CN106866456B - 一种拉科酰胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉科酰胺的合成方法。该合成方法以环氧乙基甲醇为起始原料，依次经过甲基化、酸性开环、与苄胺缩合、叠氮化和还原酰化共五步反应得到拉科酰胺。该合成方法的原料简单易得，反应条件温和，后处理简单，产品的纯度高，收率高。

Description

一种拉科酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种拉科酰胺的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
拉科酰胺(Lacosamide)，中文化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，结构式如下：
拉科酰胺(Lacosamide)是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物。拉科酰胺是近三年来首个治疗癫痫部分发作的抗癫痫新药，对未控制的癫痫部分发作患者提供了治疗新手段。拉科酰胺是一种新型的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新型功能性氨基酸抗惊厥药物，具有抗惊厥和镇痛的双重作用。该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟医药管理局(EMEA)和美国食品药物管理局(FDA)的批准上市，商品名Vimpat，适用于17岁及以上伴或不伴有继发性全身性发作的部分性发作癫痫患者的辅助治疗。本品尚未在中国上市。关于拉科酰胺的合成方法有许多的文献介绍。
美国专利US6048899中报道了两条合成路线：
路线一：D-丝氨酸的氨基经过保护然后与苄胺缩合，经过碘甲烷甲基化，Pd-C还原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化学反应方程式如下所示。
注：Cbz-为苄氧羰基。
该路线甲基化使用了碘甲烷、氧化银，价格昂贵；脱氨基保护使用了Pd-C还原，生产成本高，不利于工业化生产。
路线二：D-丝氨酸经氨基保护，碘甲烷甲基化后与苄胺缩合，Pd-C还原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化学反应方程式如下所示。
注：Cbz-为苄氧羰基。
该路线同路线一相比，改变了甲基化以及缩合反应的顺序，步骤延长，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化银，价格昂贵；脱氨基保护也使用了Pd-C还原，生产成本高，不利于工业化生产。
专利US20080027137对以上路线中的氨基保护以及甲基化试剂进行了改进，具体反应方程式如下：
注Boc-为二叔丁氧羰基。
该方法氨基保护使用了二叔丁氧羰基代替苄氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作简单，成本降低，但是存在产品纯度及收率不高的问题。
专利CN103113256A公开的拉科酰胺的合成方法为：以D-丝氨酸为原料先经乙酰化、苄胺缩合、最后甲基化得到产品；专利CN102209707A公开的拉科酰胺的合成方法为：以2-溴-3-甲氧基丙酸为原料，经氯甲酸乙酯活化后与苄胺缩合，再与氨水发生取代反应，再对氨基乙酰化，然后经模拟移动床色谱(SMB)进行异构体的分离，得到的R构型的对映体即为拉科酰胺，S构型的对映体经消旋处理后得到外消旋的，再经分离后得到R构型的拉科酰胺(手性纯度达到99％)，如此循环，理论上可以完全转化为R构型的拉科酰胺。该路线没有使用到甲基化试剂，同时也省去了氨基的保护这一操作，循环拆分的方法也较为新颖，提高了生产收率。但工艺较繁琐，原料价格较贵，成本高。
综上，目前的合成方法主要以D-丝氨酸为起始原料，反应过程中需要经过氨基保护和脱保护两步反应，进而造成步骤繁琐，产品纯度及收率不高的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新的拉科酰胺的合成方法。该方法以环氧乙基甲醇为起始原料，依次经过甲基化、酸性开环、与苄胺缩合、叠氮化和还原酰化共五步反应得到拉科酰胺。该合成方法的原料简单易得，反应条件温和，后处理简单，产品的纯度高，收率高。
本发明的技术方案是：一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，以环氧乙基甲醇为起始原料，依次经过甲基化、酸性开环、与苄胺缩合、叠氮化和还原酰化共五步反应得到拉科酰胺。
具体如下：
1)环氧乙基甲醇(结构式如下合成路线所示)与甲基化试剂反应，得到2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(中间体A)；
2)中间体A中加入酸，在加热条件下开环，得到R-2-羟基-3-甲氧基丙酸(中间体B)；
3)在氯甲酸异丁酯和有机碱存在下，中间体B与苄胺缩合得到R-2-羟基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(中间体C)；
4)在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)催化下，中间体C与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)进行反应，得到叠氮化物R-2-叠氮基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(中间体D)；
5)在三甲基氯硅烷存在下，中间体D与乙酸酐反应，得到拉科酰胺。
合成路线如下：
具体的制备工艺如下：
1)将环氧乙基甲醇溶于水中，在-10℃～0℃下同时滴加甲基化试剂与碱溶液，滴毕保温反应至反应完全；反应完成后用酸调节pH至中性；经二氯甲烷萃取，有机相干燥后得到含中间体A的二氯甲烷溶液；
2)在步骤1)的溶液中加入酸，然后加热回流反应，反应结束后经洗涤(水洗、碱洗)、干燥，得含有中间体B的二氯甲烷溶液；
3)将步骤2)的溶液降温至-15℃～0℃，依次滴加氯甲酸异丁酯、有机碱催化剂与苄胺进行反应，反应完成后经洗涤(水洗、酸洗、碱洗、水洗)、干燥得到含中间体C的二氯甲烷溶液；
4)步骤3)的溶液在室温条件下加入DBU和DPPA进行反应，反应完全后得到含中间体D的二氯甲烷溶液；
5)将步骤3)的溶液加入三甲基氯硅烷，加热回流反应0.5～1.5h，再加入乙酸酐后于常温下反应至反应完全，经洗涤(水洗、碳酸氢钠溶液洗、水洗)、干燥、蒸干得到拉科酰胺粗品，然后经乙酸乙酯重结晶得到纯度大于99.9％的拉科酰胺成品。
上述步骤1)中使用的甲基化试剂可以为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷等，优先选择硫酸二甲酯。
上述步骤1)中使用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等，优先选择强氧化钠。
上述步骤1)中使用的酸可以是盐酸、硝酸、硫酸、柠檬酸等，优先选择柠檬酸。
上述步骤2)中使用的酸可以是盐酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸、柠檬酸等，优先选择硝酸。
上述步骤3)中，有机碱可以是三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等，优先选择三乙胺。
上述步骤1)中，环氧乙基甲醇和甲基化试剂的摩尔比为1:3～8，优选1:5。碱溶液的用量为维持反应液pH8～9。
上述步骤2)中，酸与环氧乙基甲醇的摩尔比为0.98～1.05:1，优选1:1。
上述步骤3)中，氯甲酸异丁酯、有机碱催化剂、苄胺与环氧乙基甲醇的摩尔比为0.9～1.0:0.9～1.0:0.9～1.0:1，优选0.95:0.95:0.95:1。
上述步骤4)中，DBU、DPPA和环氧乙基甲醇的摩尔比为0.85～0.90:0.85～0.90:1，优选0.88:0.88:1。
上述步骤5)中，三甲基氯硅烷、乙酸酐和环氧乙基甲醇的摩尔比为1:0.95～1.05:0.95～1.05，优选1:1:1。
本发明的有益效果是：
(1)传统的方法主要以D-丝氨酸为起始原料，反应过程中需要经过氨基保护和脱保护两步反应；本发明以环氧乙基甲醇为起始原料，提供了一种全新的拉科酰胺的制备方法，该方法不再涉及到氨基的保护及脱保护反应，从而避免了Pd/C等脱保护试剂的使用；
(2)本发明以环氧乙基甲醇为起始原料，经过五步反应得到目标产物，反应条件温和；同时第5步反应中叠氮还原与乙酰化一锅法制备，缩短了工艺步骤，操作简单；
(3)本发明的第2-5步反应均使用同一种溶剂，步骤简单易操作，单一溶剂精制，制备的拉科酰胺纯度达到99.90％以上，手性纯度达到99.9％，收率≥75％。
具体实施方式
实施例1(2-甲氧基甲基-环氧乙烷的合成)
将环氧乙基甲醇50g加入到200ml水中，降温至-5℃，同时滴加426g硫酸二甲酯与30％的氢氧化钠溶液(维持反应液的pH8～9)，滴毕搅拌5h，柠檬酸溶液调节pH值7，加入200ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，得到中间体A的二氯甲烷溶液，直接进行下一步反应。
实施例2(R-2-羟基-3-甲氧基丙酸的合成)
向中间体A的二氯甲烷溶液中缓慢滴加含42.5g硝酸的二氯甲烷溶液100ml，滴毕，升温回流，搅拌5～6小时，TLC检测反应结束，300ml水洗，300ml 8％碳酸氢钠溶液洗，二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液直接进行下一步反应。
实施例3(R-2-羟基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向上述二氯甲烷相中滴加87.3g氯甲酸异丁酯，滴加过程中控制温度在0～-5℃，滴毕，缓慢滴加64.8g三乙胺，控制温度在-10℃～0℃滴毕。缓慢滴加苄胺68g，控制滴加温度在-15℃～-10℃，滴毕即反应完全。然后300ml水萃取，有机相经300ml盐酸溶液洗、300ml8％碳酸氢钠溶液洗，300ml水洗。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液直接用于下一步反应。
实施例4(R-2-叠氮基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的合成)
向上述二氯甲烷溶液中滴加90.4g DBU，控制温度在20-30℃，滴毕，缓慢滴加165.3g DPPA，滴毕反应2～3h，TLC检测，反应结束。反应液直接进行下一步反应。
实施例5(拉科酰胺的合成)
向实施例4的二氯甲烷溶液中滴加72.9g三甲基氯硅烷，滴毕，升温回流，反应1h，降温至室温，缓慢加入68.9g乙酸酐，控制温度在20-30℃，反应2h，然后依次用150ml水、150ml8％碳酸氢钠溶液、150ml水萃取，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、抽滤，将二氯甲烷蒸干得到拉科酰胺粗品。
将上述固体于50℃溶于100ml乙酸乙酯中，滴毕搅拌降温至0-5℃析晶，抽滤，30ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60℃鼓风烘干得产品126.7g。纯度99.95％，手性纯度99.97％，收率75.9％。

Claims (8)

1.一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，以环氧乙基甲醇为起始原料，经过甲基化生成2-（甲氧基甲基）环氧乙烷，然后经酸性开环、与苄胺缩合、叠氮化反应生成R-2-叠氮基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，最后经还原酰化共五步反应得到拉科酰胺；
具体包括以下步骤：
1）将环氧乙基甲醇溶于水中，在-10℃~0℃下同时滴加甲基化试剂与碱溶液，滴毕保温反应至反应完全；反应完成后用酸调节pH至中性；经二氯甲烷萃取，有机相干燥后得到含2-（甲氧基甲基）环氧乙烷的二氯甲烷溶液；
2）在步骤1）的溶液中加入酸，然后加热回流反应，反应结束后经洗涤、干燥，得到含有R-2-羟基-3-甲氧基丙酸的二氯甲烷溶液；
3）将步骤2）的溶液降温至-15℃~0℃，依次滴加氯甲酸异丁酯、有机碱与苄胺进行反应，反应完成后经洗涤、干燥得到含R-2-羟基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；
4）步骤3）的溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和叠氮磷酸二苯酯进行反应，反应完全后得到R-2-叠氮基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；
5）将步骤4）的溶液加入三甲基氯硅烷，加热回流反应0.5～1.5h，再加入乙酸酐后于常温下反应至反应完全，经洗涤、干燥、蒸干得到拉科酰胺粗品，然后经乙酸乙酯重结晶得到拉科酰胺成品。
2.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤1）中使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或者重氮甲烷。
3.如权利要求2所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤1）中使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯。
4.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤2）中使用的酸为盐酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸或柠檬酸。
5.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤3）中，有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶。
6.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤1）中使用的碱溶液的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠。
7.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤1）中使用的酸为盐酸、硝酸、硫酸或柠檬酸。
8.如权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步骤2）中的洗涤为水洗后碱洗；所述步骤3）的洗涤依次为：水洗、酸洗、碱洗、水洗。
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