CN105646284A - 一种拉科酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉科酰胺的合成方法。该方法是将D-丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺。该方法制备的拉科酰胺纯度达到99.95％以上，手性纯度达到99.90％。

Description

一种拉科酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种拉科酰胺的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
拉科酰胺(Lacosamide)，中文化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，分子式C13H18N2O3，分子量250.29，结构式如下：
拉科酰胺(Lacosamide)是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物。拉科酰胺是近三年来首个治疗癫痫部分发作的抗癫痫新药，对未控制的癫痫部分发作患者提供了治疗新手段。
拉科酰胺是一种新型的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新型功能性氨基酸抗惊厥药物，具有抗惊厥和镇痛的双重作用。该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟医药管理局(EMEA)和美国食品药物管理局(FDA)的批准上市，商品名Vimpat，适用于17岁及以上伴或不伴有继发性全身性发作的部分性发作癫痫患者的辅助治疗。本品尚未在中国上市。
临床上，拉科酰胺主要用于糖尿病性神经痛和成年癫痫患者部分癫痫发作的辅助治疗。拉科酰胺的作用机制不同于已上市的其他抗癫痫药，它是选择性增强电压门控钠通道的慢失活，致使超兴奋神经元膜稳定，由此最终控制癫痫病发作。临床研究显示，拉科酰胺与第一代和第二代抗癫痫药物联用可提高对癫痫的控制。拉科酰胺对现有药物无法控制症状的患者有较好的疗效，是一种具有良好耐受性且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物。关于拉科酰胺的合成方法有许多的文献介绍。
美国专利US6048899中报道了两条制备路线：
路线一：D-丝氨酸的氨基经过保护然后与苄胺缩合，经过碘甲烷甲基化，Pd-c还原，最后乙酰化得到拉科酰胺。
注：Cbz-为苄氧羰基。
该路线甲基化使用了碘甲烷、氧化银，价格昂贵；脱氨基保护是使用了Pd-c还原，生产成本高，不利于工业化生产。
路线二：D-丝氨酸的氨基保护，碘甲烷甲基化后与苄胺缩合，Pd-c还原，最后乙酰化得到拉科酰胺。
注：Cbz-为苄氧羰基。
该路线同路线一比较改变了甲基化以及缩合反应的顺序，步骤延长，同样使用了甲基化碘甲烷、氧化银，价格昂贵；脱氨基保护是使用了Pd-c还原，生产成本高，不利于工业化生产。
专利US20080027137对以上路线中的氨基保护以及甲基化试剂进行了改进，路线如下：
注Boc-为二叔丁氧羰基
该方法氨基保护使用了二叔丁氧羰基代替苄氧羰基，避免了Pd-c的使用，操作简单，成本降低；甲基化试剂使用了硫酸二甲酯代替碘甲烷、氧化银，成本降低；但是该方法中使用的硫酸二甲酯属于剧毒物质，且反应产生大量酸性废水。
专利CN103113256A公开的拉科酰胺的合成方法为：以D-丝氨酸为原料先经乙酰化、苄胺缩合、最后甲基化得到产品。该反应步骤减少，但是反应中使用了剧毒的甲基化试剂硫酸二甲酯，环境污染严重。
专利CN102209707A公开的拉科酰胺的合成方法为：以2-溴-3-甲氧基丙酸为原料，经氯甲酸乙酯活化后与苄胺缩合，再与氨水发生取代反应，再对氨基乙酰化，然后经模拟移动床色谱(SMB)进行异构体的分离，得到的R构型的对映体即为拉科酰胺，S构型的对映体经消旋处理后得到外消旋的，再经分离后得到R构型的拉科酰胺(手性纯度达到99％)，如此循环，理论上可以完全转化为R构型的拉科酰胺。该路线没有使用到甲基化试剂，同时也省去了氨基的保护这一操作，循环拆分的方法也较为新颖，提高了生产收率。但工艺较繁琐，原料价格较贵，成本高。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种拉科酰胺的合成方法。该方法制备的拉科酰胺纯度达到99.95％以上，手性纯度达到99.90％。
本发明的技术方案是：一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，将D-丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺。
具体包括以下步骤：
(1)以二氯甲烷为反应溶剂，控制反应温度-10℃～-15℃，反应容器中先加入D-丝氨酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺后反应1.5～3.5小时，反应完毕后依次经水洗、酸洗、碱洗、水洗(水洗后干燥)、抽滤，得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述D-丝氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和苄胺的摩尔比为1：1.9～2.1：1.9～2.1：0.95～1.05；
(2)控制反应温度0℃以下，向步骤(1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液，滴毕室温下反应4-6小时，反应完毕后，经水洗(水洗后干燥)得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述重氮甲烷与D-丝氨酸的摩尔比为1.00～1.05：1；
(3)向步骤(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控温在20℃～30℃反应1.5～3.5小时，反应完毕后加水萃取，水相加无机碱调节pH值至11～13，加入二氯甲烷萃取(萃取后干燥去水)，有机相抽滤后得到含R-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述乙酰化试剂与D-丝氨酸的摩尔比为0.85～0.90：1。
(4)向步骤(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化试剂，滴毕，控制温度在20-30℃反应1.5～3.5小时，然后经水洗、碱洗、水洗后，抽滤(抽滤前干燥除水)，滤液减压蒸馏得到拉科酰胺粗品；
(5)将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0-10℃结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯品。
合成路线如下：
注：IBCF为氯甲酸异丁酯英文缩写；TEA为三乙胺英文缩写。
上述步骤(1)中使用的氯甲酸烷基酯可以是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯等，优先选择氯甲酸异丁酯。
上述步骤(1)中使用的叔胺可以是二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丁胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶等，优先选择三乙胺。
上述步骤(1)中酸洗使用的酸可以是盐酸、硫酸、冰乙酸、柠檬酸等，优先选择盐酸。
上述步骤(1)和步骤(4)中碱洗使用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，优先选择碳酸氢钠。
上述步骤(3)中使用的无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，优先选择氢氧化钠。
上述步骤(4)中乙酰化试剂可以是乙酰氯、乙酸酐，优先选择乙酸酐。
上述步骤(5)中的有机溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯、石油醚-乙酸乙酯等，优先选择乙酸乙酯。
本发明提供的合成方法的主要特征在于：
1、氨基酸的氨基保护直接在缩合反应中实现，避免了氨基保护剂的重复使用，简化了反应步骤，减少了新的氨基保护剂的使用并减少新杂质的产生，降低了生产成本；
2、甲基化试剂使用了重氮甲烷，代替了硫酸二甲酯、碘甲烷等剧毒、昂贵的甲基化试剂，反应生成氮气，减少了酸性废水的排放，工艺路线更加绿色环保；
3、反应经过四步反应一步精制，四步反应均使用同一种溶剂，步骤简单易操作，单一溶剂精制，且制备的拉科酰胺纯度达到99.95％以上，手性纯度达到99.9％。
具体实施方式
实施例1(R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的合成)
将D-丝氨酸50g加入到200ml二氯甲烷中，降温至-15℃，滴加96.2g三乙胺，滴毕搅拌10min，滴加130g氯甲酸异丁酯，滴毕搅拌10min，缓慢加入51g苄胺，加完反应2h，依次用200ml水、200ml1mol/L的HCl溶液、200ml8％碳酸氢钠溶液、200ml水洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液直接用于下一步反应。
实施例2(R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
冰浴下向上述二氯甲烷溶液中滴加含有20.5g重氮甲烷的乙醚溶液200ml，滴毕，升至室温反应5h，反应完毕后加入300ml水洗，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷相直接用于下一步反应。
实施例3(R-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向上述二氯甲烷相中滴加120ml浓盐酸，控制温度在20-30℃，滴毕反应2h。300ml水萃取，水相用30％氢氧化钠水溶液调节pH12，用300ml二氯甲烷萃取水相，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液直接用于下一步反应。
实施例4(R-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向上述二氯甲烷溶液中滴加42g乙酸酐，控制温度在20-30℃，反应2h，依次用150ml水洗、150ml8％碳酸氢钠溶液碱洗、150ml水洗，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、抽滤，将二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺异构体粗品。
将上述固体于50℃溶于170ml乙酸乙酯中，搅拌1h降温至0-10℃析晶1h，抽滤，30ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60℃鼓风烘干得产品80.9g。纯度99.95％，手性纯度99.90％，收率68％。
实施例5(R-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向实施例3的二氯甲烷溶液中滴加43g乙酸酐，控制温度在20-30℃，反应2h，依次用150ml水、150nl8％碳酸氢钠溶液、150ml水萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、抽滤，将二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺异构体粗品。
将上述固体于50℃溶于100ml乙酸乙酯中，滴加100ml正庚烷，滴毕搅拌降温至0-10℃析晶，抽滤，30ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60℃鼓风烘干得产品82.3g。纯度99.90％，手性纯度99.80％，收率69.2％。

Claims (10)

1.一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，将D-丝氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；然后与重氮甲烷反应生成R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，然后经过还原和乙酰化得到拉科酰胺。
2.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)以二氯甲烷为反应溶剂，控制反应温度-10℃～-15℃，反应容器中先加入D-丝氨酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和苄胺后反应1.5～3.5小时，反应完毕后依次经水洗、酸洗、碱洗、水洗、抽滤，得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述D-丝氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和苄胺的摩尔比为1：1.9～2.1：1.9～2.1：0.95～1.05；
(2)控制反应温度0℃以下，向步骤(1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液，滴毕室温下反应4-6小时，反应完毕后，经水洗得到含有R-2-异丁氧羰基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述重氮甲烷与D-丝氨酸的摩尔比为1.00～1.05：1；
(3)向步骤(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控温在20℃～30℃下反应1.5～3.5小时，反应完毕后加水萃取，水相加无机碱调节pH值至11～13，加入二氯甲烷萃取，有机相抽滤后得到含R-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述乙酰化试剂与D-丝氨酸的摩尔比为0.85～0.90：1；
(4)向步骤(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化试剂，滴毕，控制温度在20-30℃反应1.5～3.5小时，然后经水洗、碱洗、水洗后，抽滤，滤液减压蒸馏得到拉科酰胺粗品；
(5)将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0-10℃结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯品。
3.如权利要求1或2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯。
4.如权利要求3所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸异丁酯。
5.如权利要求1或2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺为二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丁胺、三乙胺或2,6-二甲基吡啶。
6.如权利要求5所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺为三乙胺。
7.如权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
8.如权利要求7所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化试剂为乙酸酐。
9.如权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯或石油醚-乙酸乙酯。
10.如权利要求9所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中的有机溶剂为乙酸乙酯。
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