CN111606949A - 一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式II所示的磷丙替诺福韦杂质的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种药物杂质的制备方法，特别涉及磷丙替诺福韦原料药中PMPA酸酐杂质(化学名称：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙氧基]甲基]磷酸酐，CAS:1607007-18-0)的制备方法，属于医药及其中间体技术领域。
背景技术
磷丙替诺福韦(TAF)是美国吉利德公司在富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF，Tenofovir Disoproxil Fumarate)基础上所开发的新一代核苷类逆转录酶抑制剂。与TDF中链状磷酸酯结构有所不同，TAF含有磷酸苯酚酯和磷酰丙氨酸异丙酯片段，因此血浆稳定性突出，在进入感染的细胞后能很大程度上保持结构的完整，能有效避免代谢不稳定以及由此带来的肾骨毒性。自2016年起，欧洲药品管理局、美国FDA先后批准了多个抗HBV或HIV的TAF单方或复方制剂(如Vemlidy，Genvoya，Odefsey，Descovy)，TAF正逐渐成为吉利德公司在感染性炎症领域的重磅利器。目前报道的合成磷丙替诺福韦的工艺路线主要都是从起始物料PMPA出发，与苯氧基部分相连，得到关键中间体1(GS-6948)。再通过活化，接上L-丙氨酸异丙酯部分得到游离碱GS-7340，最后与富马酸成盐得到TAF。
目前合成关键中间体1(GS-6948)主要有两条工艺路线。原研吉利德公司2001年在WO0208241A2专利路线中，报道了通过PMPA与苯酚在DCC/Et3N条件下生成GS-6948(路线1)。2012年，吉利德公司在WO2013052094A2专利路线中，又报道了PMPA与亚磷酸三苯酯经DMAP/Et3N缩合，得到关键中间体GS-6948(路线2)。经过研究发现，不管是路线1还是路线2的条件，PMPA酸酐均作为一个关键活性中间体参与其中，并成为PMPA至GS-6948合成阶段存在的关键工艺杂质。在WO2013052094A2专利路线中甚至提及，在判定反应终点时，PMPA酸酐量应低于5％。
目前报道制备PMPA酸酐杂质的合成路线非常少，CN 109081853A公开了以PMPA为原料，经DIPEA/DCC在DMF条件下制备PMPA酸酐，但其收率非常低，仅40％左右，而且后期还需要制备柱进行纯化精制，操作复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应转化率高、所得产物纯度高的磷丙替诺福韦杂质——PMPA酸酐的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:
所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。
本发明具体推荐所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。
本发明所述PMPA酸酐的制备方法，复合催化剂的使用可以有效提高反应转化率。
作为优选，所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。进一步优选所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，更进一步优选三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。
作为优选，所述复合催化剂与化合物I的摩尔比为2～4，更优选2.5～3。
作为优选，所述脱水反应的反应温度为40～80℃，更优选50～60℃。
作为优选，所述脱水反应的反应时长为15～30h，更优选20～24h。
作为优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、环丁砜中的一种，更优选乙腈。作为优选，所述有机溶剂与化合物I的投料重量比为6～12，更优选8～10。
作为优选，所述脱水剂选自Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种，更优选Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺。作为优选，所述脱水剂与化合物I的摩尔比为0.5～2，更优选1.5～2。
作为优选，采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐。本发明的后处理方式操作简单，所得产物收率高、HPLC纯度达到98％以上。进一步优选所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。
本发明中，一般使用盐酸调节pH至酸性，使用氢氧化钠调节pH至碱性。
本发明特别优选所述PMPA酸酐的制备方法按照如下实施：将化合物I溶于乙腈中，加入复合催化剂三乙胺/4-二甲氨基吡啶以及脱水剂Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺，在50～60℃下进行脱水反应20～24h，反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐；
所述复合催化剂中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5～1，所述复合催化剂与化合物I的投料摩尔比为2.5～3，所述脱水剂与化合物I的投料摩尔比为1.5～2，所述乙腈与化合物I的投料重量比为8～10。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明使用复合催化剂制备磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐，可以有效提高反应转化率。
(2)本发明采用的后处理方式操作简单，产物收率高、纯度高(HPLC纯度98％以上)。
(3)本发明的脱水反应条件温和(优选反应温度50-60℃)，催化剂用量少。
综上，本发明的磷丙替诺福韦杂质PMPA酸酐的制备方法反应条件温和、后处理操作简单、所得产物纯度高，更利于磷丙替诺福韦的杂质对照品研究。
附图说明
图1实施例I中PMPA酸酐的HPLC图；
图2实施例I中PMPA酸酐的1H-NMR图谱；
图3实施例I中PMPA酸酐的13C-NMR图谱；
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 600)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent 6120B(ESI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的温度，为20℃～30℃。
实施例1
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加14.1g三乙胺(2eq)，滴加完成后依次加入8.5gDMAP(1eq)、14.4g DCC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约17.5g。
HPLC的分析谱图如图1所示，1H-NMR及13C-NMR核磁数据分别如图2及图3所示。
实施例2
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加14.1g三乙胺(2eq)，滴加完成后依次加入17gDMAP(2eq)、14.4g DCC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约16.2g。
实施例3
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加10.2g二乙胺(2eq)，滴加完成后依次加入17gDMAP(2eq)、14.4g DCC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约15.8g。
实施例4
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加18.0g N,N-二异丙基乙胺(2eq)，滴加完成后依次加入8.5gDMAP(1eq)、8.8g DIC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约15.3g。
实施例5
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加10.2g二乙胺(2eq)，滴加完成后依次加入5.5g吡啶(1eq)、14.4g DCC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约14.6g。
实施例6
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加14.1g三乙胺(2eq)，滴加完成后依次加入8.5gDMAP(1eq)、8.8g DIC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约16.0g。
对比例1
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，室温下滴加14.1g三乙胺(2eq)，滴加完成后加入14.4g DCC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约9.7g。
对比例2
室温下，向500ml三口圆底烧瓶中加入20g PMPA(1eq)、250ml乙腈搅拌均匀，依次加入8.5gDMAP(1eq)、14.4g DCC(2eq)，升温至约50℃，保温反应约24h。停止反应，降温至室温，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，搅拌30min，过滤，少量乙腈淋洗，滤液弃去(主要含DMAP)。滤饼加200ml水搅匀，用30％NaOH水溶液调至pH＝10，搅拌30min，过滤，滤饼弃去(DCU)。滤液降温至约5℃，滴加18％HCl水溶液至pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌约3h，析出大量白色固体。继续滴加18％HCl水溶液至pH＝2.0-2.5，搅拌降温至约0℃，保温结晶5h，过滤，滤饼用少许乙醇淋洗后，样品于80℃热鼓风烘干，得白色固体样品约8.2g。
Claims (10)
1.一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:
所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。
2.如权利要求1所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。
3.如权利要求2所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，优选所述三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。
4.如权利要求1-4之一所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。
5.如权利要求4所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐。
6.如权利要求5所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。
7.如权利要求4或所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、环丁砜中的一种，优选乙腈；所述脱水剂选自Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种，更优选Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺。
8.如权利要求4或所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述复合催化剂与化合物I的摩尔比为2～4，更优选2.5～3；所述有机溶剂与化合物I的投料重量比为6～12，更优选8～10；所述脱水剂与化合物I的摩尔比为0.5～2，更优选1.5～2。
9.如权利要求5或所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的反应温度为40～80℃，更优选50～60℃；所述脱水反应的反应时长为15～30h，更优选20～24h。
10.如权利要求1所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述PMPA酸酐的制备方法按照如下实施：将化合物I溶于乙腈中，加入复合催化剂三乙胺/4-二甲氨基吡啶以及脱水剂Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺，在50～60℃下进行脱水反应20～24h，反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐；
所述复合催化剂中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5～1，所述复合催化剂与化合物I的投料摩尔比为2.5～3，所述脱水剂与化合物I的投料摩尔比为1.5～2，所述乙腈与化合物I的投料重量比为8～10。
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|---|---|---|---|---|
| CN104105484A (zh) * | 2012-02-03 | 2014-10-15 | 吉联亚科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN104105484A (zh) * | 2012-02-03 | 2014-10-15 | 吉联亚科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法 |
| CN109081853A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-25 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种磷丙替诺福韦有关物质的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GOLLA, VIJAYA MADHYANAPU等: ""Stability behaviour of antiretroviral drugs and their combinations. 4: Characterization of degradation products of tenofovir alafenamide fumarate and comparison of its degradation and stability behaviour with tenofovir disoproxil fumarate"", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
| KURMI, MOOLCHAND等: ""Stability behaviour of antiretroviral drugs and their combinations. 3: Characterization of interaction products of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate by mass spectrometry"", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
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