CN1271049C - 一种合成多卡巴胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一条合成多卡巴胺的新方法，采用胡椒乙胺或它的盐为起始原料与N-乙酰基-L-甲硫氨酸经混合缩合剂法缩合，得关键中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺再用三溴化硼等试剂脱亚甲基，最后用乙氧羰基保护两个羟基合成了多卡巴胺。本方法降低了成本，提高收率，纯度高且操作简便，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成的方法改进，更具体地说是药物多卡巴胺的全合成工艺改进。
背景技术
多卡巴胺为多巴胺的口服的前药，临床用作心脏兴奋剂，其结构如下：
多卡巴胺为多巴胺的可口服的前药，临床用作心脏兴奋剂。已知多巴胺临床用于治疗肾衰竭、高血压、慢性充血性心脏病以及其他疾病，但是由于多巴胺难于从消化器官吸收，故只能通过注射给药。而且，静脉给药后多巴胺被肝脏中单胺氧化酶或其他酶迅速降解失活。使用多卡巴胺替代多巴胺有效地避免了上述缺点。该药由日本Tanabe公司开发，并于1994年在日本上市，该公司在1980年申请的美国专利(US 4,228,183)中对该化合物的合成方法进行了报道。
路线A：
路线A(I)先用N-乙酰基-L-甲硫氨酸与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐作为活性中间体，然后再与3，4-二乙氧羰基多巴胺对甲苯磺酸盐反应，生成最终产物，再用硅胶色谱柱分离纯化。
在路线A(II)中，先把N-乙酰基-L-甲硫氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下缩合成酯，分离纯化后再与多巴胺盐酸盐在DMF溶液中反应生成油状物中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺，以吡啶为溶剂该中间体与氯甲酸乙酯反应生成多卡巴胺，仍采用硅胶色谱柱分离纯化。
在对路线A进行尝试后，我们发现采用路线A中第一条路线的混合酸酐法，消旋始终难以避免，而在第二条路线中由于直接使用多巴胺盐酸盐，产物中杂质较多，给后处理造成不便。
发明内容
本发明目的是寻找一条成本低、工艺简单、产品纯度高、产品产量高、适合工业生产的合成多卡巴胺的方法。
本发明采用胡椒乙胺或它们的盐为起始原料与N-乙酰基-L-甲硫氨酸通过混合缩合剂法，生成关键中间体，N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺(II)，用三溴化铝、三溴化硼、三氯化硼等试剂脱亚甲基，再用乙氧羰基保护两个羟基。合成了多卡巴胺，整个反应过程中未发生消旋。
反应路线如下：
本发明采用胡椒乙胺和N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合，胡椒乙胺可以是游离碱也可以是盐的形式，其中盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，对甲苯磺酸盐等。缩合方法是采用复合缩合剂法，包括1-羟基苯并三唑-二环自己基碳二亚胺(DCC)，2，3-苯并三氮嗪(Boobt)-DCC，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)-DCC。溶剂可以使用二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，DMF，其中以二氯甲烷和1，4-二氧六环最佳。反应温度可控制在-15℃-15℃之间，以5℃效果最佳。使用胡椒乙胺盐作反应物时，应有碱存在，可使用三乙胺或N-甲基吗啉。
在脱除亚甲基生成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺的反应中，可使用三溴化铝，三溴化硼，三氯化硼等试剂。溶剂可使用氯仿和二氯甲烷。反应温度可控制在-20℃-25℃之间，其中以0℃效果最佳。
在用乙氧羰基保护两个羟基而合成多卡巴胺的反应中，溶剂可使用二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，吡啶。碱可使用三乙胺或N-甲基吗啉。
本发明与现有技术相比具有如下的有益效果：
1、本发明采用胡椒乙胺为原料，其价格低于多巴胺，从而使成本降低。
2、采用胡椒乙胺先与N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合，得关键中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺，它有很好的稳定性，由于羟基已有亚甲基保护，因此缩合反应中的副反应明显减少，整个反应过程中未发生消旋。
3、关键中间体很容易结晶纯化，故进入下一步反应的杂质很少，因此在合成最终产物多卡巴胺时纯度较高。
4、最终产物可以通过常规方法纯化，避免了用硅胶层析分离，缩短了生产过程，更适合于工业生产。
具体实施方法
下面用反应实例进一步对本发明作详细说明，但对本发明不限制。
实施例1：合成N-乙酰基-L-甲硫氨酸
L-甲硫氨酸30.0g(0.20mol)溶于190ml水，用50％NaOH水溶液调至PH10，控制温度在5-10℃滴加醋酸酐，同时用NaOH水溶液维持PH值在9.5-10.5间，约100分钟滴加完。在该温度下继续搅拌2h后逐渐升至室温。终止反应。用6mol/L盐酸中和到PH1。乙酸乙酯萃取，分出有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，固体用乙醚-丙酮重结晶。得白色晶体32.6g。收率：90％。mp 103-105℃TLC：Rf＝0.63(正丁醇∶丙酮∶冰醋酸＝10∶1∶1)[α]D 20＝-22.8；(C1，H2O)
实施例2：合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺
N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol)，加80ml无水1，4-二氧六环溶解，加入3.5gHOBt(0.026mol)，及胡椒乙胺盐酸盐5.275g(0.026mol)，N-甲基吗啉5.0ml。搅拌下冷至5℃以下，加入DCC/THF溶液。在5℃搅拌1小时，室温搅拌3小时，终止反应。过滤除去DCU，浓干滤液，残余物加入300ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水依次洗一遍，分出有机层，干燥，浓缩，得白色固体7.0g。收率：79％mp：168-170℃ TLC：Rf＝5.9(氯仿∶丙酮＝7∶3)[α]D 20＝-25.6(C 3.2，CH3OH) IRv-max KBr(cm-1)3278，1633，1250 MS(EI)：338(M+) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.98(s 3H)δ2.10(s 3H)δ1.81-2.10(m 2H)δ2.32-2.56(m 2H)δ2.75(t2H)δ3.38-3.56(m2H)δ4.52(q 1H)δ5.92(s 2H)δ6.41(m 2H)δ6.60-6.80(m 3H)
实施例3：合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺
N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol)，加80ml无水四氢呋喃溶解，加入3.5gHOBt(0.026mol)，及胡椒乙胺4.29g(0.026mol)，搅拌下冷至5℃以下，加入DCC/THF溶液。在5º；C搅拌1小时，室温搅拌3小时，终止反应。过滤除去DCU，浓干滤液，残余物加入300ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水依次洗一遍，分出有机层，干燥，浓缩，得白色固体6.0g。分析结果证明与实施例2为同一化合物。
实施例4：合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺
N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol)，加80ml无水二氯甲烷溶解，加入3.0gHOSu(0.026mol)，及胡椒乙胺4.29g(0.026mol)，搅拌下冷至5℃以下，加入DCC/CH2Cl2溶液。在5℃搅拌1小时，室温搅拌3小时，终止反应。过滤除去DCU，浓干滤液，残余物加入300ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水依次洗一遍，分出有机层，干燥，浓缩，得白色固体6.8g。分析结果证明与实施例2为同一化合物。
实施例5：合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺
化合物(II)2.0g(5.9mmol)溶于60ml二氯甲烷，冷却到0℃，搅拌下加入BBr3/CH2Cl2溶液[1.5g(6.0mmol)/40ml]。在0℃搅拌5h，升至室温后搅拌约4h。加入40ml甲醇搅拌20分钟后，减压蒸除溶剂，加100ml乙酸乙酯溶解。用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得焦糖样物质直接用于下步反应。
实施例6：合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺
化合物(II)2.0g(5.9mmol)溶于60ml二氯甲烷，冷却到4℃，搅拌下加入BCl3/CH2Cl2溶液含BCl31.40g。在4℃搅拌5h，升至室温后搅拌约4h。加入40ml甲醇搅拌20分钟后，减压蒸除溶剂，加100ml乙酸乙酯溶解。用饱和氯化钠水溶液洗两次，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得产物与实施例5相同。
实施例7：合成多卡巴胺
实例5中产物加20ml无水1，4-二氧六环溶解，加催化量的DMAP，搅拌下加入3.0ml三乙胺，然后加入1.0ml氯甲酸乙酯，30分钟后终止反应。将反应液倒入冰中，搅拌使冰融化后，用乙酸乙酯萃取。分出有机层，依次用碳酸氢钠水溶液，水，0.5mol/L盐酸，水洗，最后洗至中性。分出有机层干燥，蒸干溶剂得油状物。异丙醇-正己烷结晶，得白色固体2.0g两步总收率：72％
mp：103-105℃ TLC：Rf＝0.57(氯仿∶丙酮＝7∶3)[α]D 20＝-15.8(C3.07，CH3OH)IRv-max KBr(cm-1)3286，3090，1755，1633，779
MS(EI)：470(M+) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.35(t 6H)
δ1.80-2.15(m 2H)δ1.90(s 3H)δ2.05(s 3H)δ2.37-2.58(m 2H)
δ2.81(m 2H)δ3.35-3.68(m 2H)δ4.30(q 4H)δ4.51(q 1H)
δ6.38-6.56(m 2H)δ7.0-7.20(m 3H)
元素分析：理论值(％)C，53.60；H，6.43；N，5.95；S，6.81
实测值(％)C，53.72；H，6.54；N，5.94；S，6.88
Claims (5)
1、一种由胡椒乙胺或它们的盐为起始原料制备多卡巴胺的方法，由如下反应路线组成：
a、
胡椒乙胺或它们的盐与N-乙酰基-L-甲硫氨酸经混合缩合剂法缩合，得关键中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺；
b、
N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺在三溴化硼、三溴化铝或三氯化硼的存在下脱去亚甲基得开环的N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺；
c、
开环的N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺用乙氧羰基保护两个羟基反应的溶剂为二氯甲烷、THF、1，4-二氧六环或吡啶，碱为三乙胺或N-甲基吗啉，得多卡巴胺。
2、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法，其特征在于1a中所述的胡椒乙胺的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐。
3、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法，1a中所述的混合缩合剂包括1-羟基苯并三唑-二环已基碳二亚胺、2，3-苯并三氮嗪-二环已基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺-二环己基碳二亚胺。
4、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法，1a中所述的胡椒乙胺或它们的盐与N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF。
5、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法，1b中所述N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺脱亚甲基的溶剂为氯仿、二氯甲烷，反应温度在-20℃～25℃。
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