CN109081853A - 一种磷丙替诺福韦有关物质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磷丙替诺福韦降解杂质的制备方法，该方法以9‑[(R)‑2‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤为原料，通过缩合反应制备该杂质。通过该制备方法，可以获得纯度在90％以上的磷丙替诺福韦降解杂质，提高了磷丙替诺福韦标准对照品的质量。

Description

一种磷丙替诺福韦有关物质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，更具体公开了一种磷丙替诺福韦有关物质的制备方法。
背景技术
磷丙替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF，GS-7340)是RNA依赖性的DNA多聚酶抑制剂，是替诺福韦(tenofovir，TFV)的口服前药。于2016年在美国获批上市，适应症为乙肝，其结构式如下：
CN201510943798中报道了磷丙替诺福韦(TAF)三个杂质：TAF异丙酯杂质(TAF-impurity H)，TAF二苯酯杂质(TAF-impurity I)，TAF二酰胺杂质 (TAF-impurity J)的杂质以及其合成方法。
CN201610140535.8中报道了TAF的分离检测方法，其中可以有效的分离检测3对非对映异构体和1个对映异构体杂质以及其它四种结构杂质。
但是以上文献中均未对TAF的降解杂质进行研究，根据Vijaya MadhyanapuGolla.et al，2016，Stability behavior of antiretroviral drugs and theircombinations.4: Characterization of degradation products of tenofoviralafenamide fumarate and comparison of its degradation and stabilitybehaviour with tenofovir disoproxil fumarate.Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis.中的报道，其中公开了TAF的四种降解杂质，其结果分别如下：
文献中虽然公开了上述四个可能的降解杂质，但是并未公开二聚体杂质IV 的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷丙替诺福韦降解杂质IV(CAS:1607007-18-0)，化学名称为双((R(1)-(6-氨基-9-嘌呤-9-基)丙基-2-氧基)甲基)二膦酸(又名为PMPA二聚物杂质)的制备方法。
本发明的磷丙替诺福韦二聚物杂质IV的制备，可以通过以下方法获得：
双((R(1)-(6-氨基-9-嘌呤-9-基)丙基-2-氧基)甲基)二膦酸(又名为 PMPA二聚物杂质)的具体制备方法如下：
将9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(GS3)溶于非质子型极性溶剂中，在非亲核性有机碱的条件下，加入缩合剂发生缩合反应。
其中所述的非质子型极性溶剂为一类不易给出质子，但介电常数和分子极性都很大，分子的负电荷端大多露在外部，正电荷端包在内部，对负离子很少溶剂化的溶剂。因此非质子极性溶剂对SN2反应是有利的，而且也适用于强碱参与的反应。这样的溶剂包括氯仿、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环等，其中优选氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种，更优选DMF。
其中，所述非亲核性有机碱是指一些不是良好亲核体的碱，这样的溶剂包括叔丁醇钾(t-BuOK)、二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，1，8- 二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等。其中，优选1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯 (DBU)、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)中的一种，其中更优选DIPEA。
其中，所述缩合剂是指缩合反应中所加的反应辅助剂。这样的溶剂包括N,N'- 羰基二咪唑、4，5-二氰基咪唑、N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3乙基碳二亚胺(EDCI)、1-对甲基苯磺酰咪唑等溶剂。其中优选N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、 1-(3-二甲胺基丙基)-3乙基碳二亚胺(EDCI)中的一种，更优选DCC。
其中，起始物料9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与非质子型极性有机溶剂的重量体积比为0.05～1：1，优选为0.1～1：1，更优选0.1：1。
其中，起始物料9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与非亲核性有机碱的摩尔比为1：5～10，优选为1：5～6。
其中，起始物料9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与缩合剂的摩尔比1：1～3，优选为1：1～1.5。
其中，缩合反应温度为50-100℃，优选90-100℃。
其中，缩合反应时长为15-24h，优选20-24h。
优选的，其具体制备步骤如下：
A.将9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(GS3)溶于非质子型极性有机溶剂中，在非亲核性有机碱的条件下，加入缩合剂发生缩合反应；
B.反应毕，浓缩干燥反应液得粗品；
C.将粗品用制备柱纯化，冷冻干燥。得成品。
其中，制备柱纯化的条件如下：
色谱柱：汉邦DAC-HB，50*650mm，10um；流动相A：0.05％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；检测波长：260nm；检测器：紫外检测器；大概出峰时间：约9min；柱温：室温，梯度洗脱。
更优选的，其具体制备步骤如下：
A.将GS3溶于非质子型极性溶剂中，在非亲核性有机碱的条件下，加入缩合剂发生缩合反应；
B.反应毕，浓缩干燥反应液得粗品；
C.将粗品用制备柱纯化，冷冻干燥，得成品。
其中步骤A所述的非质子型有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，非亲核性有机碱为N，N-二异丙基乙基胺，缩合试剂为N,N'-二环己基碳二亚胺，GS3与非质子型极性有机溶剂的重量体积比0.1：1，GS3与非亲核性有机碱的摩尔比为1：5～6； GS3与缩合剂的摩尔比为1：1～1.5；缩合反应的反应温度为90-100℃，缩合反应的反应时长为20-24h；
所述步骤C的制备柱纯化的具体反应条件如下：色谱柱：汉邦DAC-HB， 50*650mm，10um；流动相A：0.05％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；检测波长： 260nm；检测器：紫外检测器；柱温：室温；梯度洗脱。
其中，梯度洗脱条件如下：
时间(分钟) 流速(ml/min) 流动相A％ 流动相B％
0.0 80 90 10
20.0 80 75 25
21.0 80 90 10
30.0 80 90 10
表中所述A％、B％为两者的体积百分比。
本发明的起始物料由赛富乐医药化工有限公司提供，也可以依据包括但不限于CN01813161中公开的方法进行制备。
本发明的优点在于，本发明公开了PMPA二聚物杂质的制备方法，该制备方法反应条件简单、收率好，纯度高，通过该方法可以快速获得纯度高的PMPA 的杂质标准对照品，从而解决PMPA二聚物杂质难获得的问题。
说明书附图
图1实施例1PMPA二聚物的HPLC图；
图2实施例1PMPA二聚物的1H-NMR图谱；
图3实施例1PMPA二聚物的13C-NMR图谱；
图4实施例1PMPA二聚物的ESI-图谱。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
PMPA二聚物杂质的纯度检测的HPLC条件如下：
照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[Waters Xbridge C18(150*4.6mm，3.5um)]；以[20mM 磷酸氢二钠缓冲液(pH6.0)：乙腈](99:1)为流动相A，以[20mM磷酸氢二钠缓冲液(pH6.0)：乙腈](50:50)为流动相B，梯度洗脱；检测波长为260nm；流速为每分钟1.0ml；进样盘温度为4℃；柱温为30℃。精密量取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算纯度。
实施例1
工艺描述：将5.0g 9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入50mL DMF中搅拌，再依次将11.3g DIPEA和4.3g DCC依次加入体系，90～100℃反应24h。反应结束，将反应液浓缩干得到二聚体的粗品。
将粗品用制备柱纯化，制备的色谱条件：色谱柱：汉邦DAC-HB 50*650mm 10um；流动相A：0.05％甲酸水；流动相B：乙腈；检测波长：260nm；检测器：紫外检测器；大概出峰时间：约9min；柱温：室温
梯度洗脱条件：
时间(分钟) 流速(ml/min) 流动相A％ 流动相B％
0.0 80 90 10
20.0 80 75 25
21.0 80 90 10
30.0 80 90 10
其中，表中所述A％、B％为两者的体积百分比。
得到的制备液冷冻干燥，得到PMPA二聚物杂质。收率41.3％、纯度93.74％ (详见图1)。
核磁和质谱数据：1H-NMR(400MHz，D2O)δ0.98(d，J＝6.4Hz，6H)，3.45～3.51(m，2H)，3.62～3.67(m，2H)，3.74～3.78(m，2H)，3.99(m，2H)， 4.15(m，2H)7.96(d，J＝13.2Hz，4H)，8.32(s，4H)(详见图2)。
13C-NMR(400MHz，D2O)δ15.83，47.58，66.75，63.94，75.55，117.23，143.65，149.40，153.04，170.35(详见图3)。
MS：555，[M-H]-(详见图4)。
实施例2
工艺描述：将5.0g 9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入50mL DMF中搅拌，再依次将8.1g三乙胺和3.3g DIC依次加入体系，90～100℃反应22h。反应结束，将反应液浓缩干得到二聚体的粗品。
将粗品用制备柱纯化，制备条件同实施例1，得到的制备液冷冻干燥，得到 PMPA二聚物杂质。收率45.5％、纯度94.61％。
实施例3
工艺描述：将5.0g 9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入25mL DMF和 25mL乙腈中搅拌，再依次将12g三乙胺和4g EDCI依次加入体系，90～100℃反应24h。反应结束，将反应液浓缩干得到二聚体的粗品。
将粗品用制备柱纯化，制备条件同实施例1，得到的制备液冷冻干燥，得到 PMPA二聚物杂质。收率43.3％、纯度93.52％。
实施例4
工艺描述：将5.0g 9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入50mL DMF中搅拌，再依次将11.3g DIPEA和4.3g DCC依次加入体系，50～60℃反应24h。反应结束，将反应液浓缩干得到二聚体的粗品。
将粗品用制备柱纯化，制备条件同实施例1，得到的制备液冷冻干燥，得到 PMPA二聚物杂质。收率40.3％、纯度92.12％。
实施例5
工艺描述：将5.0g 9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入50mL DMF中搅拌，再依次将11.3g二乙胺和4.3g DCC依次加入体系，90～100℃反应24h。反应结束，将反应液浓缩干得到二聚体的粗品。
将粗品用制备柱纯化，制备条件同实施例1，得到的制备液冷冻干燥，得到 PMPA二聚物杂质。收率34.3％、纯度89.01％。
实施例6
工艺描述：将5.0g 9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入50mL DMF中搅拌，再依次将11.3g DIPEA和4.3g DCC依次加入体系，90～100℃反应30h。反应结束，将反应液浓缩干得到二聚体的粗品。
将粗品用制备柱纯化，制备条件同实施例1，得到的制备液冷冻干燥，得到 PMPA二聚物杂质。收率20.3％、纯度93.12％。

Claims (9)

1.一种式IV的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种式IV的制备方法，其特征在于，将GS3溶于非质子型极性有机溶剂中，在非亲核性有机碱的条件下，加入缩合剂，通过缩合反应制备IV。
3.根据权利要求2所述的一种式IV的制备方法，其特征在于，所述非质子型极性有机溶剂为氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种，优选N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的一种式IV的制备方法，其特征在于，所述非亲核性有机碱选自1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺中的一种，优选N，N-二异丙基乙基胺。
5.根据权利要求2所述的一种式IV的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自N，N'-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3乙基碳二亚胺，优选N，N'-二环己基碳二亚胺。
6.根据权利要求2所述的一种式IV的制备方法，其特征在于，所述GS3与非质子型极性有机溶剂的重量体积比为0.05～1：1，优选0.1～1：1，更优选0.1：1；GS3与非亲核性有机碱的摩尔比为1：5～10，优选1：5～6；GS3与缩合剂的摩尔比1：1～3，优选1：1～1.5。
7.根据权利要求2所述的一种式IV的制备方法，所述缩合反应的反应温度为50-100℃，优选90-100℃。
8.根据权利要求2所述的一种式IV的制备方法，缩合反应的反应时长为15-24h，优选20-24h。
9.根据权利要求1-9所述的一种式IV的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：
A.将GS3溶于非质子型极性溶剂中，在非亲核性有机碱的条件下，加入缩合剂发生缩合反应；
B.反应毕，浓缩干燥反应液得粗品；
C.将粗品用制备柱纯化，冷冻干燥，得成品。
其中，制备柱纯化的条件如下：
色谱柱：汉邦DAC-HB，50*650mm，10um；流动相A：0.05％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；检测波长：260nm；检测器：紫外检测器；大概出峰时间：约9min；柱温：室温，梯度洗脱。
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