CN114573470B - 一种合成n-三氟乙酰叔亮氨酸的方法 - Google Patents
一种合成n-三氟乙酰叔亮氨酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114573470B CN114573470B CN202210265593.9A CN202210265593A CN114573470B CN 114573470 B CN114573470 B CN 114573470B CN 202210265593 A CN202210265593 A CN 202210265593A CN 114573470 B CN114573470 B CN 114573470B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- tertiary leucine
- trifluoroacetyl
- synthesizing
- leucine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- NPDBDJFLKKQMCM-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-azaniumyl-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]([NH3+])C([O-])=O NPDBDJFLKKQMCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 N-trifluoroacetyl-D-tert-leucine Chemical compound 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成N‑三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：将式(I)所示叔亮氨酸和甲醇加入反应容器中，降温至0‑10℃，加入MOH类固体无机碱和催化剂，再向溶液中滴入式(II)所示三氟乙酸乙酯，于室温反应3‑4小时，将反应液浓缩，经后处理得粗品，再向粗品中加入甲苯，于‑5‑5℃下析晶3‑6小时，过滤，干燥，得式(III)所示N‑三氟乙酰叔亮氨酸，反应式如下，所用MOH类固体无机碱为LiOH或NaOH，所述催化剂为四丁基氟化铵。本发明反应温和，操作简单，所得产物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体N-三氟乙酰叔亮氨酸的合成制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
N-三氟乙酰叔亮氨酸作为重要的中间体，在药物合成中广泛使用，特别是作为制备新冠药物的关键中间体，已受到广泛的关注。有关N-三氟乙酰叔亮氨酸的合成，主要采用三氟乙酸乙酯与叔亮氨酸在甲醇中用有机碱进行反应，或采用先将叔亮氨酸的羧基保护后再与三氟乙酸酐或者三氟乙酸进行反应得到产物。在这些制备方法中，相较于三氟乙酸酐作为酰化试剂，采用叔亮氨酸直接与三氟乙酸乙酯在碱性条件下制备更为简便，且原料的原子经济性提升。Dainis Dakternieks等人在2003的《Tetrahedron_Asymmetry(四面体不对称)》中的第3066页和WO2004065334中均报道了采用以三乙胺作为碱制备N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法；WO2021250648和Victor W.Rosso.等人在2001年的《Org.Pro.Res.&Dev(有机工艺研究与开发)》中第294-298页也均描述了有关N-三氟乙酰-L-叔亮氨酸的制备方法，前者采用甲醇钠的甲醇溶液作为碱合成目标产物，以正庚烷作为析晶溶剂，通过加入晶种析晶后得到目标产物，后者采用甲醇钾作为碱制备产物，但未见相关析晶方法。以上资料中均未见产物纯度等相关信息，且所使用的碱价格均偏高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的新方法，该方法所用MOH类固体无机碱为常见化合物，廉价易得，相转移催化剂使用量少，所得产品纯度高。
为解决以上技术问题，本发明采用了以下技术方案：一种合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，将式(I)所示叔亮氨酸和甲醇加入反应容器中，降温至0-10℃，加入MOH类固体无机碱和催化剂，再向溶液中滴入式(II)所示三氟乙酸乙酯，于室温反应3-4小时，将反应液浓缩，经后处理得粗品，再向粗品中加入甲苯，于-5-5℃下析晶3-6小时，过滤，干燥，得式(III)所示N-三氟乙酰叔亮氨酸，反应式如下，
所用MOH类固体无机碱为LiOH或NaOH，所述催化剂为四丁基氟化铵。
进一步地，所述式(I)所示叔亮氨酸和甲醇的质量体积比为1g:3～6mL。
进一步地，所述式(I)所示叔亮氨酸与MOH的摩尔比为1:1.05-1.3。
进一步地，所述催化剂重量用量为式(I)所示叔亮氨酸的重量用量的1-2％。
进一步地，所述式(I)所示叔亮氨酸与式(II)所示三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.05-1.3。
进一步地，析晶用甲苯与式(I)所示叔亮氨酸的体积质量比为3～8mL：1g。
进一步地，所述后处理中，反应液浓缩后加入纯净水，用酸调节溶液pH，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，然后干燥、过滤，滤液浓缩得粗品。
进一步地，调节溶液pH所用酸为盐酸或柠檬酸，pH调节为1-3。
进一步地，析晶过滤后，在45℃真空干燥6-10小时。
本发明的有益效果：
在MOH和少量相转移催化剂的作用下，叔亮氨酸在甲醇中可以表现出良好的溶解性，能促使反应有效进行，反应条件温和，反应完成后通过简单的调节pH、萃取、浓缩、析晶等方式即可获得式(III)所示产物。同时，采用MOH类无机碱的摩尔价格较常见的甲醇钠或三乙胺的摩尔价格明显偏低，能有效降低成本。本发明中，式(III)所示产物的纯度均大于99.8％，且产物中各杂质均小于0.1％，对于新冠药物的制备而言，可以有效降低有关物质研究成本。
附图说明
图1为实施例1式(III)所示N-三氟乙酰-L-叔亮氨酸的-ESI谱图；
图2为实施例1式(III)所示N-三氟乙酰-L-叔亮氨酸的1H NMR谱图；
图3为实施例1式(III)所示N-三氟乙酰-L-叔亮氨酸的13C NMR谱图；
图4为实施例1式(III)所示N-三氟乙酰-L-叔亮氨酸的HPLC色谱图；
图5为实施例3式(III)所示N-三氟乙酰-L-叔亮氨酸的HPLC色谱图；
图6为实施例6式(III)所示N-三氟乙酰-D-叔亮氨酸的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
实施例1
室温下，将10g L-叔亮氨酸(0.076mol，1eq)置于250mL三口反应瓶中，加入30mL甲醇，搅拌并冰浴使溶液降温至8℃，加入0.2g四丁基氟化铵和3.3g氢氧化钠(0.085mol，1.12eq)，同温下搅拌10分钟，向溶液中加入三氟乙酸乙酯11.4g(0.08mol，1.05eq)，于18℃反应4小时，TLC(正丁醇：乙酸：水＝4:1:1)检测原料基本消失完全，将溶液浓缩，向浓缩残留物中加入30mL纯净水，用15％盐酸调溶液pH为3，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，在用饱和食盐水洗2次，每次100mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粘稠状物，向其中加入50mL甲苯，在3℃搅拌析晶3小时，过滤，固体用冰甲苯淋洗2次，每次10mL，45℃真空干燥6小时得白色粉末固体14.7g，收率84.9％，经结构鉴定，ESI-：[M-1]＝226(见附图1),1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，9.41(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(d，J＝5.1Hz，1H),1.0(s，9H)(见附图2),13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ171.36，156.74(q，2JCF)，112.9(q，1JCF)，61.56，34.1，27.05(见附图3)，MS与NMR结果均与理论吻合，HPLC纯度99.85％(见附图4)，单杂小于0.1％。
实施例2
室温下，将20g(0.152mol，1.0eq)D-叔亮氨酸置于250mL三口反应瓶中，加入120mL甲醇，搅拌并冰浴使溶液降温至10℃，加入0.3g(重量用量为D-叔亮氨酸的1.5％)四丁基氟化铵和4.72g氢氧化锂(0.197mol，1.3eq)，同温下搅拌10分钟，向溶液中加入三氟乙酸乙酯28.2(0.198mol,1.3eq)，于15℃反应4小时，TLC(正丁醇：乙酸：水＝4:1:1)检测原料基本消失完全，将溶液浓缩，向浓缩残留物中加入30mL纯净水，用10％柠檬酸调溶液pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，在用饱和食盐水洗2次，每次100mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粘稠状物，向其中加入60mL甲苯，在0℃搅拌析晶5小时，过滤，固体用冰甲苯淋洗2次，每次10mL，45℃真空干燥6小时得白色粉末固体29.6g，收率85.5％，HPLC纯度99.85％，单杂小于0.1％。
实施例3
10℃下，将100g L-叔亮氨酸(0.762mol，1.0eq)置于1000mL三口反应瓶中，加入400mL甲醇，搅拌并冰浴使溶液降温至5℃，加入四丁基氟化铵2.0g(重量用量为L-叔亮氨酸的2％)和氢氧化钠(35.1g,0.8775mol，1.15eq)，同温下搅拌20分钟，向溶液中滴入三氟乙酸乙酯116.9g(0.83mol，1.08eq)，加完后溶液升温至15℃，反应3.5小时，TLC(正丁醇：乙酸：水＝4:1:1)检测原料基本消失完全，将溶液浓缩，向残留物中加入200mL纯净水，用20％盐酸调溶液pH为2，用乙酸乙酯萃取3次，第一次300mL，第2次150mL，合并有机相，在用饱和食盐水洗2次，每次200mL，有机相合并后用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得近似无色粘稠物，向其中加入400mL甲苯，在5℃搅拌析晶6小时，过滤，固体用冰甲苯淋洗3次，每次30mL，在45℃真空干燥7小时，得白色粉末固体132.6g，收率76.5％，HPLC纯度99.9％(见附图5)。
实施例4
室温下，将50g L-叔亮氨酸(0.381mol，1.0eq)置于500mL三口反应瓶中，加入250mL甲醇，搅拌并冰浴使溶液降温至5℃，加入0.5g(重量用量为L-叔亮氨酸的1％)四丁基氟化铵和17.5g氢氧化钠(0.4375mol，1.15eq)，同温下搅拌20分钟，向溶液中加入三氟乙酸乙酯(62.2g，0.438mol，1.15eq)，于10℃反应4小时，TLC(正丁醇：乙酸：水＝4:1:1)检测原料基本消失完全，将溶液浓缩，向浓缩残留物中加入200mL纯净水，用10％柠檬酸调溶液pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次，每次150mL，合并有机相，在用饱和食盐水洗2次，每次300mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粘稠状物，向其中加入400mL甲苯，在-5℃℃搅拌析晶4小时，过滤，固体用冰甲苯淋洗2次，每次30mL，于45℃真空干燥8小时，得白色粉末固体71g，收率82％，HPLC纯度99.84％，单杂均小于0.1％。
实施例5
室温下，将300g L-叔亮氨酸(2.29mol，1.0eq)置于3000mL三口反应瓶中，加入1200mL甲醇，搅拌并冰浴使溶液降温至5℃，加入5g(重量用量为L-叔亮氨酸的1.7％)四丁基氟化铵和100g氢氧化钠(2.5mol，1.1eq)，同温下搅拌30分钟，向溶液中滴入三氟乙酸乙酯(374g，2.63mol，1.15eq)，于26℃反应3.5小时，TLC(正丁醇：乙酸：水＝4:1:1)检测原料基本消失完全，将溶液浓缩，向浓缩残留物中加入700mL纯净水，用20％盐酸调溶液pH＝2，用乙酸乙酯萃取2次，第一次500mL，第二次300mL，合并有机相，在用饱和食盐水洗2次，每次500mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粘稠状物，向其中加入1200mL甲苯，在-2℃搅拌析晶6小时，过滤，固体用冰甲苯淋洗3次，每次50mL，于45℃真空干燥10小时，得白色粉末固体432.4g，收率83.2％，HPLC纯度99.8％，单杂均小于0.1％。
实施例6
室温下，将100g D-叔亮氨酸(0.762mol，1.0eq)置于1000mL三口反应瓶中，加入600mL甲醇，搅拌并冰浴使溶液降温至3℃，加入1.5g(重量用量为D-叔亮氨酸的1.5％)四丁基氟化铵和21.8g氢氧化锂(0.91mol，1.2eq)，同温下搅拌20分钟，向溶液中滴入三氟乙酸乙酯(119g，0.84mol，1.1eq)，于30℃反应4小时，TLC(正丁醇：乙酸：水＝4:1:1)检测原料基本消失完全，将溶液浓缩，向浓缩残留物中加入300mL纯净水，用磷酸调溶液pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次，每次200mL，合并有机相，在用饱和食盐水洗2次，每次300mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粘稠状物，向其中加入800mL甲苯，在-5℃搅拌析晶4小时，过滤，固体用冰甲苯淋洗3次，每次30mL，于45℃真空干燥8小时，得白色粉末固体140.7g，收率81.2％，HPLC纯度为99.80％(见附图6)。
在制备过程中，尝试用正己烷、环己烷、乙酸乙酯等及其混合物对所得粗品进行析晶，但收率都偏低，而且析晶难，需要加入晶种。而本发明采用甲苯低温析晶，析晶容易，操作简单，且纯度重复性很好。
Claims (7)
1.一种合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：将式(I)所示叔亮氨酸和甲醇加入反应容器中，降温至0-10℃，加入MOH类固体无机碱和催化剂，再向溶液中滴入式(II)所示三氟乙酸乙酯，于室温反应3-4小时，将反应液浓缩，经后处理得粗品，再向粗品中加入甲苯，于-5-5℃下析晶3-6小时，过滤，干燥，得式(III)所示N-三氟乙酰叔亮氨酸，反应式如下，
所述后处理中，反应液浓缩后加入纯净水，用酸调节溶液pH，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，然后干燥、过滤，滤液浓缩得粗品，
所用MOH类固体无机碱为LiOH或NaOH，所述催化剂为四丁基氟化铵。
2.根据权利要求1所述合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：所述式(I)所示叔亮氨酸和甲醇的质量体积比为1g:3～6mL。
3.根据权利要求1所述合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：所述式(I)所示叔亮氨酸与MOH的摩尔比为1:1.05-1.3。
4.根据权利要求1所述合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：所述催化剂重量用量为式(I)所示叔亮氨酸的重量用量的1-2％。
5.根据权利要求1所述合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：所述式(I)所示叔亮氨酸与式(II)所示三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.05-1.3。
6.根据权利要求1所述合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：析晶用甲苯与式(I)所示叔亮氨酸的体积质量比为3～8mL：1g。
7.根据权利要求1所述合成N-三氟乙酰叔亮氨酸的方法，其特征在于：调节溶液pH所用酸为盐酸或柠檬酸，pH调节为1-3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210265593.9A CN114573470B (zh) | 2022-03-17 | 2022-03-17 | 一种合成n-三氟乙酰叔亮氨酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210265593.9A CN114573470B (zh) | 2022-03-17 | 2022-03-17 | 一种合成n-三氟乙酰叔亮氨酸的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114573470A CN114573470A (zh) | 2022-06-03 |
| CN114573470B true CN114573470B (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=81779860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210265593.9A Active CN114573470B (zh) | 2022-03-17 | 2022-03-17 | 一种合成n-三氟乙酰叔亮氨酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114573470B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| CN114031543A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-02-11 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1259483B1 (de) * | 2000-03-03 | 2008-04-16 | Lonza AG | Verfahren zur herstellung von beta-alaninamiden |
-
2022
- 2022-03-17 CN CN202210265593.9A patent/CN114573470B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| CN114031543A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-02-11 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种帕罗韦德中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Trifluoroacetylation of Amino Acids under Aqueous Conditions Using a Readily Prepared Non-Odoriferous Reagent;Matthew R. Hickey等;SYNLETT(第2期);255–258 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114573470A (zh) | 2022-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT95099B (pt) | Processo para a preparacao de amino acidos ciclicos bem como dos seus intermediarios | |
| CN112125805B (zh) | 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体 | |
| CN113214320A (zh) | 一种瑞德西韦化合物的制备方法 | |
| CN114573470B (zh) | 一种合成n-三氟乙酰叔亮氨酸的方法 | |
| WO2008096373A2 (en) | Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs | |
| US4539147A (en) | Process for preparing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters | |
| CN1271049C (zh) | 一种合成多卡巴胺的方法 | |
| US5220002A (en) | Deacetylcolchicine derivatives | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| WO2020039449A1 (en) | An improved process for the preparation of obeticholic acid and intermediates used in the process thereof | |
| US7122696B2 (en) | Processes for preparation of N-protected-β-amino alcohols and N-protected-β-amino epoxides | |
| US4153631A (en) | Process for processing silver halide developing agents | |
| EP3943502A1 (en) | Method for preparing chenodeoxycholic acid derivative | |
| KR0164947B1 (ko) | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 신규 제조방법 | |
| JPH11512114A (ja) | 二置換チアゾールの製造法 | |
| CN116354820A (zh) | 一种卡比多巴工艺杂质的制备方法 | |
| CN115074404A (zh) | 一种(2r, 4r)-2-氨基-4-甲基壬酸的合成方法 | |
| CN114315687A (zh) | 一种阿西美辛杂质d的制备方法 | |
| CN115197115A (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 | |
| CN116589422A (zh) | 一种高纯度mri对比剂中间体的全合成及纯化方法 | |
| KR0158757B1 (ko) | 트리에틸렌테트라아민 -14c의 제조방법 | |
| CN111925298A (zh) | 一种4-cnab及其制备方法 | |
| US6235775B1 (en) | Acetone adduct of fungicidal V-28-3M | |
| CN112321665A (zh) | 一种由鸭胆酸合成3α,7α-二羟基-5-β-胆烷酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317016 coastal industrial zone, Taizhou, Zhejiang, China Patentee after: Zhejiang Haizhou Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 317016 coastal industrial zone, Taizhou, Zhejiang, China Patentee before: ZHEJIANG HAIZHOU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |