CN118255707A - 一种加巴喷丁恩那卡比有关物质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，该方法以加巴喷丁恩那卡比为起始原料，溶于苯类有机溶剂中，加入1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)和1‑羟基苯并三唑(HOBt)，在一定温度下搅拌反应。反应结束后真空浓缩蒸除溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析纯化后，即得到加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)。

Description

一种加巴喷丁恩那卡比有关物质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种加巴喷丁恩那卡比有关物质的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

加巴喷丁恩那卡比，英文通用名为Gabapentin Enacarbil，化学名称为(±)-1-([(1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基)甲酰]氨甲基)环己烷乙酸，最初由美国XenoPort公司研发，之后由英国葛兰素史克公司通过并购获得其研发、生产及销售权。临床试验验证了其治疗不宁腿综合征的有效性，美国食品药品管理局(FDA)于2011年4月批准加巴喷丁恩那卡比上市，上市剂型为缓释片剂。其化学结构式如下所示：

加巴喷丁恩那卡比的制备工艺在美国专利US6818787、US7232924、US2014243544及US7227028中均有报道，其中专利US2014243544公开的加巴喷丁恩那卡比的合成路线如下所示：

在研究加巴喷丁恩那卡比原料药及缓释片的制备过程中，发明人发现加巴喷丁恩那卡比很容易降解成一种未知的有关物质，其含量远超过0.1％。通过分离鉴定，确定其化学结构如下式(I)所示：

为了很好地对加巴喷丁恩那卡比的原料药及缓释片进行质量研究和质量控制，确保产品质量，我们需要合成制备一定量的高纯度的式(I)所示的有关物质对照品。

发明内容

为解决上述加巴喷丁恩那卡比原料药及其制剂的质量研究和质量控制的问题，本发明提供了一种加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法。

式(I)有关物质从未见于文献的报道，其合成制备方法更是没有现成的路线。从化学结构上看，式(I)有关物质是加巴喷丁恩那卡比环合后的产物，如下所示：

但定向合成高纯度的式(I)有关物质具有较高的难度。发明人尝试了合成加巴喷丁恩那卡比相类似的路线方法，如下所示：

由于式(II)化合物中的胺基为酰胺官能团中的胺基，其亲核进攻能力与加巴喷丁结构中的伯胺基相比要差很多，因此该路线方法几乎不反应。

如上所述，式(I)有关物质应该是加巴喷丁恩那卡比环合后的产物。我们尝试了以加巴喷丁恩那卡比为原料，采用各种缩合剂或催化剂，来尝试制备式(I)化合物。其中，我们尝试了无机酸浓硫酸；有机酸对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、酸性树脂，反应几乎没主产物生成。我们尝试了多种缩合剂，如氯甲酸乙酯、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、碳鎓盐类缩合剂(HATU、HBTU、HCTU)、磷鎓盐类缩合剂(BOP、PyBOP)、磷酸酯和磷酰胺类缩合剂(DPPCl、BOP-Cl、DPPA、DECP)、以及4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)，反应一样很复杂，且均没有得到纯度超过60％的产物。

我们还尝试了碳二亚胺类缩合剂，二环己基碳二亚胺(DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC)，同样也不能得到较好纯度的产物。但是，在我们尝试用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)时，却意外地得到了较满意的结果，反应产物经过柱层析纯化，可以得到纯度达到98％以上的式(I)成品。并且，我们发现该反应在甲苯溶剂中的反应结果最佳。

综上所述，本发明提供了一种简单易行合成制备高纯度的式(I)有关物质对照品的方法，该制备方法的制备工艺简单，所制备的有关物质(I)的纯度高，可作为有关物质对照品用于加巴喷丁恩那卡比原料药及其制剂的质量研究和质量控制。

本发明的上述目的主要是通过如下技术实现：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成方法，包括以下步骤：

以加巴喷丁恩那卡比为起始原料，溶于苯类有机溶剂中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，在一定温度下搅拌反应。反应结束后真空浓缩蒸除溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析纯化后，即得到加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)。

在上述式(I)有关物质的对照品的制备方法中，所述步骤中所用的苯类有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或二种以上的混合溶剂，优选甲苯。

在上述式(I)有关物质的对照品的制备方法中，所用的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的摩尔量分别为加巴喷丁恩那卡比摩尔量的1.0～1.4、1.3～1.7倍；优选EDCI和HOBt的摩尔量分别为加巴喷丁恩那卡比摩尔量的1.2和1.5倍。

在上述式(I)有关物质的对照品的制备方法中，所述步骤中的反应温度为0～50℃，优选25℃。

综上所述，本发明提供了加巴喷丁恩那卡比式(I)有关物质对照品的合成方法。该方法制备工艺简单，所制备的式(I)有关物质对照品的纯度高，可达98.51％，可作为有关物质对照品用于加巴喷丁恩那卡比原料药及其制剂的质量研究和质量控制。

附图说明

图1：实施例1制备的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下通过具体的实施例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明主题的任何限制。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(30g，1.0eq.)与甲苯(300mL，10V)加至反应瓶，在0℃下加入HOBt(18.46g，1.5eq.)和EDCI(20.95g，1.2eq.)，将反应混合物在室温下搅拌16h，反应结束后用5％NaHCO₃溶液(60mL)、H₂O(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到24.3g有关物质(I)，纯度98.51％。

对比实施例1：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(15g，1.0eq.)与二氯甲烷(150mL，10V)加至反应瓶，在0℃下加入HOBt(9.23g，1.5eq.)和EDCI(10.48g，1.2eq.)，将反应混合物在室温下搅拌16h，反应结束后用5％NaHCO₃溶液(30mL)、H₂O(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到11.1g有关物质(I)，纯度75.3％。

对比实施例2：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(8g，1.0eq.)与乙腈(80mL，10V)加至反应瓶，在0℃下加入HOBt(4.92g，1.5eq.)和EDCI(5.59g，1.2eq.)，将反应混合物在室温下搅拌16h，反应结束后用5％NaHCO₃溶液(16mL)、H₂O(16mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到6.2g有关物质(I)，纯度68.2％。

对比实施例3：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(5g，1.0eq.)与二氯甲烷(50mL，10V)加至反应瓶，在0℃下加入三乙胺(3.07g，2.0eq.)和氯甲酸乙酯(1.81g，1.1eq.)，搅拌15min，加入DMAP(0.18g，0.1eq.)，将反应混合物在室温下搅拌3h，反应结束后用50mL饱和食盐水洗涤，50mL二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到3.4g有关物质(I)，纯度47.3％。

对比实施例4：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(10g，1.0eq.)与二氯甲烷(200mL，10V)加至反应瓶，在0℃下加入CDI(6.15g，1.25eq.)，将反应混合物在室温下搅拌5h，反应结束后加入15V水洗涤分液，有机层用10V饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到7.5g有关物质(I)，纯度55.2％。

对比实施例5：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(10g，1.0eq.)与N,N-二甲基甲酰胺(200mL，10V)加至反应瓶，在常温下加入HATU(13.85g，1.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(11.77g，3.0eq.)，将反应混合物在室温下搅拌16h，反应液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到4.6g有关物质(I)，纯度48.3％。

对比实施例6：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(10g，1.0eq.)与N-甲基吡咯烷酮(150mL，15V)加至反应瓶，在常温下加入HCTU(18.84g，1.5eq.)、HOBT(6.15g，1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(11.77g，3.0eq.)，将反应混合物在室温下搅拌24h，反应液中加入10V饱和碳酸氢钠搅拌10min，再用10V EA萃取，有机相减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1,得到5.2g有关物质(I)，纯度55.1％。

对比实施例7：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(5g，1.0eq.)与二氯甲烷(400mL，80V)加至反应瓶，在常温下加入DCC(3.45g，1.1eq.)、HOBt(2.26g，1.1eq.)和DMAP(0.18g，0.1eq.)，将反应混合物在室温下搅拌8h，反应液中加入10V饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，有机相减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1,得到4.2g有关物质(I)，纯度49.6％。对比实施例8：加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的合成

将加巴喷丁恩那卡比(10g，1.0eq.)、二氯甲烷(200mL，20V)和HOBt(4.10g，1.0eq.)加至反应瓶，在0℃下加入DIC(6.26g，1.0eq.)，将反应混合物在室温下搅拌2h，反应液减压浓缩至干，将干品溶解在15V四氢呋喃中，过滤，滤液减压浓缩干，残留物柱层析纯化，洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝2/1，得到6.3g有关物质(I)，纯度53.1％。

Claims (7)

1.一种加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，制备步骤如下：以加巴喷丁恩那卡比为起始原料，溶于苯类有机溶剂中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，在一定温度下搅拌反应。反应结束后真空浓缩蒸除溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析纯化后，即得到有关物质(I)。

2.根据权利要求1所述的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，其中所述的苯类有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或二种以上的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，其中所述的苯类有机溶剂是甲苯。

4.根据权利要求1所述的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，其中所述的EDCI和HOBt的摩尔量分别为加巴喷丁恩那卡比摩尔量的1.0～1.4和1.3～1.7倍。

5.根据权利要求1所述的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，其中所述的EDCI和HOBt的摩尔量分别为加巴喷丁恩那卡比摩尔量的1.2和1.5倍。

6.根据权利要求1所述的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，其中所述的反应温度为0～50℃。

7.根据权利要求1所述的加巴喷丁恩那卡比有关物质(I)的制备方法，其中所述的反应温度为25℃。