CN1271049C - 一种合成多卡巴胺的方法 - Google Patents
一种合成多卡巴胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1271049C CN1271049C CNB021361576A CN02136157A CN1271049C CN 1271049 C CN1271049 C CN 1271049C CN B021361576 A CNB021361576 A CN B021361576A CN 02136157 A CN02136157 A CN 02136157A CN 1271049 C CN1271049 C CN 1271049C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethanoyl
- docarpamine
- methionyl
- homopiperony lamine
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明提供一条合成多卡巴胺的新方法,采用胡椒乙胺或它的盐为起始原料与N-乙酰基-L-甲硫氨酸经混合缩合剂法缩合,得关键中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺再用三溴化硼等试剂脱亚甲基,最后用乙氧羰基保护两个羟基合成了多卡巴胺。本方法降低了成本,提高收率,纯度高且操作简便,适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成的方法改进,更具体地说是药物多卡巴胺的全合成工艺改进。
背景技术
多卡巴胺为多巴胺的口服的前药,临床用作心脏兴奋剂,其结构如下:
多卡巴胺为多巴胺的可口服的前药,临床用作心脏兴奋剂。已知多巴胺临床用于治疗肾衰竭、高血压、慢性充血性心脏病以及其他疾病,但是由于多巴胺难于从消化器官吸收,故只能通过注射给药。而且,静脉给药后多巴胺被肝脏中单胺氧化酶或其他酶迅速降解失活。使用多卡巴胺替代多巴胺有效地避免了上述缺点。该药由日本Tanabe公司开发,并于1994年在日本上市,该公司在1980年申请的美国专利(US 4,228,183)中对该化合物的合成方法进行了报道。
路线A:
路线A(I)先用N-乙酰基-L-甲硫氨酸与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐作为活性中间体,然后再与3,4-二乙氧羰基多巴胺对甲苯磺酸盐反应,生成最终产物,再用硅胶色谱柱分离纯化。
在路线A(II)中,先把N-乙酰基-L-甲硫氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下缩合成酯,分离纯化后再与多巴胺盐酸盐在DMF溶液中反应生成油状物中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺,以吡啶为溶剂该中间体与氯甲酸乙酯反应生成多卡巴胺,仍采用硅胶色谱柱分离纯化。
在对路线A进行尝试后,我们发现采用路线A中第一条路线的混合酸酐法,消旋始终难以避免,而在第二条路线中由于直接使用多巴胺盐酸盐,产物中杂质较多,给后处理造成不便。
发明内容
本发明目的是寻找一条成本低、工艺简单、产品纯度高、产品产量高、适合工业生产的合成多卡巴胺的方法。
本发明采用胡椒乙胺或它们的盐为起始原料与N-乙酰基-L-甲硫氨酸通过混合缩合剂法,生成关键中间体,N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺(II),用三溴化铝、三溴化硼、三氯化硼等试剂脱亚甲基,再用乙氧羰基保护两个羟基。合成了多卡巴胺,整个反应过程中未发生消旋。
反应路线如下:
本发明采用胡椒乙胺和N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合,胡椒乙胺可以是游离碱也可以是盐的形式,其中盐包括盐酸盐,氢溴酸盐,草酸盐,对甲苯磺酸盐等。缩合方法是采用复合缩合剂法,包括1-羟基苯并三唑-二环自己基碳二亚胺(DCC),2,3-苯并三氮嗪(Boobt)-DCC,N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)-DCC。溶剂可以使用二氯甲烷,四氢呋喃,1,4-二氧六环,DMF,其中以二氯甲烷和1,4-二氧六环最佳。反应温度可控制在-15℃-15℃之间,以5℃效果最佳。使用胡椒乙胺盐作反应物时,应有碱存在,可使用三乙胺或N-甲基吗啉。
在脱除亚甲基生成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺的反应中,可使用三溴化铝,三溴化硼,三氯化硼等试剂。溶剂可使用氯仿和二氯甲烷。反应温度可控制在-20℃-25℃之间,其中以0℃效果最佳。
在用乙氧羰基保护两个羟基而合成多卡巴胺的反应中,溶剂可使用二氯甲烷,四氢呋喃,1,4-二氧六环,吡啶。碱可使用三乙胺或N-甲基吗啉。
本发明与现有技术相比具有如下的有益效果:
1、本发明采用胡椒乙胺为原料,其价格低于多巴胺,从而使成本降低。
2、采用胡椒乙胺先与N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合,得关键中间体N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺,它有很好的稳定性,由于羟基已有亚甲基保护,因此缩合反应中的副反应明显减少,整个反应过程中未发生消旋。
3、关键中间体很容易结晶纯化,故进入下一步反应的杂质很少,因此在合成最终产物多卡巴胺时纯度较高。
4、最终产物可以通过常规方法纯化,避免了用硅胶层析分离,缩短了生产过程,更适合于工业生产。
具体实施方法
下面用反应实例进一步对本发明作详细说明,但对本发明不限制。
实施例1:合成N-乙酰基-L-甲硫氨酸
L-甲硫氨酸30.0g(0.20mol)溶于190ml水,用50%NaOH水溶液调至PH10,控制温度在5-10℃滴加醋酸酐,同时用NaOH水溶液维持PH值在9.5-10.5间,约100分钟滴加完。在该温度下继续搅拌2h后逐渐升至室温。终止反应。用6mol/L盐酸中和到PH1。乙酸乙酯萃取,分出有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,固体用乙醚-丙酮重结晶。得白色晶体32.6g。收率:90%。mp 103-105℃TLC:Rf=0.63(正丁醇∶丙酮∶冰醋酸=10∶1∶1)[α]D 20=-22.8;(C1,H2O)
实施例2:合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺
N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol),加80ml无水1,4-二氧六环溶解,加入3.5gHOBt(0.026mol),及胡椒乙胺盐酸盐5.275g(0.026mol),N-甲基吗啉5.0ml。搅拌下冷至5℃以下,加入DCC/THF溶液。在5℃搅拌1小时,室温搅拌3小时,终止反应。过滤除去DCU,浓干滤液,残余物加入300ml乙酸乙酯,用碳酸氢钠水溶液,水,0.5mol/L盐酸,水依次洗一遍,分出有机层,干燥,浓缩,得白色固体7.0g。收率:79%mp:168-170℃ TLC:Rf=5.9(氯仿∶丙酮=7∶3)[α]D 20=-25.6(C 3.2,CH3OH) IRv-max KBr(cm-1)3278,1633,1250 MS(EI):338(M+) 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.98(s 3H)δ2.10(s 3H)δ1.81-2.10(m 2H)δ2.32-2.56(m 2H)δ2.75(t2H)δ3.38-3.56(m2H)δ4.52(q 1H)δ5.92(s 2H)δ6.41(m 2H)δ6.60-6.80(m 3H)
实施例3:合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺
N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol),加80ml无水四氢呋喃溶解,加入3.5gHOBt(0.026mol),及胡椒乙胺4.29g(0.026mol),搅拌下冷至5℃以下,加入DCC/THF溶液。在5º;C搅拌1小时,室温搅拌3小时,终止反应。过滤除去DCU,浓干滤液,残余物加入300ml乙酸乙酯,用碳酸氢钠水溶液,水,0.5mol/L盐酸,水依次洗一遍,分出有机层,干燥,浓缩,得白色固体6.0g。分析结果证明与实施例2为同一化合物。
实施例4:合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺
N-乙酰基-L-甲硫氨酸5.0g(0.026mol),加80ml无水二氯甲烷溶解,加入3.0gHOSu(0.026mol),及胡椒乙胺4.29g(0.026mol),搅拌下冷至5℃以下,加入DCC/CH2Cl2溶液。在5℃搅拌1小时,室温搅拌3小时,终止反应。过滤除去DCU,浓干滤液,残余物加入300ml乙酸乙酯,用碳酸氢钠水溶液,水,0.5mol/L盐酸,水依次洗一遍,分出有机层,干燥,浓缩,得白色固体6.8g。分析结果证明与实施例2为同一化合物。
实施例5:合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺
化合物(II)2.0g(5.9mmol)溶于60ml二氯甲烷,冷却到0℃,搅拌下加入BBr3/CH2Cl2溶液[1.5g(6.0mmol)/40ml]。在0℃搅拌5h,升至室温后搅拌约4h。加入40ml甲醇搅拌20分钟后,减压蒸除溶剂,加100ml乙酸乙酯溶解。用饱和氯化钠水溶液洗两次,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩,所得焦糖样物质直接用于下步反应。
实施例6:合成N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)多巴胺
化合物(II)2.0g(5.9mmol)溶于60ml二氯甲烷,冷却到4℃,搅拌下加入BCl3/CH2Cl2溶液含BCl31.40g。在4℃搅拌5h,升至室温后搅拌约4h。加入40ml甲醇搅拌20分钟后,减压蒸除溶剂,加100ml乙酸乙酯溶解。用饱和氯化钠水溶液洗两次,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩,所得产物与实施例5相同。
实施例7:合成多卡巴胺
实例5中产物加20ml无水1,4-二氧六环溶解,加催化量的DMAP,搅拌下加入3.0ml三乙胺,然后加入1.0ml氯甲酸乙酯,30分钟后终止反应。将反应液倒入冰中,搅拌使冰融化后,用乙酸乙酯萃取。分出有机层,依次用碳酸氢钠水溶液,水,0.5mol/L盐酸,水洗,最后洗至中性。分出有机层干燥,蒸干溶剂得油状物。异丙醇-正己烷结晶,得白色固体2.0g两步总收率:72%
mp:103-105℃ TLC:Rf=0.57(氯仿∶丙酮=7∶3)[α]D 20=-15.8(C3.07,CH3OH)IRv-max KBr(cm-1)3286,3090,1755,1633,779
MS(EI):470(M+) 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35(t 6H)
δ1.80-2.15(m 2H)δ1.90(s 3H)δ2.05(s 3H)δ2.37-2.58(m 2H)
δ2.81(m 2H)δ3.35-3.68(m 2H)δ4.30(q 4H)δ4.51(q 1H)
δ6.38-6.56(m 2H)δ7.0-7.20(m 3H)
元素分析:理论值(%)C,53.60;H,6.43;N,5.95;S,6.81
实测值(%)C,53.72;H,6.54;N,5.94;S,6.88
Claims (5)
2、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法,其特征在于1a中所述的胡椒乙胺的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐。
3、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法,1a中所述的混合缩合剂包括1-羟基苯并三唑-二环已基碳二亚胺、2,3-苯并三氮嗪-二环已基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺-二环己基碳二亚胺。
4、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法,1a中所述的胡椒乙胺或它们的盐与N-乙酰基-L-甲硫氨酸缩合反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF。
5、根据权利要求1所述制备多卡巴胺的方法,1b中所述N-(N-乙酰基-L-甲硫氨酰)胡椒乙胺脱亚甲基的溶剂为氯仿、二氯甲烷,反应温度在-20℃~25℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB021361576A CN1271049C (zh) | 2002-07-23 | 2002-07-23 | 一种合成多卡巴胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB021361576A CN1271049C (zh) | 2002-07-23 | 2002-07-23 | 一种合成多卡巴胺的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1470506A CN1470506A (zh) | 2004-01-28 |
CN1271049C true CN1271049C (zh) | 2006-08-23 |
Family
ID=34146330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB021361576A Expired - Fee Related CN1271049C (zh) | 2002-07-23 | 2002-07-23 | 一种合成多卡巴胺的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1271049C (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102850189B (zh) * | 2012-08-29 | 2018-03-20 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 一种高纯度饱和漆酚及其缩甲醛衍生物的制备方法 |
MX2015012559A (es) | 2013-03-15 | 2016-07-18 | Techfields Pharma Co Ltd | Novedosos fármacos de alta penetración y sus composiciones para el tratamiento de enfermedades de parkinson. |
CN103408474B (zh) * | 2013-08-28 | 2015-09-16 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 高纯度n-乙酰-d,l-蛋氨酸的高效生产方法 |
JP6987104B2 (ja) * | 2017-12-28 | 2021-12-22 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 |
CN109053504A (zh) * | 2018-08-16 | 2018-12-21 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种(2s)-2-(乙酰氨基)-4-(甲基亚磺酸酰基)丁酸的合成方法 |
-
2002
- 2002-07-23 CN CNB021361576A patent/CN1271049C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1470506A (zh) | 2004-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
CN1271049C (zh) | 一种合成多卡巴胺的方法 | |
AU2018344099B2 (en) | A simple process for preparing avibactam | |
CN113372271A (zh) | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
CN116730861A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
KR100672790B1 (ko) | 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법 | |
CN1986548B (zh) | N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-[2,2,1]庚烷连续合成的工业化制备方法 | |
JP3533178B2 (ja) | 高純度の混合無水(メタ)アクリル酸の製造方法 | |
JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
CN111777554A (zh) | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 | |
WO1998032736A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique | |
CN111269157B (zh) | 一种氨磺必利杂质及其制备方法 | |
CN112110879B (zh) | 一种舒欣啶游离碱的制备方法 | |
CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
RU2742765C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
JP4311889B2 (ja) | (メタ)アクリル酸無水物の製造方法 | |
JP5704763B2 (ja) | トランス−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸誘導体の製造 | |
KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
CN115572224A (zh) | 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法 | |
CN118255707A (zh) | 一种加巴喷丁恩那卡比有关物质的制备方法 | |
CN117886796A (zh) | 一种达比加群酯中间体工艺合成方法 | |
CN115232020A (zh) | 一种合成n,n-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法及其应用 | |
CN117700371A (zh) | 一种(r)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法 | |
CN111808040A (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |