。
实施例2
一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤10.0g(34.82mmol)和吡啶100ml，搅拌下分别加入N,N-二异丙基乙胺22.50g(174.08mmol)和二环己基碳二亚胺7.90g(38.29mmol)，加热至90℃搅拌反应2h，TLC检测(硅胶GF254，展开剂为甲醇：水＝20：1v/v)，反应结束，反应液减压浓缩得到粗品。
取粗品加水100ml，搅拌溶解，过滤，滤液用盐酸调pH约为3，降温至10℃，加乙腈100ml搅拌析晶2h，过滤，滤饼于65℃减压干燥7h得到类白色固体即为替诺福韦二聚体共8.36g，其收率为86.3％。
取上述替诺福韦二聚体进行含量标定，结果如下表所示：
其色谱纯度的检测图谱参见图3。
实施例3
一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤10.0g(34.82mmol)和N-甲基吡咯烷酮200ml，搅拌下分别加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯26.50g(174.07mmol)和N,N-二异丙基碳二亚胺4.83g(38.27mmol)，加热至80℃搅拌反应2.5h，TLC检测(硅胶GF254，展开剂为甲醇：水＝20：1v/v)，反应结束，反应液减压浓缩得到粗品。
取粗品加水100ml，搅拌溶解，过滤，滤液用盐酸调pH约为2.5，降温至15℃，加丙酮100ml搅拌析晶1.5h，过滤，滤饼于70℃减压干燥6h得到类白色固体即为替诺福韦二聚体共8.30g，其收率为85.7％。
取上述替诺福韦二聚体进行含量标定，结果如下表所示：
实施例4
一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶中加入(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤1kg(3.48mol)和吡啶8L，搅拌下分别加入三乙胺1.4kg(13.9mol)和N,N-二环己基碳二亚胺790g(3.8mol)，加热至70℃搅拌反应3h，TLC检测(硅胶GF254，展开剂为甲醇：水＝20：1v/v)，反应结束，反应液减压浓缩得到粗品。
取粗品加水8L，搅拌溶解，过滤，滤液用盐酸调pH约为2，降温至20℃，加乙腈8L搅拌析晶1h，过滤，滤饼于60℃减压干燥8h得到类白色固体即为替诺福韦二聚体共842g，其收率为86.9％。
取上述替诺福韦二聚体进行含量标定，结果如下表所示：
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤于非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂作用下反应，然后浓缩得到粗品；取粗品加水溶解，过滤，调节滤液pH＝2-3，降温至10-20℃，加反溶剂析晶，过滤，滤饼干燥得到替诺福韦二聚体。
2.根据权利要求1所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，反溶剂为非质子性溶剂；优选地，反溶剂包括1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种；优选地，反溶剂为乙腈。
3.根据权利要求1或2所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，析晶1-2h；优选地，干燥为减压干燥；优选地，干燥温度为60-70℃，干燥时间为6-8h；优选地，用盐酸调节pH。
4.根据权利要求1-3任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与水的质量体积比为1g:6-20ml；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与水的质量体积比为1g:8-12ml。
5.根据权利要求1-4任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与反溶剂的质量体积比为1g:6-20ml；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与反溶剂的质量体积比为1g:8-12ml。
6.根据权利要求1-5任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，反应温度为70-90℃，反应时间为2-3h。
7.根据权利要求1-6任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶；优选地，非质子性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或吡啶；优选地，非质子性溶剂为吡啶。
8.根据权利要求1-7任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种；优选地，催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的至少一种。
9.根据权利要求1-8任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，缩合剂为碳二亚胺类缩合剂；优选地，缩合剂包括：N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的至少一种；优选地，缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺。
10.根据权利要求1-9任一项所述替诺福韦二聚体的制备方法，其特征在于，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与非质子性溶剂的质量体积比为1g:6-20ml；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8-12ml；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与催化剂的摩尔比为1:3-6；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与催化剂的摩尔比为1:4-5；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与缩合剂的摩尔比为1:1.0-1.5；优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与缩合剂的摩尔比为1:1.1-1.2。
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